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利拉魯肽、貝那魯肽、司美格魯肽等9 種 GLP

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月16日 09:56

胰高糖素樣肽-1（GLP-1）是由胰高血糖素原剪切而成的一種含有30個(gè)氨基酸的肽激素，主要由遠(yuǎn)端腸道的L細(xì)胞、胰腺中的α細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌。GLP-1受體（GLP-1R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，在體內(nèi)廣泛分布。

GLP-1的分泌形成活化的GLP-1（7～36）a能結(jié)合并激活GLP-1R，通過(guò)cAMP依賴的PKA信號(hào)通路調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌，實(shí)現(xiàn)控制血糖的作用：當(dāng)血糖水平升高時(shí)，GLP-1促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，發(fā)揮降糖作用；當(dāng)血糖水平下降或趨于正常時(shí)，GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的作用減弱直至終止，從而避免進(jìn)一步降低血糖水平。

胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）通過(guò)模擬天然GLP-1激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能夠延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量，從而達(dá)到降低血糖的作用。

GLP-1RA不僅降糖效果顯著，單獨(dú)使用時(shí)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較小，同時(shí)還具有減重、降壓、改善血脂譜等作用。GLP-1RA的分類如下：

1.根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分類

（1）基于人GLP-1結(jié)構(gòu)：利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽及貝那魯肽，其氨基酸序列與人GLP-1的同源性分別為97%、90%、94%、100%。

（2）基于激動(dòng)肽4（exendin-4）結(jié)構(gòu)：艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制劑）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列與人GLP-1的同源性約為50％。

2.根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分類

（1）短效制劑：貝那魯肽、艾塞那肽及利司那肽，一般需要每日1～3次皮下注射。

（2）長(zhǎng)效制劑：利拉魯肽及德谷胰島素利拉魯肽，需要每日1次皮下注射。

（3）超長(zhǎng)效制劑：度拉糖肽、司美格魯肽、艾塞那肽微球（周制劑）及聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周1次皮下注射。

臨床應(yīng)用

根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，GLP-1RA類藥物不僅可以降低血糖，還具有減輕體質(zhì)量、降低血壓、改善血脂譜等作用。各指南和共識(shí)對(duì)GLP-1RA類藥物的推薦情況詳見(jiàn)表。

1.降低血糖

在2型糖尿?。═2DM）治療中，GLP-1RA是一類新型降糖藥物，其降糖機(jī)制有別于傳統(tǒng)降糖藥，并可使患者實(shí)現(xiàn)多重獲益。隨著臨床證據(jù)的不斷完善，眾多國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南推薦GLP-1RA類藥物用于T2DM患者治療?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》已將GLP-1RA納入高血糖治療路徑，并作為二甲雙胍之后的二聯(lián)治療選擇之一。

GLP-1RA具有強(qiáng)效的降糖作用。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA對(duì)患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白（HbA1c）均有影響。從目前的研究來(lái)看，短效的GLP-1RA主要影響餐后血糖，而長(zhǎng)效的GLP-1RA對(duì)空腹和餐后血糖均有影響。長(zhǎng)效GLP-1RA每日、每周給藥1次，患者依從性好，有利于維持血糖穩(wěn)態(tài)，延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2.減輕體重

GLP-1RA 類藥物能夠在一定程度上減輕患者的體重。然而，目前我國(guó)已經(jīng)上市的GLP-1RA 類藥物尚未被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于減重治療。根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì) 2023 年發(fā)布的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》，利拉魯肽和司美格魯肽是具有減肥適應(yīng)證的藥物。

在減重效果方面，2023 版 ADA 指南根據(jù)降糖藥物的減重效果排序，將司美格魯肽列為「減重效果非常高」的藥物，而度拉糖肽和利拉魯肽則列為「減重效果高」的藥物。GLP-1RA 用于減重時(shí)的劑量應(yīng)更大，司美格魯肽 2.4 mg/w、利拉魯肽 3.0 mg/d 顯示了良好的減重效果。此外，研究表明，艾塞那肽 10 μg/d、艾匹那肽 6 mg/w 也顯示了良好的減重效果。

GLP-1RA 在肥胖患者中的應(yīng)用詳情見(jiàn)表格。

3. 心血管保護(hù)

在心血管保護(hù)方面，根據(jù) 2020 年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的建議，GLP-1RA 可以用于具有動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病、心力衰竭、高血壓、血脂異常、冠心病家族史等多個(gè)危險(xiǎn)因素的 2 型糖尿病患者，以獲得心血管益處。美國(guó) FDA 已批準(zhǔn)利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽注射液用于降低伴發(fā)心血管疾病的成人 2 型糖尿病患者的心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

我國(guó)也已經(jīng)批準(zhǔn)了利拉魯肽和司美格魯肽注射液的 T2DM 患者心血管保護(hù)適應(yīng)證，用于降低伴有心血管疾病的成人 2 型糖尿病患者的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。在我國(guó)已獲批的 GLP-1RA 中，利拉魯肽和度拉糖肽顯示出了心血管保護(hù)作用，而利司那肽和艾塞那肽的心血管效應(yīng)則為中性。貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏 CVOT 研究數(shù)據(jù)。但目前度拉糖肽國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)尚無(wú)心血管保護(hù)適應(yīng)證。

