??01：減肥神藥司美格魯肽

司美格魯肽（Semaglutide）最初是一種控制血糖、治療2型糖尿病的藥物；由丹麥制藥商諾和諾德研發(fā)生產(chǎn)，于2017年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準應(yīng)用。

（圖源：鳳凰網(wǎng)）被譽為“減肥神藥”的司美格魯肽

司美格魯肽之所以風(fēng)靡全球，并不是因為它治療糖尿病功效顯著，而是因為它在減肥方面的“神跡”。

早在2021年，國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（NEJM）便發(fā)表了一項大規(guī)模臨床實驗，涉及全球16個國家1961人。

臨床試驗結(jié)果表明，司美格魯肽（Semaglutide）效果突出，每周皮下注射2.4mg司美格魯肽的實驗組在用藥68周之后平均體重減輕15.3公斤。

特斯拉的CEO埃隆?馬斯克在度假被嘲史上最胖首富后，一個月怒減9公斤。被問及如何快速減肥，馬斯克的回答是fasting(禁食)and Wegovy(司美格魯肽的商品名)。

Wegovy是諾和諾德研發(fā)的GLP-1藥物司美格魯肽減肥適應(yīng)證的英文商品名，2022年6月獲得美國FDA批準作為減肥藥上市。

司美格魯肽的結(jié)構(gòu)與天然的人胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）相似，具有高達94%的氨基酸序列同源性，安全性良好。

其實現(xiàn)降糖減重的原理并不復(fù)雜——簡而言之就是它可以激活GLP-1（胰高糖素樣肽-1）受體，抑制胰高糖素分泌；延緩胃排空的速度從而增加飽腹感；并通過抑制下丘腦攝食中樞的作用而抑制食欲。

相比傳統(tǒng)的減肥渠道依賴人的意志力，藥物注射可以人為的控制食欲。正常人吃飽飯后，腸道會短暫的分泌GLP-1（胰高糖素樣肽-1）產(chǎn)生飽腹感，但時效性非常短。而注射司美格魯肽后，可以通過氨基酸的替換和脂肪酸側(cè)鏈的添加延長GLP-1半衰期，使飽腹感延長至幾天。

此外，司美格魯肽還可以大腦食物獎勵系統(tǒng)，控制個體增加食物的攝入量和改變個體對高脂肪食物的攝入偏好，讓飲食趨于健康。

司美格魯肽的強大功效，讓諾和諾德在2024的開年交出了一份引人矚目的年度財報。根據(jù)官網(wǎng)發(fā)布的2023年業(yè)績報告顯示，其全年收入2322.61億丹麥克朗（按2023年度平均匯率來算約為337.71億美元）。

（圖源：諾和諾德2023年度財報數(shù)據(jù)）

GLP-1藥物司美格魯肽作為諾和諾德的王牌產(chǎn)品，去年銷售額達到313.43億丹麥克朗（約212.01億美元），其中“減肥神藥”Wegovy大賣45.57億美元，同比去年增長407%。

此前由于司美格魯肽的需求過于旺盛，諾和諾德曾宣布計劃在未來幾年投資超過420億丹麥克朗（約合60億美元），以擴建其位于丹麥卡倫堡的工廠、提高減肥藥Wegovy和其他藥物的產(chǎn)能，建設(shè)項目將從2025年底至2029年逐步完成。

02：司美格魯肽的副作用

是藥三分毒，司美格魯肽作為一種療效顯著的減肥藥，并非人皆可用、毫無風(fēng)險。

司美格魯肽最常見的不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、嘔吐、頭暈、腹脹、噯氣、腸胃脹氣、腸胃炎、胃食管反流病和2型糖尿病患者低血糖。長期使用司美格魯肽的患者人群中，約有40%的人有胃腸道不適的癥狀；JAMA 報道也指出，司美格魯肽組胃腸道不良事件報告率高達 84.1%。

需要注意的一點是，藥物導(dǎo)致胃排空延長和胃腸道蠕動減弱最直接影響的就是消化系統(tǒng)的正常運作，因此這些副作用倒也比較常規(guī)。

從處方藥的說明書來看，有甲狀腺髓樣癌、急性胰腺炎患病史及多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤家族史等的人群也并不適用該藥物。

因為在嚙齒類動物的實驗中，司美格魯肽的注射液可以引起甲狀腺C細胞腫瘤，只是該研究并不能確認人類是否會有這個副作用；而在長期注射藥物的人群跟進研究中顯示，有胰腺炎病史的患者長期給藥后，胰腺炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著增加。

