為進(jìn)一步推動(dòng)中西醫(yī)藥的融合，加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合治療肝癌的規(guī)范化研究，建立中西醫(yī)聯(lián)合治療的新模式，為肝癌患者提供更加安全、有效、全面的治療服務(wù)，推動(dòng)中醫(yī)藥在肝癌治療中的創(chuàng)新和發(fā)展，由華潤(rùn)三九主辦的“聚勢(shì)領(lǐng)航-華潤(rùn)三九中西融合肝癌治療專家論壇”7月9日在廣東省惠州市順利召開(kāi)。

會(huì)上，廣東省藥理學(xué)會(huì)李晉教授作《抗腫瘤藥品安全性監(jiān)測(cè)研究》的主題報(bào)告。教授指出，抗腫瘤藥物可能引發(fā)多種不良反應(yīng)，因此進(jìn)行安全性檢測(cè)和真實(shí)世界研究能更好地為患者用藥安全提供更多有益建議與指導(dǎo)。報(bào)告以華蟾素片為例，通過(guò)巢式病例對(duì)照研究和安全性病例對(duì)照研究，證實(shí)了華蟾素片聯(lián)合化療藥物使用并未增加化療藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。這表明中成藥華蟾素片并不會(huì)加重患者的診療風(fēng)險(xiǎn)。了解腫瘤藥品的安全性對(duì)于保障患者治療的關(guān)鍵至關(guān)重要，而該研究為廣大醫(yī)療界提供了寶貴的參考依據(jù)。

李晉 教授

廣東省藥理學(xué)會(huì)  

副主任藥師，廣州和睦家醫(yī)院藥劑科主任

廣東省藥理學(xué)會(huì)任職藥物評(píng)價(jià)部主任

中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)非公醫(yī)療機(jī)構(gòu)學(xué)組委員

廣東省藥理學(xué)會(huì)藥物警戒工作委員會(huì)副秘書(shū)長(zhǎng)兼青年專家組副組長(zhǎng)

廣東省藥理學(xué)會(huì)藥品再評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)專委會(huì)常委和臨床藥理專業(yè)委員會(huì)常委

廣東省藥學(xué)會(huì)老年藥學(xué)專委會(huì)常委

獲全國(guó)“最佳臨床藥師帶教”

獲美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)認(rèn)證的藥物治療管理(MTM)證書(shū)，及中文帶教資格

參與國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)價(jià)中心“中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)”（1.0、2.0及2.0+）的研發(fā)與推廣工作，已在國(guó)內(nèi)三百余家三級(jí)醫(yī)院應(yīng)用

發(fā)表核心期刊論文近60篇，其中SCI收錄5篇；專著主編1部，副主編2部，參編譯書(shū)籍15部；獲國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)3項(xiàng)

主持廣州市重大科技計(jì)劃項(xiàng)目子課題1項(xiàng)，主持廣東省級(jí)科研項(xiàng)目2項(xiàng)，負(fù)責(zé)省級(jí)橫向課題4項(xiàng)（1200余萬(wàn)），參與國(guó)家、省級(jí)相關(guān)項(xiàng)目10項(xiàng)，參與發(fā)表軟件著作權(quán)6項(xiàng)。

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01、抗腫瘤藥物安全性研究背景

抗腫瘤藥通過(guò)多種途徑殺滅或抑制癌細(xì)胞。根據(jù)現(xiàn)有藥物分類，它們分為細(xì)胞毒性和非細(xì)胞毒性藥物。細(xì)胞毒性藥物（如順鉑、博來(lái)霉素、紫杉醇）具有低選擇性和較大的副作用，因此需要特別關(guān)注。以往對(duì)于高選擇性和高治療指數(shù)的非細(xì)胞毒性藥物（如吉非替尼）不必特別關(guān)注，但最近的研究提示也要關(guān)注其安全性。

惡性腫瘤對(duì)機(jī)體影響巨大，在臨床中使用抗腫瘤藥物時(shí)，要全面了解患者的身體狀況對(duì)于需要多次使用的抗腫瘤藥更需要注意。

抗腫瘤藥物普遍存在不良反應(yīng)。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所建立的不良反應(yīng)通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE v 5.0），化療藥物可能引發(fā)500多種不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)、心臟毒性、口腔炎以及藥物外滲引起的靜脈炎或嚴(yán)重組織壞死等。

