特別關(guān)注|新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肝損傷——《臨床肝膽病雜志》2022年第4期
新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)大流行已成為全球性威脅,并構(gòu)成國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。此次大流行由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起,此病毒被確定為一種beta冠狀病毒聚類,與SARS-CoV的序列同源性79.6%[1]。COVID-19最初的表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)受累,包括發(fā)熱、咳嗽、憋氣、乏力等,但仍有許多肺外表現(xiàn)的報道。在COVID-19的臨床診治中,可以觀察到相當(dāng)比例的患者發(fā)生肝損傷,尤其是重癥或危重癥患者。本文對COVID-19相關(guān)肝損傷的臨床特征、可能的機制及治療管理等方面進行綜述,以期為此類患者的臨床管理及決策提供依據(jù)。
1COVID-19相關(guān)肝損傷流行病學(xué)及臨床特征
COVID-19相關(guān)肝損傷的發(fā)生率在不同地區(qū)差異較大,為10.5%~69%(表 1)。中國最大的隊列研究[2]包括1099例COVID-19患者,其中分別有21.3%的患者ALT和22.2%的AST升高,10.5%的膽紅素異常。Cai等[3]分析了深圳417例COVID-19患者,發(fā)現(xiàn)入院時肝功能檢查異常和肝損傷分別為41.0%和5.0%。而住院2周后,肝功能異常和肝損傷患者分別增加到76.3%和21.5%。在國外,迄今為止發(fā)表的最大規(guī)模的研究(包括5700例COVID-19患者)發(fā)現(xiàn),患者的AST和ALT均普遍升高,比例分別為58.4%和39.0%[7]。雖然COVID-19患者ALP及TBil升高的患者占比較低,但在重癥患者中提示膽管細(xì)胞損傷的GGT升高的比例可達72%[9]。Bloom等[8]隨訪了60例COVID-19住院患者,其中有41例(69%)患者在入院時至少有一項肝臟生化異常,而在治療過程中,54例(93%)患者的轉(zhuǎn)氨酶高于正常值,但ALP和TBil升高則很少見。
COVID-19合并的肝損傷多以ALT、AST升高為表現(xiàn),而AST異常更常見,GGT及TBil升高則較少見。重癥患者肝功能發(fā)生異常概率高于非重癥患者。雖然在既往沒有肝病的情況下,肝衰竭幾乎不會發(fā)生,但COVID-19中肝臟受累可能與疾病的總體嚴(yán)重程度相關(guān),并作為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)發(fā)展的預(yù)后因素[10]。
COVID-19合并的肝損傷常發(fā)生于重癥患者、男性及有基礎(chǔ)肝病的患者中。相較于COVID-19輕型患者,肝損傷更易發(fā)生在重型患者中[2, 4, 6]。男性患者肝損傷發(fā)生率高于女性患者(P<0.05)[11]。對深圳市417例COVID-19患者進行分析,發(fā)現(xiàn)肝功能異常的患者有以下特點:年齡較大,以咳嗽為首發(fā)癥狀的比例較高,BMI較高,男性比例較高,未接觸過SARS-CoV-2,有基礎(chǔ)肝病[3]。一項美國多中心研究[12]表明,在COVID-19患者中,有基礎(chǔ)肝病者AST異常的比例是無肝病者的3倍,同時,其他指標(biāo)如GGT升高在有基礎(chǔ)肝病的患者中更為常見,提示有基礎(chǔ)肝病(慢性乙型肝炎、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病)的患者比無基礎(chǔ)肝病的患者更有可能出現(xiàn)肝功能異常。在COVID-19合并肝硬化患者中,出現(xiàn)AST、ALT及GGT升高的比例分別為38.1%、23.8%和23.8%[13]。
2COVID-19相關(guān)肝損傷的病理生理機制
COVID-19雖然是一種全身感染性炎癥疾病,但容易累及肝臟、胃腸道等呼吸道以外的臟器。明確肝損傷的可能機制對于支持臨床決策和優(yōu)化COVID-19治療結(jié)果至關(guān)重要。但目前對于SARS-CoV-2所致的分子層面的病理生理機制和臨床表現(xiàn)間的聯(lián)系卻仍未完全明確。現(xiàn)將可能的機制概括如下。
2.1 病毒的直接作用