此外，個體差異會導(dǎo)致部分嚴重不良藥物反應(yīng)。

在神經(jīng)影響方面，歐洲藥品管理局EMA曾在公告中提到一例注射司美格魯肽后產(chǎn)生自殺念頭的病例，并在2023年發(fā)起調(diào)查。

（圖源：歐洲藥品管理局EMA官網(wǎng)）

實際上有關(guān)藥物自殺風(fēng)險的藥品在市面上不在少數(shù)，常見的流感藥物奧司他韋也有精神異常的病例，由于精神類病癥難以測量是個體的特殊性是藥物導(dǎo)向，通常難以確定確切的因果聯(lián)系。

就EMA對司美格魯肽的調(diào)查結(jié)果以及對接受這類藥物治療的超重患者與2型糖尿病患者的電子健康記錄分析：“所得結(jié)果并不支持使用胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑與自殺風(fēng)險之間存在因果關(guān)系的觀點?！?/p>

總體而言，根據(jù)24年5月《nature》子刊發(fā)布的論文數(shù)據(jù)：盡管司美格魯肽組患者發(fā)生了不少不良事件導(dǎo)致永久停藥，但嚴重不良事件的總體發(fā)生率實際低于安慰劑組（49.6% vs. 53.8%）。 這表明在合適的監(jiān)測和管理下，司美格魯肽其實還是具備比較好的安全性和耐受性。

（圖源：Naturemedicine）

有關(guān)司美格魯肽的研究還在繼續(xù)。24年5月Nature旗下《國際陽痿研究》上的一篇最新研究發(fā)出后，引起了不少恐慌。在對非糖尿病的肥胖癥患者的分析研究中發(fā)現(xiàn)，使用司美格魯肽可能會提升一定的erectile dysfunction（ED）風(fēng)險，即俗稱陽痿的勃起功能障礙風(fēng)險。

（圖源：IJIR）

TriNetX 研究數(shù)據(jù)庫選取了年齡 18 至 50 歲且 BMI > 30 且未診斷為糖尿病的男性作為研究對象。

結(jié)果顯示，非糖尿病肥胖男性的平均處方年齡為 37.8 ± 7.8，平均 BMI 為 38.6 ± 5.6。與從未接受過司美格魯肽藥物的非糖尿病男性對照組相比，接受司美格魯肽處方的非糖尿病男性患勃起功能障礙或被開具處方 5 型磷酸二酯酶抑制劑（一種治療男性勃起障礙的藥物）的比率為 0.32% vs1.47%，睪酮缺乏癥的比例則為0.80% vs 1.53%。

這意味著，非糖尿病的肥胖男性在使用司美格魯肽后，患有勃起障礙的概率高了4.5倍；睪酮缺乏癥的概率高了2倍左右。

在使用司美格魯肽的情況下，男性ED和睪酮素缺乏癥的發(fā)生率分別為1.47%和1.53%，從整體來看這依舊是一個較低的比率。也許權(quán)衡肥胖本身帶來的健康問題和患上陽痿的概率，這是患者可以接受的副作用。
 

03：司美格魯肽的效益

司美格魯肽除了在降糖和減肥方面效果顯著，在降低癌癥風(fēng)險、緩解神經(jīng)退行性疾病和改善心血管健康方面也有諸多益處。

實際上，肥胖本身就是一個嚴重的公眾衛(wèi)生問題。據(jù)2023年發(fā)布的《中國肥胖患病率及相關(guān)并發(fā)癥：1580萬成年人的橫斷面真實世界研究》報告顯示，按照超重和肥胖的BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）分類標準，1580萬成年受試者中超重人群占比34.8%，肥胖人群占比14.1%。

而根據(jù)《2023年全球肥胖地圖》顯示，到2035年，全球?qū)⒂谐^40億人屬于肥胖或者超重，占全區(qū)人口的51%。

肥胖對心血管疾?。–VD）有著巨大的影響。2023 年 8 月 14 日，加州大學(xué)歐文分校團隊發(fā)表的一篇論文顯示，注射 2.4 mg 劑量的司美格魯肽可將心血管疾病風(fēng)險降低從 10.15% 降低至 8.34%，相對風(fēng)險降低 18%。

(圖源：Springer link)

該實驗采用了2015-2018年美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）的數(shù)據(jù)，受試者是 18 歲或以上的成年人，體重指數(shù) （BMI） ≥ 30 kg/m2 或 BMI ≥ 27 kg/m2，至少有一種或多種與體重相關(guān)的合并癥：已知的 CVD、高血壓、血脂異常或阻塞性睡眠呼吸暫停。

（STEP 1第 1 步：2015-2018 年國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查的合格樣本選擇）

在19,225 名參與者中，該實驗確定了 3,999 名符合STEP 1實驗資格標準的樣本人選。

根據(jù) STEP 1 資格標準，大約 9300 萬超重和肥胖的美國成年人可能有資格獲得 2.4 毫克索馬魯肽來減肥。預(yù)計這些人中約有8000萬、6400萬人和4700萬人的體重減輕≥5%、≥10%或≥15%，近一半（46%代表4300萬人）最初患有肥胖癥的人在治療后將不再患有肥胖癥。