單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率在15%-90%，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率在0.5%-13%?？傮w來(lái)說(shuō)，抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，無(wú)疑增加了患者治療的風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)家藥監(jiān)局的報(bào)告顯示，腫瘤用藥導(dǎo)致嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)最多，占比35.1%，其中嚴(yán)重報(bào)告比例為46.0%，其次是免疫系統(tǒng)用藥，占比為19.1%。 腫瘤藥品不良反應(yīng)的原因主要包括治療因素和患者因素。確保腫瘤藥品的安全性至關(guān)重要，監(jiān)測(cè)和評(píng)估不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)于制定更有效的治療方案、加強(qiáng)患者教育，以及進(jìn)一步提高用藥安全水平具有重要意義。

腫瘤藥品不良反應(yīng)多的可能因素

為了降低藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)公眾健康，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范，要求開(kāi)展藥物上市后安全性研究和監(jiān)測(cè)，并針對(duì)腫瘤藥物的不良反應(yīng)制定了一系列指導(dǎo)原則。

醫(yī)政司也出臺(tái)了多項(xiàng)臨床應(yīng)用管理辦法和管理指標(biāo)，旨在提升腫瘤診療質(zhì)量。其中提到了抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量、嚴(yán)重或新的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量以及住院患者抗腫瘤藥物嚴(yán)重或新的不良反應(yīng)報(bào)告率，這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了抗腫瘤藥物安全性和治療的迫切性，合理應(yīng)用該類藥物顯得尤為重要。因此，需要進(jìn)一步關(guān)注抗腫瘤藥物的安全性研究，并努力在腫瘤治療中實(shí)現(xiàn)更好的安全性與療效平衡。

02、不良反應(yīng)研究方法概況

新藥上市前安全性的必要性

眾所周知的反應(yīng)停事件，就是由于沙利度胺的安全性未完全確認(rèn)，導(dǎo)致出現(xiàn)很多海豹胎。隨后美國(guó)出臺(tái)了柯弗瓦哈里斯修正案，要求新藥上市前必須向FDA證明其臨床應(yīng)用中有效性和安全性。

安全性問(wèn)題是新藥研發(fā)失敗的關(guān)鍵因素之一

在臨床研究中，因安全性問(wèn)題導(dǎo)致新藥研究失敗率達(dá)10%-20%。

上市前后藥品安全性試驗(yàn)

藥物安全性實(shí)驗(yàn)包括藥理學(xué)、急性毒性和長(zhǎng)期毒性等。還涉及到特殊安全性實(shí)驗(yàn)，如過(guò)敏、溶血和局部刺激，上市前的致突變、生殖毒性和致癌實(shí)驗(yàn)，上市后的依賴性實(shí)驗(yàn)，有些藥物要長(zhǎng)期觀察才會(huì)顯現(xiàn)出致安全性問(wèn)題，比如，曲馬多有精神依賴性等。

常見(jiàn)的藥品安全性研究

藥物安全性實(shí)驗(yàn)類似有效性實(shí)驗(yàn)，有多重不同方式，時(shí)間維度包括橫截面、回顧性或前瞻性，數(shù)量維度包括個(gè)案、群體、單隊(duì)列或多隊(duì)列，盲法維度包括開(kāi)放試驗(yàn)、單盲、雙盲等。

現(xiàn)有藥物研究不良反應(yīng)研究的模式

用得較多的模式是RCT，它數(shù)據(jù)嚴(yán)謹(jǐn)、完整、確切，規(guī)模小時(shí)間短。再就是上市前藥理安全性研究。還有藥物安全性重點(diǎn)監(jiān)測(cè)研究，它上市后研究數(shù)據(jù)大、時(shí)間長(zhǎng)，數(shù)據(jù)主要是回顧性的所以準(zhǔn)確性較差，但是更接近于真實(shí)世界研究。