目前已確定ACE2為新型冠狀病毒(SARS-Cov-2)的主要作用受體[1]。盡管新冠病毒主要影響呼吸系統(tǒng),但越來越多的證據(jù)表明病毒感染可影響多個器官[2, 10]。主要的病毒結(jié)合受體ACE2廣泛分布于全身各個臟器,包括腸道、心臟、腎臟、胰腺、肝臟、肌肉和神經(jīng)系統(tǒng),或能解釋新冠病毒感染為何可引起多個器官受累[14]。新冠病毒感染肝實質(zhì)細(xì)胞、膽管細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞及星狀細(xì)胞產(chǎn)生直接或間接的炎癥損傷。
2.1.1 肝實質(zhì)細(xì)胞
有研究[15-17]發(fā)現(xiàn),COVID-19患者肝標(biāo)本血管內(nèi)和門靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)乃至在肝細(xì)胞的胞漿中存在SARS-CoV-2病毒顆粒。鑒于此,SARS-CoV-2的肝臟趨向性和直接的細(xì)胞病變效應(yīng)被認(rèn)為是COVID-19相關(guān)肝損傷的潛在機制。SARS-CoV-2進入細(xì)胞是由病毒的S蛋白介導(dǎo)的,該蛋白特異性與宿主ACE2和宿主跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)受體相互作用,使病毒通過內(nèi)吞作用進入胞內(nèi)體,在此將病毒基因釋放出來[17]。
目前對于SARS-CoV-2能否直接感染肝細(xì)胞的研究仍有爭議,所取得的研究成果大都局限于肝細(xì)胞株層面的研究[18-19]。Yang等[19]利用原代成人肝細(xì)胞和人多能干細(xì)胞(hPSC)分化來的肝細(xì)胞形成的類器官證明了SARS-CoV-2嗜肝細(xì)胞性;同時基因表達分析顯示,SARS - COV -2感染的原代肝細(xì)胞過度表達促炎性細(xì)胞因子,并下調(diào)關(guān)鍵代謝過程,表現(xiàn)為抑制CYP7A1、CYP2A6、CYP1A2和CYP2D6的表達。
2.1.2 膽管細(xì)胞
目前,通過單細(xì)胞測序的方法已經(jīng)證明人肝導(dǎo)管類器官存在ACE2及TMPRSS2的基因表達[20]。用SARS-CoV-2感染膽管細(xì)胞及成人膽管細(xì)胞類器官24 h后,SARS-CoV-2基因組RNA數(shù)量顯著增加[19]。這些觀察結(jié)果表明,人肝導(dǎo)管類器官可能在體外易感SARS-CoV-2,提示病毒在體內(nèi)也可能在膽管上皮內(nèi)復(fù)制。由于膽汁主要由肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞產(chǎn)生,膽汁液與膽管細(xì)胞胞膜持續(xù)直接接觸,在膽汁中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2病毒RNA或蛋白可能是SARS-CoV-2膽管細(xì)胞感染的間接證據(jù)[21]。膽管細(xì)胞的緊密連接作為一保護屏障,可使肝實質(zhì)細(xì)胞免受毒性膽汁成分的侵害,而在體外實驗中,SARS-CoV-2感染使膽管細(xì)胞緊密連接蛋白claudin 1 mRNA表達降低,削弱膽管細(xì)胞的屏障作用,致使?jié)撛诙拘缘哪懼瓭B漏到肝導(dǎo)管周間隙和鄰近的肝實質(zhì),從而導(dǎo)致肝損傷[20]。
2.1.3 Kupffer細(xì)胞
單細(xì)胞測序分析顯示,肝臟Kupffer細(xì)胞并不表達ACE2[22]。但當(dāng)肝損傷和/或Kupffer細(xì)胞衰竭時,單核來源的巨噬細(xì)胞(MoM)可以入侵肝臟并有效地補充肝臟中的巨噬細(xì)胞[23],被感染的MoM可以作為病原體的載體,使被入侵器官中表達ACE2的細(xì)胞感染[24]。COVID-19所致的全身炎癥反應(yīng)也可能導(dǎo)致肝臟Kupffer細(xì)胞激活[16, 25]。因此,盡管Kupffer細(xì)胞不表達ACE2,單核細(xì)胞可能通過炎癥刺激補充到肝臟,從而在SARS-CoV-2介導(dǎo)的肝損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
2.1.4 肝星狀細(xì)胞
慢性肝病被視作COVID-19預(yù)后不良的獨立危險因素[21],且肝硬化程度作為SARS-CoV-2感染患者死亡率的預(yù)測因子[26]?;罨母涡菭罴?xì)胞可引起慢性肝病及肝纖維化,然而,靜止?fàn)顟B(tài)、纖維化或激活的肝星狀細(xì)胞中均未檢測到ACE2的表達[27]。由此推測,肝星狀細(xì)胞并非SARS-CoV-2的宿主,而COVID-19相關(guān)的肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞直接或間接損傷產(chǎn)生的促炎環(huán)境可能促使肝星狀細(xì)胞的激活進而導(dǎo)致肝纖維化。
