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減肥“神藥”司美格魯肽增加陽(yáng)痿風(fēng)險(xiǎn)4.5倍？可能大家都想多了

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月17日 09:21

圖源：Pixabay

?撰文丨周葉斌

說司美格魯肽是當(dāng)下最紅的藥物絕非夸張，憑借超強(qiáng)的減肥能力，盡管中國(guó)不僅未批準(zhǔn)司美格魯肽用于減肥，連高劑量的減肥版都沒引進(jìn)，仍不影響各種司美格魯肽減肥種草。

但藥紅是非也會(huì)多，司美格魯肽以及同類GLP-1藥物如今被關(guān)注的早已不只是為2型糖尿病降糖，為肥胖癥減重，而是方方面面都被拿到放大鏡下仔細(xì)觀摩。

像5月22日，International journal of impotence research——《國(guó)際陽(yáng)痿研究雜志》上發(fā)表了一篇論文，顯示使用司美格魯肽可能增加男性陽(yáng)痿風(fēng)險(xiǎn)：

這文章一出來可得嚇壞不少人，畢竟盡管醫(yī)學(xué)上用司美格魯肽減肥是為肥胖癥患者控制體重，希望獲得健康收益——比如逆轉(zhuǎn)肥胖癥帶來的各種健康風(fēng)險(xiǎn)，可現(xiàn)實(shí)中很多用司美格魯肽減肥的人就是求個(gè)醫(yī)美。為了好看搞的面子工程，一不小心把自己搞不行了，那還了得。

可看完這篇論文，我只能說，關(guān)于用了司美格魯肽，到底“行不行”這事兒上，應(yīng)該是大家想多了。

來看研究，這是一項(xiàng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析，利用電子醫(yī)療檔案數(shù)據(jù)庫(kù)TriNetX比較同屬于肥胖癥的18-50歲男性，使用司美格魯肽與未使用司美格魯肽，確診勃起功能障礙（Erectile dysfunction，即ED或陽(yáng)痿）或使用治療ED的藥物處方（如萬(wàn)艾可等PDE5抑制劑）的比例。

研究通過電子醫(yī)療檔案找到了3094名18-50歲拿到了司美格魯肽處方的肥胖癥男性患者，以及與這3094人類似的對(duì)照（同樣有肥胖癥但沒有司美格魯肽處方）：

值得注意的一點(diǎn)是司美格魯肽組的平均BMI更高，38.65，盡管對(duì)照組也有37.15，但二者之間有顯著差異。也就是該研究里，使用司美格魯肽的人明顯更胖。

比較拿到司美格魯肽處方至少一個(gè)月后，陽(yáng)痿（ED，確診或拿到了陽(yáng)痿治療藥物處方），確診雄性激素低下（Hypogonadism），確診前列腺肥大（BPH）的比例，前兩者都是司美格魯肽組更高，前列腺肥大沒有區(qū)別：

陽(yáng)痿的比例司美格魯肽組達(dá)到了1.47%對(duì)照只有0.32%，風(fēng)險(xiǎn)增加了4.5倍！這么高的風(fēng)險(xiǎn)一看還不得把男同胞們給嚇傻了。

首先得說，司美格魯肽組實(shí)際出現(xiàn)勃起功能障礙的比例很低，只有1.47%，對(duì)于平均BMI都奔向40的“受試者”們來說，司美格魯肽帶來的減重健康收益會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于如此低比例的“不行”——原論文作者也是如此認(rèn)為。

更重要的是，進(jìn)一步分析該研究會(huì)發(fā)現(xiàn)缺陷很多，沒必要太在意。其一，就像前面提到的，司美格魯肽組BMI顯著高于對(duì)照組，肥胖與勃起功能障礙有相關(guān)性，也就是肥胖癥患者有更高的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)ED。因此，當(dāng)司美格魯肽組與對(duì)照組的ED比例不同時(shí)，就要考慮兩組人顯著不同的BMI是否有影響。

其二，該研究里的司美格魯肽組只是拿到司美格魯肽的處方，而對(duì)照組是病歷里沒有司美格魯肽處方記錄。這和實(shí)際使用司美格魯肽與不使用司美格魯肽是不同的。即便在司美格魯肽肥胖癥的三期臨床試驗(yàn)里，也有約7%的受試者因?yàn)楦弊饔猛顺?。而現(xiàn)實(shí)世界里司美格魯肽這些GLP-1藥物又是濫用極為嚴(yán)重，一些糖尿病患者會(huì)出售自己的藥物，有些沒有處方的人也會(huì)通過非正規(guī)渠道購(gòu)買。上述因素也會(huì)對(duì)這項(xiàng)研究分組的可靠性產(chǎn)生影響。