真實(shí)世界研究的價(jià)值與必要性

2017-2019年國(guó)內(nèi)外出了大量政策法規(guī)支持真實(shí)世界研究。真實(shí)世界研究可以為已上市藥物的說(shuō)明書(shū)變更和為藥物上市后要求或再評(píng)價(jià)提供證據(jù)，也可以指導(dǎo)臨床用藥。

03、以華蟾素片為示例的中成藥不良反應(yīng)研究的探索與成果   

真實(shí)世界研究的特點(diǎn)

真實(shí)世界研究適用于多個(gè)目的，樣本量大，短期或長(zhǎng)期研究，外延性強(qiáng)，適用于臨床應(yīng)用，可非隨機(jī)設(shè)計(jì)，常在醫(yī)院等場(chǎng)合進(jìn)行，但數(shù)據(jù)各向異性較明顯，因此方法學(xué)和研究亞組設(shè)計(jì)十分重要。

藥物安全性研究方式

華蟾素的安全性研究主要采用隊(duì)列研究和隊(duì)列研究中的病例對(duì)照研究，這兩種研究可以監(jiān)測(cè)不良事件發(fā)生率和不良事件表現(xiàn)。還會(huì)采用巢式病例對(duì)照研究來(lái)評(píng)估其他因素對(duì)藥品不良反應(yīng)的影響，最終提出安全性相關(guān)建議。

另外，國(guó)內(nèi)ADR相關(guān)研究會(huì)進(jìn)行合理用藥監(jiān)測(cè)，以獲取藥物在臨床中的實(shí)際應(yīng)用和安全特性，為合理用藥提供支持。

華蟾素片簡(jiǎn)介

華蟾素片是一種中成藥，主要成分為中華大蟾蜍的陰干全皮，已被列為醫(yī)保甲類和基本用藥。其主要用于中晚期癌癥和慢性乙肝等疾病，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和減少腫瘤血供的作用。

研究?jī)?nèi)容

描述性研究：分析華蟾素片在臨床中不良反應(yīng)的表現(xiàn)、發(fā)生率及可能的影響因素。 巢式病例對(duì)照研究：探討目標(biāo)藥物之外因素對(duì)不良事件的可能影響，如醫(yī)務(wù)人員的治療手段、科室管理等。 華蟾素片聯(lián)合化療與單用化療的對(duì)比研究：比較兩組人群的ADR/ADE發(fā)生率、類型和嚴(yán)重程度等。

華蟾素片巢式病例對(duì)照研究

研究方案

病例組：納入3600例使用華蟾素片后出現(xiàn)ADR/ADE的患者(丟失病例信息<20%)。

對(duì)照組：1:3比例匹配，按同期(±7天)使用華蟾素片但未出現(xiàn)ADR/ADE的患者作為對(duì)照組。

總體情況概述

研究納排后共有4680名患者數(shù)據(jù)完整，其中82例（1.8%）使用華蟾素片后出現(xiàn)ADR/ADE。不良反應(yīng)常累及消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚及其附屬器和神經(jīng)系統(tǒng)。其中，胃腸器官最為突出，表現(xiàn)為腹瀉、反酸和大便干結(jié)；其次是肝膽損害和全身?yè)p害，主要表現(xiàn)為肝功能異常與乏力。

病例特征分布

病例中，男性占61.4%，女性占38.6%，年齡主要集中在61-75歲組（43.2%），46-60歲患者人數(shù)次之（32.6%）次之。原患疾病以腫瘤疾病為主，主要包括肺、肝臟、甲狀腺、乳腺和結(jié)腸等部位的惡性腫瘤。

華蟾素片使用情況

華蟾素片用藥總量主要為100片（50.5%）和100-150片（38.4%），用藥療程以14天為主，其中8-14天最多。日均用藥劑量為10.0±2.8片/天，用藥頻次主要為每日3次，每次用藥片數(shù)以3片為主。

