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Nature Reviews Microbiology︱全面解析腸道菌群代謝物重要作用

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月15日 02:38

腸道菌群代謝物作為宿主代謝反應的信號分子和底物，影響著宿主生理、病理等過程。雖然宿主-菌群互作研究仍然具有各種挑戰(zhàn)，但基于代謝物研究已經(jīng)確定了多個與宿主健康相關的可行的微生物靶點。本綜述總結了短鏈脂肪酸、氨基酸及其衍生物、膽汁酸等幾大類腸道菌群代謝物在臨床與轉化研究中的意義。相關研究發(fā)表在《Nature Reviews Microbiology》。

哺乳動物具有以萬億計的腸道微生物，遍布各個部位，包括皮膚、唾液、口腔粘膜等部位，其中大多數(shù)存在于胃腸道。在嚙齒動物和人類中，盲腸和近端結腸是微生物生物量最高的區(qū)域。腸道菌群可產(chǎn)生一些代謝物或小分子，隨后被宿主腸道吸收從而影響宿主生理，這些代謝產(chǎn)物既能促進健康，也可能損害健康，而單一代謝物對宿主的作用是好是壞，要取決于受影響的組織類型和代謝狀況、飲食情況以及代謝物循環(huán)水平。而菌群相關代謝物絕對定量檢測的迅速發(fā)展大大提高了我們對菌群代謝物功能和宿主微生物組相互作用的理解。

可發(fā)酵底物

膳食營養(yǎng)分子被遠端腸道細菌代謝產(chǎn)生多種代謝物。短鏈脂肪酸（SCFAs）是最常被研究的一類小分子代謝物，它們由腸道微生物發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生。膳食纖維，包括多糖、低聚糖和抗性淀粉，通過影響腸道菌群在宿主健康和疾病發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。這些膳食碳水化合物逃避宿主小腸中有限的代謝酶分解進入到遠端腸道，在那里作為多種微生物碳水化合物活性酶（CAZymes）的底物從而提高了宿主的代謝能力。乙酸、丙酸和丁酸占總SCFA池95%以上，在小鼠和人類腸道中摩爾比約為60：20：20。此外，支鏈脂肪酸（BCFAs）異丁酸、2-甲基丁酸、異戊酸以及丙酸中間體乳酸和琥珀酸也會產(chǎn)生，雖然豐度很低，也能發(fā)揮生物學效應。

盡管SCFAs主要來自膳食纖維，但微生物的可用碳水化合物（MACs）另一來源是結腸黏液層。正常生理條件下，內(nèi)層粘液是不可滲透的，但外層粘液是微生物的棲息地，可作為細菌能量來源進行利用。粘液由小腸和大腸中的杯狀細胞分泌，包含嚴重O-糖基化的粘蛋白（一類大蛋白，>5000個氨基酸長）。因此，當飲食MACs受限時，宿主粘蛋白可以作為碳水化合物和蛋白質的主要來源。

結腸微生物也能發(fā)酵膳食、宿主和微生物來源的蛋白質，這對總SCFA、BCFAs池有少量的貢獻，一項人體腸道內(nèi)容物體外分批培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質發(fā)酵的SCFAs在盲腸部位占17%，在遠端腸占（乙狀結腸和直腸）38%。可以說蛋白質發(fā)酵是微生物有機酸生產(chǎn)的一個小但重要的貢獻者。

膳食底物的發(fā)酵也會釋放和/或修飾生物活性多酚，膳食多酚是一種含量豐富的植物源化合物，由于其結構復雜性高，只有~10%的膳食多酚在小腸中被代謝和吸收，其余~90%通過遠端腸道，受到微生物的廣泛修飾和降解，這增加了它們的吸收和生物利用率。膳食多酚具有抗炎、抗氧化和抗菌作用，對心血管疾病(CVD)、癌癥、代謝性疾病、阿爾茨海默病和炎癥性腸病具有有益作用。最近從柑橘類水果中純化的富含黃酮的物質被證明是以微生物依賴的方式調(diào)節(jié)高脂飲食引起的損害，表明這種提取物可能是治療代謝性疾病的一種益生菌劑。

