為進一步推動中西醫(yī)藥的融合，加強中西醫(yī)結合治療肝癌的規(guī)范化研究，建立中西醫(yī)聯(lián)合治療的新模式，為肝癌患者提供更加安全、有效、全面的治療服務，推動中醫(yī)藥在肝癌治療中的創(chuàng)新和發(fā)展，由華潤三九主辦的“聚勢領航-華潤三九中西融合肝癌治療專家論壇”7月9日在廣東省惠州市順利召開。

會上，廣東省藥理學會李晉教授作《抗腫瘤藥品安全性監(jiān)測研究》的主題報告。教授指出，抗腫瘤藥物可能引發(fā)多種不良反應，因此進行安全性檢測和真實世界研究能更好地為患者用藥安全提供更多有益建議與指導。報告以華蟾素片為例，通過巢式病例對照研究和安全性病例對照研究，證實了華蟾素片聯(lián)合化療藥物使用并未增加化療藥物的不良反應發(fā)生率。這表明中成藥華蟾素片并不會加重患者的診療風險。了解腫瘤藥品的安全性對于保障患者治療的關鍵至關重要，而該研究為廣大醫(yī)療界提供了寶貴的參考依據(jù)。

李晉 教授

廣東省藥理學會  

副主任藥師，廣州和睦家醫(yī)院藥劑科主任

廣東省藥理學會任職藥物評價部主任

中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會非公醫(yī)療機構學組委員

廣東省藥理學會藥物警戒工作委員會副秘書長兼青年專家組副組長

廣東省藥理學會藥品再評價專業(yè)委員會專委會常委和臨床藥理專業(yè)委員會常委

廣東省藥學會老年藥學專委會常委

獲全國“最佳臨床藥師帶教”

獲美國藥學協(xié)會認證的藥物治療管理(MTM)證書，及中文帶教資格

參與國家藥監(jiān)局藥品評價中心“中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)”（1.0、2.0及2.0+）的研發(fā)與推廣工作，已在國內(nèi)三百余家三級醫(yī)院應用

發(fā)表核心期刊論文近60篇，其中SCI收錄5篇；專著主編1部，副主編2部，參編譯書籍15部；獲國家發(fā)明專利授權3項

主持廣州市重大科技計劃項目子課題1項，主持廣東省級科研項目2項，負責省級橫向課題4項（1200余萬），參與國家、省級相關項目10項，參與發(fā)表軟件著作權6項。

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01、抗腫瘤藥物安全性研究背景

抗腫瘤藥通過多種途徑殺滅或抑制癌細胞。根據(jù)現(xiàn)有藥物分類，它們分為細胞毒性和非細胞毒性藥物。細胞毒性藥物（如順鉑、博來霉素、紫杉醇）具有低選擇性和較大的副作用，因此需要特別關注。以往對于高選擇性和高治療指數(shù)的非細胞毒性藥物（如吉非替尼）不必特別關注，但最近的研究提示也要關注其安全性。

惡性腫瘤對機體影響巨大，在臨床中使用抗腫瘤藥物時，要全面了解患者的身體狀況對于需要多次使用的抗腫瘤藥更需要注意。

抗腫瘤藥物普遍存在不良反應。根據(jù)美國國家癌癥研究所建立的不良反應通用術語標準（CTCAE v 5.0），化療藥物可能引發(fā)500多種不良反應，包括骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應、心臟毒性、口腔炎以及藥物外滲引起的靜脈炎或嚴重組織壞死等。

單藥免疫檢查點抑制劑（ICIs）導致免疫相關不良反應發(fā)生率在15%-90%，其中嚴重不良反應發(fā)生率在0.5%-13%?？傮w來說，抗腫瘤藥物的不良反應發(fā)生率較高，無疑增加了患者治療的風險。

國家藥監(jiān)局的報告顯示，腫瘤用藥導致嚴重藥品不良反應最多，占比35.1%，其中嚴重報告比例為46.0%，其次是免疫系統(tǒng)用藥，占比為19.1%。 腫瘤藥品不良反應的原因主要包括治療因素和患者因素。確保腫瘤藥品的安全性至關重要，監(jiān)測和評估不良反應，特別是嚴重不良反應，對于制定更有效的治療方案、加強患者教育，以及進一步提高用藥安全水平具有重要意義。

腫瘤藥品不良反應多的可能因素

為了降低藥品安全風險，保護公眾健康，國家藥監(jiān)局發(fā)布了藥物警戒質量管理規(guī)范，要求開展藥物上市后安全性研究和監(jiān)測，并針對腫瘤藥物的不良反應制定了一系列指導原則。

