利拉魯肽、貝那魯肽、司美格魯肽等9 種 GLP
胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是由胰高血糖素原剪切而成的一種含有30個(gè)氨基酸的肽激素,主要由遠(yuǎn)端腸道的L細(xì)胞、胰腺中的α細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌。GLP-1受體(GLP-1R)是一種G蛋白偶聯(lián)受體,在體內(nèi)廣泛分布。
GLP-1的分泌形成活化的GLP-1(7~36)a能結(jié)合并激活GLP-1R,通過(guò)cAMP依賴的PKA信號(hào)通路調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌,實(shí)現(xiàn)控制血糖的作用:當(dāng)血糖水平升高時(shí),GLP-1促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌,發(fā)揮降糖作用;當(dāng)血糖水平下降或趨于正常時(shí),GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的作用減弱直至終止,從而避免進(jìn)一步降低血糖水平。
胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)通過(guò)模擬天然GLP-1激活GLP-1受體,以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌,并能夠延緩胃排空,通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量,從而達(dá)到降低血糖的作用。
GLP-1RA不僅降糖效果顯著,單獨(dú)使用時(shí)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較小,同時(shí)還具有減重、降壓、改善血脂譜等作用。GLP-1RA的分類如下:
1.根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分類
(1)基于人GLP-1結(jié)構(gòu):利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽及貝那魯肽,其氨基酸序列與人GLP-1的同源性分別為97%、90%、94%、100%。
(2)基于激動(dòng)肽4(exendin-4)結(jié)構(gòu):艾塞那肽、艾塞那肽微球(周制劑)、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽,其氨基酸序列與人GLP-1的同源性約為50%。
2.根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分類
(1)短效制劑:貝那魯肽、艾塞那肽及利司那肽,一般需要每日1~3次皮下注射。
(2)長(zhǎng)效制劑:利拉魯肽及德谷胰島素利拉魯肽,需要每日1次皮下注射。
(3)超長(zhǎng)效制劑:度拉糖肽、司美格魯肽、艾塞那肽微球(周制劑)及聚乙二醇洛塞那肽,一般需要每周1次皮下注射。
臨床應(yīng)用
根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,GLP-1RA類藥物不僅可以降低血糖,還具有減輕體質(zhì)量、降低血壓、改善血脂譜等作用。各指南和共識(shí)對(duì)GLP-1RA類藥物的推薦情況詳見(jiàn)表。
1.降低血糖
在2型糖尿?。═2DM)治療中,GLP-1RA是一類新型降糖藥物,其降糖機(jī)制有別于傳統(tǒng)降糖藥,并可使患者實(shí)現(xiàn)多重獲益。隨著臨床證據(jù)的不斷完善,眾多國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南推薦GLP-1RA類藥物用于T2DM患者治療?!吨袊?guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》已將GLP-1RA納入高血糖治療路徑,并作為二甲雙胍之后的二聯(lián)治療選擇之一。
GLP-1RA具有強(qiáng)效的降糖作用。研究發(fā)現(xiàn),GLP-1RA對(duì)患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)均有影響。從目前的研究來(lái)看,短效的GLP-1RA主要影響餐后血糖,而長(zhǎng)效的GLP-1RA對(duì)空腹和餐后血糖均有影響。長(zhǎng)效GLP-1RA每日、每周給藥1次,患者依從性好,有利于維持血糖穩(wěn)態(tài),延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。
2.減輕體重
GLP-1RA 類藥物能夠在一定程度上減輕患者的體重。然而,目前我國(guó)已經(jīng)上市的GLP-1RA 類藥物尚未被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于減重治療。根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì) 2023 年發(fā)布的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》,利拉魯肽和司美格魯肽是具有減肥適應(yīng)證的藥物。
在減重效果方面,2023 版 ADA 指南根據(jù)降糖藥物的減重效果排序,將司美格魯肽列為「減重效果非常高」的藥物,而度拉糖肽和利拉魯肽則列為「減重效果高」的藥物。GLP-1RA 用于減重時(shí)的劑量應(yīng)更大,司美格魯肽 2.4 mg/w、利拉魯肽 3.0 mg/d 顯示了良好的減重效果。此外,研究表明,艾塞那肽 10 μg/d、艾匹那肽 6 mg/w 也顯示了良好的減重效果。
GLP-1RA 在肥胖患者中的應(yīng)用詳情見(jiàn)表格。
3. 心血管保護(hù)
在心血管保護(hù)方面,根據(jù) 2020 年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的建議,GLP-1RA 可以用于具有動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病、心力衰竭、高血壓、血脂異常、冠心病家族史等多個(gè)危險(xiǎn)因素的 2 型糖尿病患者,以獲得心血管益處。美國(guó) FDA 已批準(zhǔn)利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽注射液用于降低伴發(fā)心血管疾病的成人 2 型糖尿病患者的心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