2.2 全身炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生
與許多其他感染一樣,SARS- CoV-2與全身炎癥有關(guān),可通過細(xì)胞因子釋放促進肝臟生化物質(zhì)的升高[28]。COVID-19患者實驗室檢查主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少,感染相關(guān)標(biāo)志物如降鈣素原(PCT)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和炎癥因子如TNFα、白細(xì)胞介素-2受體(IL-2R)、IL-6升高。重癥患者上述生化指標(biāo)明顯升高,可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重,細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生[29]。IL-6在COVID-19疾病期間增加,隨著患者康復(fù)而下降,并與病程的嚴(yán)重程度相關(guān)[30-31]。同時,SARS - COV -2所致細(xì)胞因子風(fēng)暴可引起膽汁淤積。在COVID-19患者尸檢評估中發(fā)現(xiàn),膽汁淤積的特征如膽管增生、門靜脈炎癥浸潤,以及在某些情況下的微膽管及小膽管的膽栓形成[25]。此外,重癥患者由于嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、嚴(yán)重呼吸衰竭或因血流動力學(xué)不穩(wěn)定可能會導(dǎo)致繼發(fā)性硬化性膽管炎(SSC-CIP),而重癥COVID-19患者肝臟灌注不良、缺氧以及反復(fù)出現(xiàn)的炎癥刺激是SSC-CIP膽道上皮破壞的主要觸發(fā)因素[32]。因此,對于重癥COVID-19幸存者,如經(jīng)歷使用ECMO和較長ICU住院時間,應(yīng)進行長期的隨訪,以早期發(fā)現(xiàn)及診斷SSC-CIP。
2.3 缺氧性肝損傷
COVID-19患者因病毒感染導(dǎo)致肺泡氣體交換障礙,氧分壓降低,可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。COVID-19相關(guān)的ARDS仍然是最常見的并發(fā)癥,在血流動力學(xué)不穩(wěn)定的情況下,需要進行包括有創(chuàng)通氣、高水平呼氣末正壓(PEEP)和血管收縮治療在內(nèi)的重癥治療及護理[33]。出現(xiàn)ARDS時,低氧血癥和高碳酸血癥引起高肺血管阻力從而導(dǎo)致右心室功能障礙[34]。此外,COVID-19導(dǎo)致高凝狀態(tài),肺部血栓并發(fā)癥發(fā)生率顯著增加,加重急性右心衰,進而導(dǎo)致肝臟充血[35]。但在大部分SARS-CoV-2相關(guān)肝損傷的病例中,肝損傷的程度均較輕,說明肝臟的供氧是可以代償?shù)腫36]。
2.4 COVID-19治療藥物所致肝損傷
COVID-19治療中應(yīng)用的部分藥物(退熱藥、抗病毒、抗感染及中藥等)具有潛在肝損傷的不良反應(yīng)。用于COVID-19患者的大部分退燒藥含有對乙酰氨基酚,可能導(dǎo)致肝功能衰竭。而目前磷酸氯喹或硫酸羥氯喹、Tocilizumab(IL-6阻斷劑)、利巴韋林、瑞德西韋(抑制病毒核糖核酸聚的核苷酸類似物),其潛在的肝毒性已在體外或體內(nèi)實驗和各自的注冊研究中得到證實,但藥物所致肝毒性更常見于COVID-19的重癥患者[37]。最近,Muhovi c ' 等[38]報道了首例COVID-19患者使用托西珠單抗導(dǎo)致藥物性肝損傷的病例。Tocilizumab的肝臟代謝極少,其肝毒性作用最可能的病因是對IL-6通路的干擾,因為IL-6通路在肝臟再生中起著關(guān)鍵作用[39]。
2.5 SARS-CoV-2通過肝腸軸引起肝損害
回腸和結(jié)腸內(nèi)細(xì)胞可表達ACE2和TMPRSS2,二者作為SARS-CoV-2結(jié)合的受體,使病毒進入腸道細(xì)胞,引起胃腸道的感染[40]。COVID-19腸道感染可能破壞腸道上皮和血管屏障,最終導(dǎo)致病毒通過門靜脈肝轉(zhuǎn)移。因此,肝感染可能始于肝細(xì)胞,肝細(xì)胞表達所需的受體結(jié)合蛋白,并與門靜脈循環(huán)直接接觸。同時有個案報道,在COVID-19患者膽汁中檢測出SARS-CoV-2病毒粒子,推測病毒可能通過膽汁的分泌,結(jié)合膽管的ACE2,造成膽道損害[21]。再者,因為肝腸循環(huán)的存在,SARS-CoV-2可能通過膽汁到達腸道進而引發(fā)再次感染[41]。但目前COVID-19胃腸道感染患者的膽道功能是否正常以及病毒附著和進入膽管細(xì)胞及腸細(xì)胞是否需要膽汁酸仍不清楚,需要進一步的研究。
