線粒體功能概述

線粒體是細(xì)胞內(nèi)最重要的細(xì)胞器 它們對許多細(xì)胞過程是至關(guān)重要的，其中最突出的是能量的產(chǎn)生；另外，在程序性細(xì)胞死亡(凋亡)、細(xì)胞信號和代謝途徑中也很重要。除了紅細(xì)胞缺乏線粒體外，在其他幾乎所有細(xì)胞中都可以發(fā)現(xiàn)線粒體, 每個細(xì)胞內(nèi)平均有300 – 400個線粒體，更活躍的細(xì)胞如大腦、肌肉、肝細(xì)胞等有成百上千的線粒體，組成細(xì)胞質(zhì)的40%。

線粒體有自己的脫氧核糖核酸(mtDNA) 這是非常獨特的，有自己的基因代碼，它顯示非孟德爾式遺傳繼承模式。氧化磷酸化（OXPHOS）過程提供了大部分的細(xì)胞可以利用的能量，是細(xì)胞核和線粒體基因組之間的協(xié)調(diào)過程?！咀ⅲ貉趸姿峄∣XPHOS），生物化學(xué)過程，在真核細(xì)胞的線粒體或細(xì)菌中，是物質(zhì)在體內(nèi)氧化時釋放的能量通過呼吸鏈供給ADP與無機(jī)磷合成ATP的偶聯(lián)反應(yīng)?！?/p>

通過有氧代謝產(chǎn)生的絕大部分細(xì)胞能量通過OXPHOS發(fā)生 - 將來自營養(yǎng)素衍生底物的能量轉(zhuǎn)化為ATP（細(xì)胞能量貨幣）中儲存的能量。OXPHOS反映了包裹在線粒體內(nèi)膜特殊結(jié)構(gòu)中的五種呼吸酶復(fù)合物的協(xié)調(diào)作用。

兩個主要反應(yīng)以綜合方式運作：

(1) 電子等價物轉(zhuǎn)化： 通過降低電子轉(zhuǎn)移的NADH和FADH2分子氧。

(2) ATP合成：是由存儲為一個質(zhì)子電化學(xué)梯度進(jìn)行能源合成的，例如在心臟中，97%的ATP在線粒體內(nèi)由OXPHOS產(chǎn)生，剩下的3%由糖酵解產(chǎn)生。

圖1：線粒體內(nèi)ATP生成

線粒體DNA氧化損傷

活性氧產(chǎn)生 OXPHOS的結(jié)果之一是活性氧的產(chǎn)生，包括超氧化物陰離子和羥基自由基(見圖2)?；钚匝踉诰€粒體中產(chǎn)生，因此與核DNA比較，活性氧更容易損傷線粒體DNA，線粒體DNA損傷比率是核DNA的近20倍。線粒體DNA被活性氧損傷增加，再加上缺乏組蛋白(核DNA分子有組蛋白保護(hù)，而線粒體DNA沒有)和哺乳動物的核DNA修復(fù)，導(dǎo)致線粒體DNA的突變速率比核DNA突變高17倍。突變過程導(dǎo)致線粒體能源生產(chǎn)下降，因此提出了衰老過程理論。

圖2：線粒體活性氧的產(chǎn)生

線粒體和衰老

當(dāng)線粒體組織和DNA損傷的累積導(dǎo)致線粒體能量產(chǎn)生(人類和動物的老化)喪失時，該階段就會形成惡性循環(huán)。由于氧化損傷導(dǎo)致mtDNA突變和細(xì)胞信號通路的改變，OXPHOS效率降低，ATP產(chǎn)生減少。因此，能量消耗隨之而來的細(xì)胞功能障礙、細(xì)胞凋亡和炎癥，導(dǎo)致組織功能障礙、老化和退行性疾病，以及活性氧增加和細(xì)胞抗氧化劑如谷胱甘肽的消耗。

臨床上，許多疾病(包括一些神經(jīng)退行性疾病)與線粒體損傷有關(guān)：阿爾茨海默癥、帕金森病、癡呆、自閉癥、慢性疲勞綜合癥、心血管疾病、糖尿病和偏頭痛。

細(xì)胞線粒體功能的評估

臨床數(shù)據(jù)：目前臨床檢測缺乏針對線粒體功能進(jìn)行評估，只是針對已知具有細(xì)胞功能障礙的綜合征和病癥作為線粒體功能失衡的判斷，如：阿爾茨海默癥、帕金森病、癡呆、自閉癥、慢性疲勞綜合癥、心血管疾病、糖尿病和偏頭痛等。

功能醫(yī)學(xué)檢測 目前可以通過更多功能醫(yī)學(xué)實驗室檢測來提供更具針對性的分析，特別是關(guān)于線粒體功能，范圍從微創(chuàng)測試到侵入性診斷程序以及基因檢測。我們對現(xiàn)有研究的回顧已經(jīng)確定，某些因素在確定線粒體健康方面具有比其他因素更高的可預(yù)測性 (見表1)。

表1：線粒體功能障礙相關(guān)的預(yù)測性因素

高度預(yù)測性

AIDS/HIV

乙肝

阿爾茲海默癥

帕金森氏癥

輔酶Q10缺乏

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恐龍肯定死得比飛鳥快

中度預(yù)測性

動脈粥樣硬化

多柔比星（阿霉素）

鎘曝露

谷胱甘肽消耗

銅缺乏

汞曝露

II型糖尿病

維生素B2缺乏

低度預(yù)測性

砷曝露

狄氏劑曝露

三氯甲烷慢性曝露

鐵缺乏

DDT慢性曝露

黃斑變性

血液檢測：線粒體功能的評估包括乳酸和丙酮酸的血液水平，其反映了NADH / NAD +細(xì)胞質(zhì)氧化還原狀態(tài)。然而，這些檢測敏感性或特異性不強，技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性。此外，乳酸、丙酮酸和丙氨酸分析，或運動前的碳水化合物負(fù)荷，也可以評估線粒體功能。

尿液有機(jī)酸分析：也被用于評估線粒體疾病，并可能檢測到脂肪酸代謝受損（即β氧化）的狀況。

圖4：有機(jī)酸代謝——線粒體能量生成指標(biāo)

活組織檢測評估線粒體功能：成纖維細(xì)胞以及線粒體的其他形態(tài)學(xué)和生化標(biāo)志，也可評估CoQ10水平。但是，選擇合適的活組織至關(guān)重要；例如骨骼肌中可能不存在心臟組織缺陷。來自線粒體和核DNA的DNA檢測也開始進(jìn)行，盡管這些檢測目前還存在許多缺點。

氧化損傷的評估 對于確定細(xì)胞和線粒體健康非常重要。 

脂質(zhì)和DNA氧化標(biāo)記：可能表明氧化應(yīng)激水平和對保護(hù)性物質(zhì)的需求。例如，8-羥基-脫氧鳥苷已被用作DNA的內(nèi)源性氧化損傷的標(biāo)志物，以及包括癌癥在內(nèi)的許多疾病的風(fēng)險因子。 同樣，硫代巴比妥酸（TBA）測定法可以測量脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物丙二醛（MDA）。

未完待續(xù)，請繼續(xù)關(guān)注下期：功能醫(yī)學(xué)七大生理平衡之能量平衡——線粒體功能與能量代謝（下）

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