碳水化合物和蛋白質的微生物發(fā)酵途徑

結腸微生物對飲食中碳水化合物和蛋白質的發(fā)酵途徑如圖1所示。一般來說，飲食或粘蛋白的復雜碳水化合物被微生物多糖酶和糖苷酶水解為五碳或六碳單糖，然后通過經(jīng)典的磷酸戊糖(五碳)途徑或Embden-Meyerhof -Parnas(六碳)途徑進一步分解代謝為丙酮酸。丙酮酸(或其前體磷酸丙酮酸)通過多種代謝途徑，最終產(chǎn)生SCFAs。在蛋白質發(fā)酵的情況下，首先通過宿主內(nèi)肽酶和微生物蛋白酶將近端結腸中逃避宿主消化的飲食和宿主蛋白部分水解為氨基酸。然后，根據(jù)底物不同，產(chǎn)生的氨基酸會經(jīng)歷各種微生物發(fā)酵反應，不僅生成SCFA和BCFA，還會產(chǎn)生氨、苯酚和吲哚等許多其他化合物。

Fig.1 Fermentation of microbial-accessible carbohydrates and proteins by the colonic gut microbiota

環(huán)境、宿主和生化因子的調(diào)控

SCFAs的產(chǎn)生與飲食、菌群組成和宿主有關，膳食大量營養(yǎng)素組成（碳水化合物與蛋白質與脂肪的比例）決定了微生物可發(fā)酵底物的數(shù)量和來源，是微生物結構和功能的主要驅動因素。微生物對膳食纖維的反應是高度個性化的，可能取決于某些“keystone”物種的存在，大量的數(shù)據(jù)表明SCFA的產(chǎn)量與膳食纖維類型有關。Firmicutes和Actinobacteria門的成員是對MACs變化的主要響應者，通常在纖維降解中起著更特殊的作用。相反，細菌，如Bacteroides thetaiotaomicron可以改變其轉錄體來消化粘液，而非膳食MACs，此外，B. thetaiotaomicron也會誘導宿主產(chǎn)生含有巖藻糖的聚糖，從而用作發(fā)酵底物。

高MAC飲食通常與腸道菌群多樣性和SCFA產(chǎn)生的增加有關。當膳食纖維受限時，菌群轉向對發(fā)酵不太有利的底物，從而導致SCFA含量降低和不良健康結果。小鼠喂養(yǎng)低MACs的西式飲食可誘導菌群結構發(fā)生變化，在這一代中是可逆的，但若幾代中持續(xù)采用這種飲食方式，就會導致一些菌種消失，并且是不可恢復的。人類也有類似的飲食反應，特別是對工業(yè)化和/或遷移的反應。

微生物發(fā)酵驅動因子也會發(fā)揮調(diào)控作用。每次單糖分解為丙酮酸都會產(chǎn)生兩個NADH分子，這些過量的等價物會驅動額外的生化途徑（圖1）或通過鐵氧還蛋白依賴的反應生成H2。鐵氧還蛋白的還原是微生物產(chǎn)生SCFA所必需的驅動力，包括乙酰輔酶A羧化生成丙酮酸和通過Wood-Ljungdahl途徑產(chǎn)生乙酸。發(fā)酵還會產(chǎn)生CO2和H2，對SCFA生成具有調(diào)控作用，產(chǎn)乙酸菌和產(chǎn)甲烷菌清除這些產(chǎn)物可能進一步提高微生物的發(fā)酵能力。

哺乳動物宿主生理的SCFAs

SCFAs可調(diào)節(jié)宿主生理生化功能，包括在結腸上皮和粘液水平上維持天然腸屏障功能、腸道運動、腸道激素分泌、染色質調(diào)節(jié)、腸腦軸、免疫功能等等。這些有機酸與宿主健康和疾病狀態(tài)息息相關，包括心臟代謝疾病和非酒精性脂肪肝、神經(jīng)和精神障礙以及腫瘤發(fā)生的混合效應。SCFAs的特異性作用主要通過G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）或游離脂肪酸受體（FFARs）選擇性激活所介導，也可直接作為其他分解代謝和合成途徑的底物。