其三，這項(xiàng)研究也沒考慮司美格魯肽帶來減重效果后的復(fù)雜影響。比如體重變化對(duì)人的心理影響，減重后，是否會(huì)更想要證明自己身體好？有更大動(dòng)力對(duì)各種自覺有問題的地方求醫(yī)問藥？畢竟肥胖癥與自卑是高度相關(guān)，有肥胖癥的人也更羞于求醫(yī)。確診ED與拿到治療ED的處方，前提是敢找醫(yī)生問問。現(xiàn)實(shí)世界里用了司美格魯肽的肥胖癥患者，求醫(yī)行為會(huì)和沒用（沒減重）的人一樣嗎？古人云溫飽而思淫欲，萬(wàn)一如今是先瘦身而思淫欲呢？

若跳出這一項(xiàng)研究，看看司美格魯肽等GLP-1類藥物對(duì)男性性功能的影響，會(huì)發(fā)現(xiàn)有很多充滿矛盾的結(jié)論。

2014年的一個(gè)病例報(bào)道：

一位男性使用利拉魯肽（和司美格魯肽一樣是GLP-1藥物，需要每天打一針，且控糖減重效果均不如司美格魯肽）后出現(xiàn)精子質(zhì)量下降，停藥后恢復(fù)。

這案例看著很嚇人，是吧？可這只是單獨(dú)的個(gè)案。去看其它基礎(chǔ)研究以及更大數(shù)據(jù)量的分析，不少指向GLP-1類藥物可能有助于男性生殖系統(tǒng)。

基礎(chǔ)研究角度，睪丸也有GLP-1的受體，即GLP-1R表達(dá)。在小鼠里敲除GLP-1R，也就是讓GLP-1這條激素調(diào)節(jié)通道徹底失效，小鼠的睪丸會(huì)變小。而在高脂飲食下小鼠的精子產(chǎn)量與質(zhì)量都會(huì)下降，加入GLP-1——想象成給小鼠打司美格魯肽等GLP-1藥物，可以恢復(fù)精子產(chǎn)量與質(zhì)量。

如果看勃起功能障礙的生理學(xué)機(jī)制，很重要的一點(diǎn)是內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮，舒緩男性生殖器相關(guān)的平滑肌，讓血管舒張，更多血液進(jìn)入丁丁，才能形成勃起。內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮不足會(huì)導(dǎo)致ED——這也是1998年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)研究的內(nèi)容，一氧化氮在心血管功能中的作用，不過更常見的說法是偉哥拿了諾獎(jiǎng)。

目前有不少研究顯示GLP-1似乎是改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，結(jié)果應(yīng)該是維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮的功能。

如果看GLP-1類藥物使用者的分析。2022年一項(xiàng)薈萃分析，也就是把當(dāng)時(shí)能找到的所有與GLP-1藥物有關(guān)的人體研究都放到一起分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)于雄性激素低的肥胖癥男性，無(wú)論是否有2型糖尿病，GLP-1類藥物（不光是司美格魯肽，還有利拉魯肽等）是改善雄性激素水平。不過改善非常小，這項(xiàng)薈萃分析也指出能找到的相關(guān)研究人群異質(zhì)性很高，有些樣本量也不大，需要進(jìn)一步研究。

一些人看到這些互相矛盾的研究結(jié)論估計(jì)都煩了：到底司美格魯肽導(dǎo)不導(dǎo)致陽(yáng)痿，就給個(gè)行或不行吧。

很遺憾，真沒那么簡(jiǎn)單。ED本身成因復(fù)雜，前面說的一氧化氮信號(hào)通路出了問題只是最直接的機(jī)理，可上升到造成ED的原因，心血管疾病、肥胖癥、2型糖尿病、腎臟疾病等其它疾病都會(huì)增加ED風(fēng)險(xiǎn)，有些ED還是心理導(dǎo)致。

司美格魯肽等GLP-1類藥物可以幫助肥胖癥患者降低體重，幫助2型糖尿病患者控制血糖。大型臨床試驗(yàn)還證實(shí)司美格魯肽對(duì)肥胖癥患者有降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的作用，對(duì)糖尿病患者也有降低腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)作用。不難想象，對(duì)于一些肥胖癥或2型糖尿病患者，緩解這些與ED高度相關(guān)的疾病狀況，就讓司美格魯肽有改善ED的潛力。