根據(jù)絕對風(fēng)險降低 1.8%（以及相應(yīng)的相對風(fēng)險降低）的估計 ，10 年內(nèi)可以預(yù)防多達 150 萬例 CV D事件。

除了降低體重從而降低心血管不良事件以外，研究表明司美格魯肽可能是一種調(diào)節(jié)能量代謝以改善心臟重塑的治療性藥物。

（圖源：nature communications，武漢大學(xué)人民醫(yī)院唐其柱團隊發(fā)表）

心力衰竭（HF）是一種死亡率和發(fā)病率高的疾病,慢性壓力（包括高血壓等疾?。┛蓪?dǎo)致不良心臟重構(gòu)和隨后的心力衰竭。

能量代謝的靈活性使健康的心臟能夠根據(jù)循環(huán)底物濃度和氧可利用性的波動來調(diào)整其代謝底物的利用，從而確保持續(xù)產(chǎn)生ATP。然而，在心力衰竭發(fā)生時，心臟就失去了代謝靈活性，并經(jīng)歷了心肌代謝重塑。

該研究團隊發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽能夠有效抑制雄性小鼠在受到壓力負荷時引起的病理性肥大和心臟功能障礙，這類心衰有明顯的線粒體損傷狀況（數(shù)量減少、腫脹、碎片化以及線粒體內(nèi)膜嵴的惡化）。

而司美格魯肽治療可以通過促進丙酮酸進入三羧酸循環(huán)和增加脂肪酸氧化，減少線粒體損傷、脂質(zhì)積累和ATP缺乏，從而逆轉(zhuǎn)主動脈弓縮窄（TAC）導(dǎo)致的心臟肥大、纖維化和功能障礙。

此外，今年三月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準Wegovy(semaglutide，司美格魯肽)的補充新藥申請(sNDA)：用于降低患有已知心血管疾病且超重或肥胖的成年人發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中風(fēng)。

（圖源：諾和諾德官網(wǎng)）

“Wegovy現(xiàn)在是第一個被批準用于幫助患有心血管疾病和肥胖或超重的成年人預(yù)防危及生命的心血管事件的減肥藥物，”FDA藥物評價和研究中心糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂和肥胖部門主任John Sharretts醫(yī)學(xué)博士說?！斑@些患者群體發(fā)生心血管死亡、心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險較高。提供一種被證明可以降低心血管風(fēng)險的治療方案是公共衛(wèi)生的重大進步?！?/p>

溫馨提示：

目前國內(nèi)市場上銷售的司美格魯肽并未正式批準用于體重減輕治療，國內(nèi)批準上市的司美格魯肽和 FDA 批準用于減肥的司美格魯肽成分相同，但規(guī)格和適應(yīng)癥不并不相同。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）只批準了初始體重指數(shù)（BMI）≥30kg/m2（肥胖）或≥27kg/m2（超重），且伴有至少一種與超重相關(guān)的合并癥（如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇）的成人患者，可以將司美格魯肽作為減肥藥物使用。

所以在中國，減肥方面的應(yīng)用仍屬于超出其說明書指定用途的范疇；并且司美格魯肽作為處方藥，應(yīng)該在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，不應(yīng)盲目跟風(fēng)、隨意用藥。

此外，根據(jù)2022年4月發(fā)表在《糖尿病、肥胖和新陳代謝》雜志上的研究表明，停止使用等司美格魯肽藥物后，體重會出現(xiàn)反彈，一年后減掉的三分之二體重又會長回來。對于非超重的減肥人群來說，或許管住嘴、邁開腿，有一個良好的飲食和生活習(xí)慣，才是健康減肥的不二法則~

參考資料：

1、華爾街見聞、澎湃新聞、財聯(lián)社、JAMA、Nature、歐洲藥品管理局、各大官網(wǎng)和公開信息

2、《司美格魯肽的臨床應(yīng)用研究進展》，中華糖尿病雜志，2022

3、Long-term weight loss effects ofsemaglutidein obesitywithout diabetesin theSELECT trial,Nature,2024

4、Prescribing semaglutide for weight loss in non-diabetic, obese patients is associated with an increasedrisk of erectile dysfunction: a TriNetX database study,Nature,2024

5、Population Eligibility and Estimated Impact of Semaglutide Treatment on Obesity Prevalence and Cardiovascular Disease Events，Cardiovascular Drugs and Therapy ，2023

6、Semaglutide ameliorates cardiac remodeling in malemice byoptimizingenergysubstrate utilizationthrough the Creb5/NR4al axis，nature communications，2024????

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