目前對BCFAs如何影響宿主生理還知之甚少，但其來源BCAAs在肥胖、胰島素抵抗和T2DM中具有一定調(diào)控作用。血漿中BCAAs升高與多民族和多地域胰島素抵抗有關，通常作為BCAA相關代謝物簇的一部分，如芳香族氨基酸和酰基肉堿，兩者都通過不同的機制反映BCAA過載。BCAA還可以預測減肥手術和噻唑烷二醇在改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的功效。在一項單獨的研究中，空腹血清BCAAs升高與胰島素抵抗和腸道微生物組有關，腸道菌群為合成BCAA而被富集，但由于這些化合物被攝取而耗盡。BCAA分解代謝在多種癌癥中也會消失，而飲食攝入BCAA與小鼠和人類的癌癥風險相關。雖然BCAA的微生物發(fā)酵對代謝性疾病的影響程度尚待確定，但BCAA池的菌群組成和功能改變可能是重要的病因。

氨基酸及其衍生物

盡管宿主在小腸中有效同化了蛋白質，但有研究表明，在通過回腸的末端時，5%到10%的膳食蛋白沒有被吸收，而是以蛋白質和肽的形式進入結腸。一旦進入遠端腸道，蛋白質和肽就有三種可能的結果：被微生物的同化；作為微生物異化代謝的底物，其產(chǎn)物進入宿主門脈循環(huán)或作為廣泛微生物串擾的中間體；以及通過糞便排泄。腸道微生物代謝氨基酸的程度主要取決于底物的利用率和腔內(nèi)環(huán)境。結腸pH較高和碳水化合物利用率較低的情況下，蛋白質細菌發(fā)酵率更高，微生物降解蛋白質產(chǎn)生的SCFA比碳水化合物產(chǎn)生的少得多。此外，有機酸產(chǎn)量的降低導致腔內(nèi)pH升高，進而改變菌群結構和功能。相反，產(chǎn)生SCFA導致的低腔pH會抑制細菌蛋白酶活性，并且可發(fā)酵的碳水化合物驅動細菌生長，隨之犧牲發(fā)酵來增加細菌蛋白質的同化。

目前由于腔內(nèi)容物的復雜性、這些底物代謝的多種宿主和微生物途徑之間復雜的相互依賴關系以及代謝物來源分類（宿主與微生物）技術的局限性，腸道微生物對蛋白質降解的研究受到了限制。不過，也明確了腸道菌群從逃避宿主消化的蛋白質和肽中回收了大量能量，以產(chǎn)生各種生物活性化合物，包括SCFAs、BCFAs、氨、酚類、吲哚、胺、硫化物和N-亞**化合物，其中一些具有潛在的毒性。

宿主-菌群互作中色氨酸代謝

色氨酸是化學上最為復雜的氨基酸，使其成為廣泛轉化的最佳底物，人體中幾個重要的信號分子如5-羥色胺和色胺就是來源于色氨酸。圖2展示了哺乳動物中色氨酸的幾種可能結果。色氨酸轉化為犬尿氨酸的限速步驟是吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO1；免疫和腸道上皮細胞）或色氨酸2，3-雙加氧酶（TDO；肝細胞）；腸道菌群可促進IDO1的表達，IDO1的活性也能調(diào)節(jié)微生物群落的組成。已知這些酶在多種癌癥中高度上調(diào)，并且由于這種上調(diào)而合成的一些犬尿氨酸衍生物作為芳烴受體（AhR）配體促進細胞遷移和免疫耐受，從而推動癌癥的進展。除了宿主，有些腸道菌群也具有產(chǎn)生該途徑各種中間體的基因組能力。