并用藥物使用情況

使用華蟾素片的患者中，合并使用的其他藥物包括地塞米松磷酸鈉注射液（25.9%）、吉鹽酸托烷司瓊注射液（19.9%）、中成藥（47.0%），中藥飲片（7.1%）。

華蟾素片使用前后檢驗(yàn)指標(biāo)變化

華蟾素片對(duì)于研究病例使用該藥前后的肝腎功能指標(biāo)中的γ-GT、ALT、AST、ALP、TBIL、CREA均有一定波動(dòng)，但趨勢(shì)各異，結(jié)果影響有限。

多因素及分層分析

通過(guò)多因素及分層分析，未發(fā)現(xiàn)研究中心、過(guò)敏史、腫瘤患病情況、用藥前肝功能、腫瘤分期、用藥前腎功能、住院期間是否化療、用藥前大便是否正常、住院期間是否放療等因素影響藥物與不良反應(yīng)的相關(guān)性，證實(shí)不良反應(yīng)主要來(lái)自藥品而非其余因素的影響。

單用化療與華蟾素片聯(lián)合化療的安全性對(duì)照研究

研究目的

該研究的目的是進(jìn)一步確認(rèn)華蟾素片在化療過(guò)程中的整體安全性，對(duì)化療過(guò)程中使用華蟾素片與否對(duì)患者整體安全性的影響進(jìn)行病例對(duì)照研究。

病例整體概況

研究共納入983名病例數(shù)據(jù)完整的患者，其中試驗(yàn)組有500名患者，在住院期間進(jìn)行化療并服用華蟾素片；對(duì)照組有483名患者，在住院期間僅進(jìn)行化療且未服用華蟾素片。

病例情況

試驗(yàn)組中使用華蟾素片合并化療藥物出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的患者有124人（24.8%），不良反應(yīng)包括所有用藥的不良反應(yīng)；對(duì)照組中使用化療藥物出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的患者有132人（27.3%），不包含華蟾素片的不良反應(yīng)。收集的信息包括病例的基本情況（性別、年齡、科室、妊娠情況、哺乳情況）和用藥情況（華蟾素片的用法用量、用藥療程、合并用藥信息）。

用藥概述

在試驗(yàn)組中，華蟾素片的日均劑量平均值為9.7±2.4片/天，用藥次數(shù)以每日用藥3次為主（71.4%），每次用藥片數(shù)以3片為主（41.7%）。

藥物使用情況

試驗(yàn)組中使用華蟾素片的患者同時(shí)使用的化療藥物有1409例次（68種），其中主要藥物為卡培他濱片（8.7%）、注射用奧沙利鉑（7.9%）和替吉奧膠囊（7.7%）。對(duì)照組中使用的化療藥物有1378例次（70種），常用化療藥物為卡培他濱片（9.8%）、注射用奧沙利鉑（8.3%）、依托泊苷注射液（6.6%）和替吉奧膠囊（6.5%）。

研究結(jié)果

比較結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組在年齡、性別、過(guò)敏史和化療方案等方面無(wú)顯著性差異，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率也無(wú)顯著性差異，聯(lián)合應(yīng)用華蟾素片不會(huì)增加化療藥物的不良反應(yīng)。具體分析如下：

1.ADR總體分析

兩組安全性對(duì)照中，肝膽損害、全身性損害和血液系統(tǒng)損害方面的轉(zhuǎn)歸情況、是否出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)以及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)上無(wú)顯著差異（P>0.05）。但在精神障礙和胃腸損害方面，試驗(yàn)組的轉(zhuǎn)歸情況表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，精神障礙相關(guān)的好轉(zhuǎn)比例顯著高于對(duì)照組（P<0.05），胃腸損害方面的痊愈比例也顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

2.按不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分層

在未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸方面，試驗(yàn)組的好轉(zhuǎn)比例顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。而在出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸方面，兩組整體上無(wú)顯著差異（P>0.05）。

綜上所述，華蟾素聯(lián)合化療藥物在精神障礙和胃腸損害的轉(zhuǎn)歸方面以及非嚴(yán)重不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸方面，顯示出一定的效果。

指導(dǎo)專家：李晉教授   

編輯：周天苗 

聲明：本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士為了解資訊使用，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。該信息不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該信息被用于了解資訊以外的目的，平臺(tái)及作者不承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。  

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