醫(yī)政司也出臺了多項臨床應用管理辦法和管理指標，旨在提升腫瘤診療質量。其中提到了抗腫瘤藥物不良反應報告數(shù)量、嚴重或新的不良反應報告數(shù)量以及住院患者抗腫瘤藥物嚴重或新的不良反應報告率，這些數(shù)據(jù)強調(diào)了抗腫瘤藥物安全性和治療的迫切性，合理應用該類藥物顯得尤為重要。因此，需要進一步關注抗腫瘤藥物的安全性研究，并努力在腫瘤治療中實現(xiàn)更好的安全性與療效平衡。

02、不良反應研究方法概況

新藥上市前安全性的必要性

眾所周知的反應停事件，就是由于沙利度胺的安全性未完全確認，導致出現(xiàn)很多海豹胎。隨后美國出臺了柯弗瓦哈里斯修正案，要求新藥上市前必須向FDA證明其臨床應用中有效性和安全性。

安全性問題是新藥研發(fā)失敗的關鍵因素之一

在臨床研究中，因安全性問題導致新藥研究失敗率達10%-20%。

上市前后藥品安全性試驗

藥物安全性實驗包括藥理學、急性毒性和長期毒性等。還涉及到特殊安全性實驗，如過敏、溶血和局部刺激，上市前的致突變、生殖毒性和致癌實驗，上市后的依賴性實驗，有些藥物要長期觀察才會顯現(xiàn)出致安全性問題，比如，曲馬多有精神依賴性等。

常見的藥品安全性研究

藥物安全性實驗類似有效性實驗，有多重不同方式，時間維度包括橫截面、回顧性或前瞻性，數(shù)量維度包括個案、群體、單隊列或多隊列，盲法維度包括開放試驗、單盲、雙盲等。

現(xiàn)有藥物研究不良反應研究的模式

用得較多的模式是RCT，它數(shù)據(jù)嚴謹、完整、確切，規(guī)模小時間短。再就是上市前藥理安全性研究。還有藥物安全性重點監(jiān)測研究，它上市后研究數(shù)據(jù)大、時間長，數(shù)據(jù)主要是回顧性的所以準確性較差，但是更接近于真實世界研究。

真實世界研究的價值與必要性

2017-2019年國內(nèi)外出了大量政策法規(guī)支持真實世界研究。真實世界研究可以為已上市藥物的說明書變更和為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù)，也可以指導臨床用藥。

03、以華蟾素片為示例的中成藥不良反應研究的探索與成果   

真實世界研究的特點

真實世界研究適用于多個目的，樣本量大，短期或長期研究，外延性強，適用于臨床應用，可非隨機設計，常在醫(yī)院等場合進行，但數(shù)據(jù)各向異性較明顯，因此方法學和研究亞組設計十分重要。

藥物安全性研究方式

華蟾素的安全性研究主要采用隊列研究和隊列研究中的病例對照研究，這兩種研究可以監(jiān)測不良事件發(fā)生率和不良事件表現(xiàn)。還會采用巢式病例對照研究來評估其他因素對藥品不良反應的影響，最終提出安全性相關建議。

另外，國內(nèi)ADR相關研究會進行合理用藥監(jiān)測，以獲取藥物在臨床中的實際應用和安全特性，為合理用藥提供支持。

華蟾素片簡介

華蟾素片是一種中成藥，主要成分為中華大蟾蜍的陰干全皮，已被列為醫(yī)保甲類和基本用藥。其主要用于中晚期癌癥和慢性乙肝等疾病，具有抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡和減少腫瘤血供的作用。

研究內(nèi)容

描述性研究：分析華蟾素片在臨床中不良反應的表現(xiàn)、發(fā)生率及可能的影響因素。 巢式病例對照研究：探討目標藥物之外因素對不良事件的可能影響，如醫(yī)務人員的治療手段、科室管理等。 華蟾素片聯(lián)合化療與單用化療的對比研究：比較兩組人群的ADR/ADE發(fā)生率、類型和嚴重程度等。

華蟾素片巢式病例對照研究

研究方案

病例組：納入3600例使用華蟾素片后出現(xiàn)ADR/ADE的患者(丟失病例信息<20%)。

對照組：1:3比例匹配，按同期(±7天)使用華蟾素片但未出現(xiàn)ADR/ADE的患者作為對照組。

總體情況概述

研究納排后共有4680名患者數(shù)據(jù)完整，其中82例（1.8%）使用華蟾素片后出現(xiàn)ADR/ADE。不良反應常累及消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚及其附屬器和神經(jīng)系統(tǒng)。其中，胃腸器官最為突出，表現(xiàn)為腹瀉、反酸和大便干結；其次是肝膽損害和全身損害，主要表現(xiàn)為肝功能異常與乏力。