Fig. 2 Host–microbiota interactions during tryptophan metabolism

犬尿氨酸的生理作用對宿主健康有利也有害，這取決于所涉及的特定化合物、靶組織和信號通路（圖2）。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，分別發(fā)揮興奮性毒性和神經(jīng)保護作用的喹啉酸和犬尿喹啉酸水平在抑郁癥和精神分裂癥中出現(xiàn)失調(diào)，阿爾茨海默病和亨廷頓病的小鼠模型也與犬尿氨酸途徑失調(diào)有關。運動訓練會引起PGC-1α介導的幾種犬尿氨酸氨基轉移酶（KAT）亞型骨骼肌表達的增加，將犬尿氨酸轉化為犬尿喹啉酸，導致循環(huán)中犬尿氨酸水平降低，保護免受應激引起的抑郁。腸內(nèi)犬尿氨酸途徑代謝物可作為GPR35（犬尿喹啉酸受體）激動劑，介導粘膜穩(wěn)態(tài)和宿主-微生物免疫耐受。此外，犬尿氨酸也是AhR配體，研究證明多種犬尿氨酸途徑中間體能抑制大鼠胰島素合成、分泌和信號傳導，并發(fā)現(xiàn)在T2DM患者尿液中犬尿喹啉酸和黃嘌呤酸含量升高。

5-HT是由色氨酸通過兩步途徑合成，限速酶為色氨酸羥化酶（TPH），該酶有兩種亞型：TPH1在腸黏膜內(nèi)腸嗜鉻細胞中表達，TPH2在CNS和腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中表達。全身大約90%的5-HT是由腸嗜鉻細胞合成的，在生理條件下不能穿過血腦屏障。在CNS中，5-HT在調(diào)節(jié)情緒、睡眠、食欲和行為方面起著重要作用，而在外周組織中，5-HT可調(diào)節(jié)腸道蠕動和分泌、炎癥、血小板功能、血管張力、骨發(fā)育以及腸肌層神經(jīng)叢內(nèi)Cajal神經(jīng)元和間質細胞的發(fā)育和維持。

吲哚及其衍生物通過調(diào)控菌群和宿主生理來調(diào)節(jié)宿主-菌群穩(wěn)態(tài)的多個過程（圖2），其中許多化合物是AhR配體。腸道微生物色氨酸酶將色氨酸代謝為吲哚，進入宿主門循環(huán)，在肝臟中轉化為硫酸吲哚酚，再由腎臟排出，高水平硫酸吲哚酚具有腎毒性。腸道菌群對色氨酸進行多種轉化，包括產(chǎn)生多種吲哚衍生物和色胺，通過激活5-HT 4型受體（5-HT4R）激活結腸運動，并分泌結腸粘膜中陰離子和液體。

除了色氨酸，腸道菌群還可代謝組氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸產(chǎn)生多種代謝物，從而影響疾病的發(fā)生。組氨酸在哺乳動物和腸道細菌細胞中脫羧形成組胺，組胺在免疫系統(tǒng)中具有重要的調(diào)節(jié)作用；組氨酸還可代謝為咪唑丙酸（ImP），ImP 在T2MD中升高，并通過激活p38γ-p62-mTORC1通路損害胰島素信號傳導。腸球菌和短乳桿菌的多種菌株可通過保守的酪氨酸脫羧酶（TyrDC）對左旋多巴（L-DOPA）進行脫羧，在腸道中產(chǎn)生苯丙氨酸或酪氨酸衍生多巴胺，在控制運動和情緒種具有重要作用，而外周多巴胺不能穿過血腦屏障，對行動具有負面作用。

慢性腎?。–KD）可發(fā)展為終末期腎?。I功能衰竭），與微生物功能的變化和微生物源腎毒素的積累有關。疾病狀態(tài)下腎功能下降，尿素和其他廢物在血液中累積，從而促進這些物質從血液中轉移到腸道，因此，隨著CKD的進展，遠端腸道成為尿素排泄的主要部位，從而改變腔內(nèi)環(huán)境和微生態(tài)。菌群代謝物會影響CKD的進展，早期研究發(fā)現(xiàn)小鼠血漿中幾種菌群依賴的尿毒素，包括色氨酸衍生物硫酸吲哚、酪氨酸或苯丙氨酸衍生物p-硫酸甲酚（pCS）和苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），這三種物質在CKD患者中出現(xiàn)累積并通過誘導腎損害、炎癥和纖維化促進發(fā)病和疾病進程。而血液透析并不能有效清除尿毒素，因此，基于微生物的治療對CKD和終末期腎病具有潛在的治療價值。