我國(guó)也已經(jīng)批準(zhǔn)了利拉魯肽和司美格魯肽注射液的 T2DM 患者心血管保護(hù)適應(yīng)證,用于降低伴有心血管疾病的成人 2 型糖尿病患者的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。在我國(guó)已獲批的 GLP-1RA 中,利拉魯肽和度拉糖肽顯示出了心血管保護(hù)作用,而利司那肽和艾塞那肽的心血管效應(yīng)則為中性。貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏 CVOT 研究數(shù)據(jù)。但目前度拉糖肽國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)尚無(wú)心血管保護(hù)適應(yīng)證。
建議推薦級(jí)別:I 級(jí)指已證實(shí)和(或)一致公認(rèn)有益、有用和有效的操作或治療,推薦使用;II 級(jí)指有用和(或)有效的證據(jù)尚有矛盾或存在不同觀點(diǎn)的操作或治療;IIa 級(jí)指有關(guān)證據(jù)/觀點(diǎn)傾向于有用和(或)有效,應(yīng)用這些操作或治療是合理的,應(yīng)當(dāng)考慮使用;IIb 級(jí)指有關(guān)證據(jù)/觀點(diǎn)尚不能被充分證明有用和(或)有效,可以考慮使用;III 級(jí)指已證實(shí)和(或)一致公認(rèn)無(wú)用和(或)無(wú)效,并對(duì)一些病例可能有害的操作或治療,不推薦使用。證據(jù)水平:A 級(jí)資料來(lái)源于多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究或薈萃分析;B 級(jí)資料來(lái)源于單項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究或大型非隨機(jī)對(duì)照研究;C 級(jí)資料來(lái)源于專家共識(shí)和(或)小型研究、回顧性分析、注冊(cè)研究。
4.腎臟保護(hù)
研究指出,使用GLP-1RA與較低的腎臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián),包括大量白蛋白尿、肌酐翻倍、終末期腎病以及腎病導(dǎo)致的死亡。它在降低腎小球?yàn)V過(guò)率方面有顯著優(yōu)勢(shì),能夠減少T2DM患者的尿白蛋白排泄量,降低合并腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)18%,從而帶來(lái)潛在的腎臟益處。
在目前的GLP-1RA藥物中,度拉糖肽、司美格魯肽以及利拉魯肽都展現(xiàn)出良好的腎臟保護(hù)作用,可作為T2DM患者伴腎功能損害的降糖藥物選項(xiàng)。
考慮到腎臟保護(hù)、心血管保護(hù)以及改善血糖控制的角度,合并腎病的T2DM患者可選擇GLP-1RA治療,如利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽。
5.T2DM 合并 NAFLD 治療作用
對(duì)于T2DM合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治療,重點(diǎn)在于改善高血糖和減輕體重。已證實(shí)吡格列酮和部分GLP-1RA(利拉魯肽、司美格魯肽)在治療脂肪肝方面有效,可以減緩纖維化進(jìn)程并降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。《中國(guó)成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理專家共識(shí)》指出,GLP-1RA類藥物是治療T2DM合并NAFLD的選擇之一。但目前GLP-1RA尚無(wú)治療脂肪肝的適應(yīng)證。治療T2DM合并NAFLD應(yīng)根據(jù)患者具體情況,優(yōu)先考慮吡格列酮或GLP-1RA,酌情選用SGLT-2i、二甲雙胍,其他降糖藥不作為第一選擇。
利拉魯肽已被證實(shí)對(duì)T2DM合并非酒精性脂肪性肝(NAFLD)的患者有一定改善作用。利拉魯肽不僅可以改善糖、脂代謝,還能減輕胰島素抵抗、降低體重及肝臟脂肪含量。此外,在一項(xiàng)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的II期試驗(yàn)中,利拉魯肽降低了與NASH發(fā)病相關(guān)的關(guān)鍵器官的代謝功能障礙、胰島素抵抗和脂肪毒性。多項(xiàng)研究表明,度拉糖肽、司美格魯肽可降低患者肝內(nèi)脂肪含量。一項(xiàng)持續(xù)24周的NASH II期試驗(yàn)中,單獨(dú)使用司美格魯肽(2.4 mg/w)以及司美格魯肽聯(lián)合其他藥物均表現(xiàn)出良好的耐受性。
6.多囊卵巢綜合征(PCOS)治療作用
由于GLP-1RA在減輕體重、改善相關(guān)高雄激素血癥和代謝參數(shù)方面的有效性,因此已被探索用于PCOS的治療。2014年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)表的PCOS立場(chǎng)聲明中推薦在PCOS患者中使用GLP-1RA。但值得注意的是,GLP-1RA用于PCOS的治療屬于超說(shuō)明書(shū)用藥范疇,臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意備案并獲得知情同意。
在GLP-1RA治療PCOS的研究中,目前主要集中在短效艾塞那肽和長(zhǎng)效利拉魯肽。相較于單用二甲雙胍,聯(lián)合使用艾塞那肽或利拉魯肽后,PCOS患者的自然妊娠數(shù)量、月經(jīng)周期的頻率和規(guī)律性以及體外受精(IVF)妊娠率均有顯著改善。因此,對(duì)于超重或肥胖、葡萄糖不耐受、有心血管疾病或伴隨危險(xiǎn)因素的PCOS女性以及正在尋求不孕癥治療的女性,艾塞那肽和利拉魯肽等GLP-1RA單獨(dú)使用或與二甲雙胍聯(lián)合使用是較好的選擇。
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解疑:司美格魯肽片之胃腸道反應(yīng) 4 問(wèn)
網(wǎng)址: 利拉魯肽、貝那魯肽、司美格魯肽等9 種 GLP http://m.u1s5d6.cn/newsview565640.html
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