病例特征分布

病例中，男性占61.4%，女性占38.6%，年齡主要集中在61-75歲組（43.2%），46-60歲患者人數(shù)次之（32.6%）次之。原患疾病以腫瘤疾病為主，主要包括肺、肝臟、甲狀腺、乳腺和結腸等部位的惡性腫瘤。

華蟾素片使用情況

華蟾素片用藥總量主要為100片（50.5%）和100-150片（38.4%），用藥療程以14天為主，其中8-14天最多。日均用藥劑量為10.0±2.8片/天，用藥頻次主要為每日3次，每次用藥片數(shù)以3片為主。

并用藥物使用情況

使用華蟾素片的患者中，合并使用的其他藥物包括地塞米松磷酸鈉注射液（25.9%）、吉鹽酸托烷司瓊注射液（19.9%）、中成藥（47.0%），中藥飲片（7.1%）。

華蟾素片使用前后檢驗指標變化

華蟾素片對于研究病例使用該藥前后的肝腎功能指標中的γ-GT、ALT、AST、ALP、TBIL、CREA均有一定波動，但趨勢各異，結果影響有限。

多因素及分層分析

通過多因素及分層分析，未發(fā)現(xiàn)研究中心、過敏史、腫瘤患病情況、用藥前肝功能、腫瘤分期、用藥前腎功能、住院期間是否化療、用藥前大便是否正常、住院期間是否放療等因素影響藥物與不良反應的相關性，證實不良反應主要來自藥品而非其余因素的影響。

單用化療與華蟾素片聯(lián)合化療的安全性對照研究

研究目的

該研究的目的是進一步確認華蟾素片在化療過程中的整體安全性，對化療過程中使用華蟾素片與否對患者整體安全性的影響進行病例對照研究。

病例整體概況

研究共納入983名病例數(shù)據(jù)完整的患者，其中試驗組有500名患者，在住院期間進行化療并服用華蟾素片；對照組有483名患者，在住院期間僅進行化療且未服用華蟾素片。

病例情況

試驗組中使用華蟾素片合并化療藥物出現(xiàn)藥物不良反應的患者有124人（24.8%），不良反應包括所有用藥的不良反應；對照組中使用化療藥物出現(xiàn)藥物不良反應的患者有132人（27.3%），不包含華蟾素片的不良反應。收集的信息包括病例的基本情況（性別、年齡、科室、妊娠情況、哺乳情況）和用藥情況（華蟾素片的用法用量、用藥療程、合并用藥信息）。

用藥概述

在試驗組中，華蟾素片的日均劑量平均值為9.7±2.4片/天，用藥次數(shù)以每日用藥3次為主（71.4%），每次用藥片數(shù)以3片為主（41.7%）。

藥物使用情況

試驗組中使用華蟾素片的患者同時使用的化療藥物有1409例次（68種），其中主要藥物為卡培他濱片（8.7%）、注射用奧沙利鉑（7.9%）和替吉奧膠囊（7.7%）。對照組中使用的化療藥物有1378例次（70種），常用化療藥物為卡培他濱片（9.8%）、注射用奧沙利鉑（8.3%）、依托泊苷注射液（6.6%）和替吉奧膠囊（6.5%）。

研究結果

比較結果顯示，試驗組和對照組在年齡、性別、過敏史和化療方案等方面無顯著性差異，兩組不良反應發(fā)生率也無顯著性差異，聯(lián)合應用華蟾素片不會增加化療藥物的不良反應。具體分析如下：

1.ADR總體分析

兩組安全性對照中，肝膽損害、全身性損害和血液系統(tǒng)損害方面的轉歸情況、是否出現(xiàn)嚴重不良反應以及關聯(lián)性評價上無顯著差異（P>0.05）。但在精神障礙和胃腸損害方面，試驗組的轉歸情況表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，精神障礙相關的好轉比例顯著高于對照組（P<0.05），胃腸損害方面的痊愈比例也顯著高于對照組（P<0.05）。

2.按不良反應嚴重程度分層

在未出現(xiàn)嚴重不良反應的轉歸方面，試驗組的好轉比例顯著高于對照組（P<0.05）。而在出現(xiàn)嚴重不良反應的轉歸方面，兩組整體上無顯著差異（P>0.05）。

綜上所述，華蟾素聯(lián)合化療藥物在精神障礙和胃腸損害的轉歸方面以及非嚴重不良反應轉歸方面，顯示出一定的效果。

指導專家：李晉教授   

編輯：周天苗 

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網(wǎng)址: 李晉教授：抗腫瘤藥品安全性監(jiān)測研究，華蟾素片安全性研究示聯(lián)合使用無增加不良反應 http://m.u1s5d6.cn/newsview638091.html