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最新研究｜利弊分析指導(dǎo)減重藥物選擇

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月17日 00:52

原創(chuàng) 柳葉刀柳葉刀TheLancet

《柳葉刀》（The Lancet）近日發(fā)表由四川大學(xué)華西醫(yī)院李舍予副教授團(tuán)隊(duì)完成的一項(xiàng)針對八類獲批減重適應(yīng)癥或有潛在減重作用藥物的臨床研究。該研究分析了49,810名超重或肥胖成人接受不同減重藥物治療后的療效與安全性，提示芬特明-托吡酯和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（以下簡稱GLP-1受體激動(dòng)劑）的減重效果最佳。在GLP-1受體激動(dòng)劑中，司美格魯肽減重效果最為突出，甚至超過芬特明-托吡酯成為減重效果最佳的單品藥物。在安全性方面，芬特明-托吡酯和納曲酮-安非他酮使用后出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)最高。該研究采用創(chuàng)新型可視化方式為患者及臨床醫(yī)生進(jìn)行減重藥物選擇提供了最佳循證決策支持。

作者介紹

李舍予

醫(yī)學(xué)博士、副教授、碩士研究生導(dǎo)師、內(nèi)分泌?？漆t(yī)生

現(xiàn)任四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科醫(yī)療組長；四川大學(xué)華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學(xué)中心中國MAGIC中心/循證評價(jià)與快速指南研究室副主任，兼任中華糖尿病學(xué)會(huì)肥胖與糖尿病學(xué)組委員、四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌代謝性疾病防控分會(huì)副主任委員。擅長糖尿病、肥胖癥及血脂異常的臨床診治及慢病管理。主要研究方向?yàn)椋禾悄虿?、肥胖及血脂異常的電子病歷大數(shù)據(jù)及循證臨床決策（臨床實(shí)踐指南）研究，曾作為臨床主席牽頭制定國際糖尿病臨床實(shí)踐指南。

團(tuán)隊(duì)合照

（本文共同第一作者石清陽，前排右一；汪洋，后排右四）

研究背景

超重和肥胖作為全球性的健康議題[1]，與包括2型糖尿病、心血管疾病、慢性疼痛、抑郁、惡性腫瘤、癡呆在內(nèi)的一系列疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[2, 3]。盡管生活方式干預(yù)是成人減重治療的基石，但僅部分成人可以通過單純的生活方式干預(yù)獲益。減重代謝手術(shù)雖然療效確切，但主要針對中重度肥胖成人，且在公眾中的接受程度仍有待改善。減重藥物則為生活方式干預(yù)減重效果不理想并且不愿意或不適合行減重手術(shù)的超重和肥胖成年人提供了一項(xiàng)重要的選擇[2, 4]。但目前獲批減重適應(yīng)癥的藥物種類有限，2016年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）聯(lián)合美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ACE）發(fā)表的肥胖指南對美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的5種減重藥物進(jìn)行了評估[2]。然而，2020年，氯卡色林由于潛在的癌癥風(fēng)險(xiǎn)被美國食品藥品監(jiān)督管理局撤市[5]；新型長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑司美格魯肽的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)發(fā)表，研究結(jié)果中該藥物展現(xiàn)出的顯著減重效果可能顛覆現(xiàn)有的臨床實(shí)踐[6-9]。為此，有必要通過系統(tǒng)評價(jià)及網(wǎng)狀meta分析對最新的藥物減重研究證據(jù)進(jìn)行總結(jié)。

研究方法

該研究對PubMed、Embase、Cochrane Library (CENTRAL)數(shù)據(jù)庫截至2021年03月23日的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，納入了針對超重和肥胖的成年人，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上比較任意一種或多種減重藥物（芬特明-托吡酯，納曲酮-安非他酮，GLP-1受體激動(dòng)劑，奧利司他，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（以下簡稱SGLT-2抑制劑），二甲雙胍，左旋肉堿，普蘭林肽）（圖1），報(bào)告了體重下降百分比或絕對值（或治療前后體重），干預(yù)時(shí)間大于等于12周的隨機(jī)對照試驗(yàn)。研究通過頻率框架隨機(jī)效應(yīng)模型網(wǎng)狀meta分析進(jìn)行證據(jù)合成，采用GRADE系統(tǒng)（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation frameworks）對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)[10,11]，并計(jì)算絕對效應(yīng)量，采用基于最小有臨床意義差值（Minimal important differences）的最小背景化框架（Minimally Contextualized Framework）對減重藥物的療效和安全性進(jìn)行分類和排序[12]。

圖1 減重達(dá)到不少于基礎(chǔ)體重5%的臨床試驗(yàn)的網(wǎng)狀圖

研究結(jié)果

芬特明-托吡酯減重療效確切，但不良事件發(fā)生率高

芬特明-托吡酯在美國上市多年，但目前尚未在包括中國、歐洲在內(nèi)的其他國家或地區(qū)廣泛使用。根據(jù)李舍予副教授團(tuán)隊(duì)的研究，單純生活方式干預(yù)1年平均可降低3.38%的體重，而加用芬特明-托吡酯可在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低7.97%的體重。單純生活方式干預(yù)1年后，約26.6%的患者體重下降可超過基礎(chǔ)體重的5%，而加用芬特明-托吡酯則另有47.8%的患者可達(dá)到至少5%的體重下降，該減重效果可能優(yōu)于其余各類減重藥物。不過，單純生活方式干預(yù)1年中約有4.9%的患者因不良事件退出，芬特明-托吡酯則可能使額外6.1%的患者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)而終止藥物使用。（圖2, 3）