可另一方面，GLP-1類藥物減肥的主要機(jī)制之一是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲，有些研究顯示GLP-1類藥物可能繞開了帶來快感的多巴胺釋放——這是為什么司美格魯肽有潛力用于戒酒解毒。但對(duì)其它欲望的影響呢？我們并不清楚。

某種程度上，司美格魯肽導(dǎo)致ED有點(diǎn)像去年歐洲藥監(jiān)局檢查GLP-1藥物是否增加自殺風(fēng)險(xiǎn)（GLP-1網(wǎng)紅減肥針的過山車：昨夜戒煙戒酒皆可，今日致癌自殺都有可能）。兩個(gè)都是非常復(fù)雜，有多種因素影響的表現(xiàn)，而司美格魯肽的使用人群又有著多個(gè)與ED，以及能導(dǎo)致自殺行為的抑郁、焦慮高度相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素（肥胖癥以及與肥胖癥相關(guān)的各種基礎(chǔ)疾病）。

這使我們很容易觀察到一些所謂的司美格魯肽導(dǎo)致XX的“跡象”?？梢鞔_“跡象”是真相還是假象，就需要更細(xì)致完善的研究，比如有良好對(duì)照又盡量排除偏倚的大型臨床試驗(yàn)。

而過往多個(gè)GLP-1藥物的臨床試驗(yàn)讓我個(gè)人對(duì)司美格魯肽讓男人不行的觀察現(xiàn)象極為懷疑。

2021年發(fā)表的上一代GLP-1藥物度拉糖肽長(zhǎng)達(dá)8年的2型糖尿病REWIND臨床試驗(yàn)顯示使用度拉糖肽降低ED風(fēng)險(xiǎn)約8%，降低嚴(yán)重ED風(fēng)險(xiǎn)11%：

除了這種“看到”，還有一些“沒看到”，也讓我懷疑司美格魯肽導(dǎo)致陽(yáng)痿的說法。ED在40歲以上男性里很普遍，約40%的40歲男性受ED影響，而5%有嚴(yán)重ED。盡管司美格魯肽肥胖癥的3期臨床試驗(yàn)里女性受試者占比達(dá)7成以上，可藥物組仍有351名男性，對(duì)照組是157，中位年齡在46歲左右。再加上其它多個(gè)司美格魯肽的臨床試驗(yàn)，處于ED高發(fā)年齡段的男性受試者怎么都上千了吧。若對(duì)ED有重大影響——無(wú)論是有益還是有害，早就會(huì)在這些試驗(yàn)里展現(xiàn)了，可我們并未聽說。

經(jīng)過幾個(gè)月的調(diào)查分析，歐洲藥監(jiān)局今年4月得出結(jié)論說沒發(fā)現(xiàn)GLP-1類藥物與自殺有關(guān)，1月一項(xiàng)美國(guó)的真實(shí)世界分析則顯示GLP-1類藥物降低使用者產(chǎn)生自殺意愿的風(fēng)險(xiǎn)。

個(gè)人推測(cè)，司美格魯肽與ED也會(huì)類似。通過控制肥胖癥以及各種與肥胖相關(guān)的基礎(chǔ)疾病，司美格魯肽等GLP-1藥物或許對(duì)部分患者（注意是有司美格魯肽針對(duì)疾病的患者，不是沒病瞎吃藥的人）有比較微弱的降低ED風(fēng)險(xiǎn)作用。而一些患者使用后體重、飲食變化，可能也會(huì)在短期內(nèi)影響“表現(xiàn)”，很難說具體個(gè)案里會(huì)往哪個(gè)方向變化，但從人群整體上，大概率會(huì)趨于平衡。

因此，關(guān)于司美格魯肽導(dǎo)致陽(yáng)痿，可能真是大家想多了。不過，咱也得說，對(duì)于這類需要長(zhǎng)期使用的藥物（停藥后會(huì)反彈），ED等還真是可以嚴(yán)重影響長(zhǎng)期藥物依從性的因素，所以還是需要更多研究分析?！秶?guó)際陽(yáng)痿研究雜志》那篇論文也應(yīng)視作提醒研究人員去多做相關(guān)研究，不是嚇唬大家蛋疼。

本文于2024年5月30日發(fā)表于微信公眾號(hào)“一個(gè)生物狗的科普小園”，知識(shí)分子獲授權(quán)轉(zhuǎn)載。

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