建議推薦級(jí)別：I 級(jí)指已證實(shí)和（或）一致公認(rèn)有益、有用和有效的操作或治療，推薦使用；II 級(jí)指有用和（或）有效的證據(jù)尚有矛盾或存在不同觀點(diǎn)的操作或治療；IIa 級(jí)指有關(guān)證據(jù)／觀點(diǎn)傾向于有用和（或）有效，應(yīng)用這些操作或治療是合理的，應(yīng)當(dāng)考慮使用；IIb 級(jí)指有關(guān)證據(jù)／觀點(diǎn)尚不能被充分證明有用和（或）有效，可以考慮使用；III 級(jí)指已證實(shí)和（或）一致公認(rèn)無(wú)用和（或）無(wú)效，并對(duì)一些病例可能有害的操作或治療，不推薦使用。證據(jù)水平：A 級(jí)資料來(lái)源于多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究或薈萃分析；B 級(jí)資料來(lái)源于單項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究或大型非隨機(jī)對(duì)照研究；C 級(jí)資料來(lái)源于專家共識(shí)和（或）小型研究、回顧性分析、注冊(cè)研究。

4.腎臟保護(hù)

研究指出，使用GLP-1RA與較低的腎臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)，包括大量白蛋白尿、肌酐翻倍、終末期腎病以及腎病導(dǎo)致的死亡。它在降低腎小球?yàn)V過(guò)率方面有顯著優(yōu)勢(shì)，能夠減少T2DM患者的尿白蛋白排泄量，降低合并腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)18％，從而帶來(lái)潛在的腎臟益處。

在目前的GLP-1RA藥物中，度拉糖肽、司美格魯肽以及利拉魯肽都展現(xiàn)出良好的腎臟保護(hù)作用，可作為T2DM患者伴腎功能損害的降糖藥物選項(xiàng)。

考慮到腎臟保護(hù)、心血管保護(hù)以及改善血糖控制的角度，合并腎病的T2DM患者可選擇GLP-1RA治療，如利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽。

5.T2DM 合并 NAFLD 治療作用

對(duì)于T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治療，重點(diǎn)在于改善高血糖和減輕體重。已證實(shí)吡格列酮和部分GLP-1RA（利拉魯肽、司美格魯肽）在治療脂肪肝方面有效，可以減緩纖維化進(jìn)程并降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。《中國(guó)成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理專家共識(shí)》指出，GLP-1RA類藥物是治療T2DM合并NAFLD的選擇之一。但目前GLP-1RA尚無(wú)治療脂肪肝的適應(yīng)證。治療T2DM合并NAFLD應(yīng)根據(jù)患者具體情況，優(yōu)先考慮吡格列酮或GLP-1RA，酌情選用SGLT-2i、二甲雙胍，其他降糖藥不作為第一選擇。

利拉魯肽已被證實(shí)對(duì)T2DM合并非酒精性脂肪性肝（NAFLD）的患者有一定改善作用。利拉魯肽不僅可以改善糖、脂代謝，還能減輕胰島素抵抗、降低體重及肝臟脂肪含量。此外，在一項(xiàng)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的II期試驗(yàn)中，利拉魯肽降低了與NASH發(fā)病相關(guān)的關(guān)鍵器官的代謝功能障礙、胰島素抵抗和脂肪毒性。多項(xiàng)研究表明，度拉糖肽、司美格魯肽可降低患者肝內(nèi)脂肪含量。一項(xiàng)持續(xù)24周的NASH II期試驗(yàn)中，單獨(dú)使用司美格魯肽（2.4 mg/w）以及司美格魯肽聯(lián)合其他藥物均表現(xiàn)出良好的耐受性。

6.多囊卵巢綜合征（PCOS）治療作用

由于GLP-1RA在減輕體重、改善相關(guān)高雄激素血癥和代謝參數(shù)方面的有效性，因此已被探索用于PCOS的治療。2014年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)表的PCOS立場(chǎng)聲明中推薦在PCOS患者中使用GLP-1RA。但值得注意的是，GLP-1RA用于PCOS的治療屬于超說(shuō)明書(shū)用藥范疇，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意備案并獲得知情同意。

在GLP-1RA治療PCOS的研究中，目前主要集中在短效艾塞那肽和長(zhǎng)效利拉魯肽。相較于單用二甲雙胍，聯(lián)合使用艾塞那肽或利拉魯肽后，PCOS患者的自然妊娠數(shù)量、月經(jīng)周期的頻率和規(guī)律性以及體外受精（IVF）妊娠率均有顯著改善。因此，對(duì)于超重或肥胖、葡萄糖不耐受、有心血管疾病或伴隨危險(xiǎn)因素的PCOS女性以及正在尋求不孕癥治療的女性，艾塞那肽和利拉魯肽等GLP-1RA單獨(dú)使用或與二甲雙胍聯(lián)合使用是較好的選擇。

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