圖2 八類藥物減重療效及不良反應(yīng)總結(jié)

其中綠色色系為獲益終點(diǎn)，紅色色系為不良反應(yīng)終點(diǎn)，綠色和紅色越深代表證據(jù)質(zhì)量級(jí)別越高，灰色代表低質(zhì)量證據(jù)信息，白色為證據(jù)缺失。

探索性分析結(jié)果顯示，司美格魯肽減重效果優(yōu)異/不良事件中風(fēng)險(xiǎn)，為減重治療提供新選擇

由于初步統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，司美格魯肽的減重效果可能優(yōu)于其他的GLP-1受體激動(dòng)劑，故而該研究的探索性分析將GLP-1受體激動(dòng)劑這一大類進(jìn)行拆分，將每一種GLP-1受體激動(dòng)劑作為獨(dú)立的干預(yù)同時(shí)納入網(wǎng)狀meta分析進(jìn)行比較。該探索性分析結(jié)果顯示，干預(yù)1年后，司美格魯肽可在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低11.41%的體重，可額外幫助51.5%的患者達(dá)到至少5%的體重下降，該減重效果不僅優(yōu)于其他的GLP-1受體激動(dòng)劑，甚至可能優(yōu)于芬特明-托吡酯而成為減重效果最佳的單品藥物；而由于加用司美格魯肽另有4.4%的患者因不良事件退出試驗(yàn)，該風(fēng)險(xiǎn)與其他的GLP-1受體激動(dòng)劑相似。（圖2, 3）

司美格魯肽作為長效的GLP-1受體激動(dòng)劑，需一周注射一次的給藥頻率能夠提高患者的治療依從性。不過由于患者可能對皮下注射的給藥方式存在顧慮，并且包括司美格魯肽在內(nèi)的GLP-1受體激動(dòng)劑存在胃腸道不良反應(yīng)，在決定是否采用司美格魯肽進(jìn)行減重治療時(shí)，應(yīng)充分告知患者治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，醫(yī)患雙方共同參與決策。

圖3 八類減重藥物的輔助臨床決策支持

其中灰色為僅使用生活方式干預(yù)所帶來的平均絕對效應(yīng)，有色部分代表在單獨(dú)生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上的額外的干預(yù)效果（藍(lán)色為高質(zhì)量證據(jù)，綠色為綠色色系為獲益終點(diǎn)，紅色色系為不良反應(yīng)終點(diǎn)，綠色和紅色越深代表證據(jù)質(zhì)量級(jí)別越高，灰色代表低質(zhì)量證據(jù)信息，白色為證據(jù)缺失。

二甲雙胍以及SGLT-2抑制劑的減重效果均未達(dá)到最小有臨床意義差值，但增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

長期以來，二甲雙胍和SGLT-2抑制劑在作為降糖藥使用的過程中被認(rèn)為有潛在的減重作用，故而被認(rèn)為是候選的減重藥物[4]。但研究結(jié)果顯示，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上分別加用二甲雙胍或SGLT-2抑制劑治療1年，僅進(jìn)一步分別降低2.50%，2.07%的體重，說明這兩種藥物的減重效果均未達(dá)到最小有臨床意義差值（5%體重下降），即在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍或SGLT-2抑制劑與單純生活方式干預(yù)相比減重效果沒有臨床顯著差異。并且，二甲雙胍存在胃腸道不良反應(yīng)，SGLT-2抑制劑可能增加生殖道感染以及酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[13]。平衡分析與獲益，二甲雙胍和SGLT-2抑制劑被用于減重為目的的治療價(jià)值較為有限。

奧利司他有減重效果但未達(dá)到最小有臨床意義差值，在高脂血癥合并超重及肥胖人群中有一定應(yīng)用價(jià)值

盡管奧利司他作為減重藥物在全球范圍內(nèi)廣泛使用，但結(jié)果表明，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上加用奧利司他治療1年相較于單純生活方式干預(yù)可額外降低3.16%的體重，該減重效果未達(dá)到最小有臨床意義差值。不過，奧利司他能夠降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）的水平，在超重及肥胖合并高脂血癥的人群中存在一定應(yīng)用價(jià)值。

結(jié)論

該研究存在一些局限性，包括僅進(jìn)行了研究水平的數(shù)據(jù)合并和分析；部分納入研究中體重下降百分比數(shù)據(jù)缺失，納入研究的人群基線特征及隨訪時(shí)間異質(zhì)性較大。盡管存在上述局限性，但該研究依然是目前最全面的減重藥物利弊分析。該研究在確定臨床問題及亞組分析、選擇結(jié)局指標(biāo)時(shí)引入了全國范圍內(nèi)多學(xué)科參與的指南專家委員會(huì)，保證了該研究與臨床實(shí)踐的相關(guān)性；同時(shí)，該研究在進(jìn)行證據(jù)展示時(shí)采用了GRADE體系下最新的分類方法。結(jié)果表明，芬特明-托吡酯和GLP-1受體激動(dòng)劑是目前效果最佳的兩類減重藥物，其中，司美格魯肽展現(xiàn)出了最大的減重效果。研究結(jié)果將進(jìn)一步服務(wù)于該研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行的減重藥物華西快速推薦。END

參考文獻(xiàn)

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中文供讀者參考，以論文原文為準(zhǔn)。

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