2.6 繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染導(dǎo)致肝損害
COVID-19患者有合并感染細(xì)菌及真菌的風(fēng)險,可發(fā)生敗血癥、呼吸道感染、泌尿生殖道感染。廣州地區(qū)125例COVID-19患者中有12例標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)陽性,7例出現(xiàn)真菌培養(yǎng)陽性[42]。合并細(xì)菌感染中最常見的為肺炎支原體、銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌,而合并真菌感染中最常見的為白色念珠菌及曲霉菌[43]。細(xì)菌或真菌感染本身及所用抗生素或抗真菌藥物均可能引起肝損害,在COVID-19嚴(yán)重感染的患者中,合并細(xì)菌和真菌感染的比例更高,他們也更有可能出現(xiàn)并發(fā)癥和死亡[44]。
3COVID-19相關(guān)肝損傷的治療及管理
有研究[4]表明,COVID-19患者應(yīng)定期監(jiān)測肝臟生化指標(biāo)。到目前為止,仍然缺乏關(guān)于治療COVID-19肝損傷患者的藥物安全性的數(shù)據(jù)。COVID-19患者輕度肝臟生化異常通常是短暫的,無需特殊治療即可恢復(fù)。然而,對于急性嚴(yán)重肝損傷患者,應(yīng)充分考慮損傷的可能原因,包括既往肝病史、肝毒素暴露、缺氧和循環(huán)狀況,同時還應(yīng)密切監(jiān)測肝臟生化指標(biāo),防止急性肝衰竭的發(fā)生。缺氧型肝損傷患者應(yīng)加強呼吸和循環(huán)支持[45]。對于疑似藥物性肝損傷的患者,應(yīng)考慮停用或減少疑似藥物的使用,對于有基礎(chǔ)肝病的患者,應(yīng)適當(dāng)給予保肝藥物[46]。
美國肝病學(xué)會專家小組的共識意見[47]中指出對于乙型肝炎及丙型肝炎患者,如果患者正在服用抗病毒治療藥物,則應(yīng)該繼續(xù)進行抗病毒治療,但對于丙型肝炎患者,如果抗HCV治療還未啟動,則建議推遲。對于肝移植患者,因需要特殊的臨床管理,大多數(shù)機構(gòu)建議除危重患者外,肝移植患者應(yīng)延遲手術(shù)[48]。雖然研究表明減少免疫抑制劑的使用并不會增加死亡的風(fēng)險,但免疫抑制劑的應(yīng)用仍應(yīng)加以權(quán)衡[49]。對于嚴(yán)重的COVID-19幸存者,如經(jīng)歷了ECMO、呼吸機支持或長期的ICU住院治療,需對肝臟進行長期關(guān)注,以期早期發(fā)現(xiàn)及診斷肝纖維化及SSC-CIP[32]。
4仍需探索的問題及展望
無論有無慢性肝病基礎(chǔ),以肝酶升高為表現(xiàn)的肝損傷在COVID-19患者中均較常見。在COVID-19患者中,不同研究提示的肝細(xì)胞損傷、膽管細(xì)胞損傷的不同表現(xiàn)[35]及肝功能異常對于患者病程及預(yù)后的影響仍需進一步研究。
在沒有肝病的COVID-19患者中,肝損傷大多是輕微的。然而,鑒于肝臟在藥物代謝、凝血、白蛋白合成及急性期反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生中的重要作用,肝功能異??赡軙绊慍OVID-19的全身疾病的病理過程。因此仍需要長期隨訪研究,以探索SARS-CoV-2感染的潛在長期后遺癥,如肝纖維化等。
在未來,許多關(guān)鍵的問題,如哪些特定的肝細(xì)胞被SARS-CoV-2感染?哪些分子過程因感染而失調(diào)?在肝功能障礙中,直接細(xì)胞作用、細(xì)胞因子風(fēng)暴、藥物性肝損傷或缺氧的真正作用是什么? 有慢性肝病基礎(chǔ)的COVID-19患者該如何進行個體化的管理及治療?仍需要更多的研究來探索。
引證本文
崔浩, 梁靜, 向慧玲. 新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肝損傷研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2022, 38(4): 931-935.
本文編輯:劉曉紅
公眾號編輯:邢翔宇
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