膽汁酸作為腸道菌群的信使

肝臟中膽汁酸（BA）的合成有兩條途徑，需要至少17種不同的酶，其中經(jīng)典途徑的限速酶是CYP7A1，而替代途徑則受CYP27A1調(diào)節(jié)。經(jīng)典途徑產(chǎn)生CDCA或CA，依賴于CYP8B1的活性，而替代途徑主要產(chǎn)生CDCA。CYP7A1和CYP27A1的表達受腸道菌群調(diào)控，而CYP8B1則不受到調(diào)控，并且?；撬岬暮铣梢彩苣c道菌群調(diào)控。據(jù)報道，CA可與苯丙氨酸、酪氨酸和亮氨酸結合，但功能尚不清楚。在遠端小腸和結腸中，BAs受到腸道菌群膽鹽水解酶（BSH）的解偶聯(lián)，從而阻止它們在腸肝循環(huán)中的主動攝取。解偶聯(lián)BAs經(jīng)過微生物轉化，通過羥基的脫羥基化、差向異構和氧化產(chǎn)生一系列次級BAs。研究這些微生物的生物轉化機制仍是熱點，最近才闡明合成兩種非常豐富的次生膽汁酸DCA和LCA的完整酶途徑。

FXR和TGR5介導的膽汁酸信號傳導

BAs在宿主體內(nèi)發(fā)揮功能主要通過兩種受體：法尼醇受體FXR和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體TGR5，而非結合型BAs也可通過PXR、CAR、VDR受體傳遞信號。TGR5是一種廣泛表達的跨膜受體，通過促進棕色脂肪組織中的細胞內(nèi)甲狀腺激素活性，增加棕色脂肪組織和肌肉的能量消耗，并誘導腸L細胞釋放胰島素分泌GLP-1來調(diào)節(jié)能量平衡。FXR是一種胞漿配體激活的轉錄因子，可轉運到細胞核以誘導靶基因轉錄。除了作為BAs合成和轉運的調(diào)節(jié)因子外，F(xiàn)XR還在調(diào)節(jié)炎癥和免疫以及肝再生中起著重要作用，并在肝細胞和胃腸道中誘導保護性細胞反應。FXR的作用非常復雜，取決于組織類型和環(huán)境因素。據(jù)報道，F(xiàn)XR激動劑和拮抗作用在不同的情況下都具有健康益處，盡管肝臟中的FXR激活對脂肪變性有保護作用，但腸道FXR也可促進飲食誘導的肥胖和脂肪變性，因此需要進一步研究FXR及其在宿主健康中腸道微生物的調(diào)節(jié)作用。

疾病中膽汁酸的微生物調(diào)節(jié)

BAs與代謝性疾病和惡性腫瘤等疾病有關。特別是，BAs在減肥手術中表現(xiàn)突出，降低了女性癌癥發(fā)病率。胃分流術將雙胰臟汁重新引導到腸道的遠端，改變腸道菌群與營養(yǎng)物質的吸收和相互作用，表明BAs及其與腸道菌群的相互作用可以介導減肥手術的積極代謝效應。

膽汁酸-腸道菌群互作在肝癌（HCC）和結直腸癌（CRC）中也具有重要作用。在肥胖誘導的HCC中，微生物源DCA增加會誘導肝星狀細胞分泌炎癥和腫瘤促進因子，從而促進HCC的發(fā)展，而抑制DCA或使用抗生素具有保護作用。腸道中次級BAs激活FXR也可能是CRC和HCC發(fā)病的一個關鍵機制，這種核受體的激活導致宿主-菌群穩(wěn)態(tài)、腸道屏障維持以及免疫和炎癥的控制，在腫瘤發(fā)生中很重要。在人結腸息肉和結腸腺癌中，F(xiàn)XR表達下降，甚至在許多人結腸瘤的研究中發(fā)現(xiàn)FXR表達丟失，進一步強調(diào)FXR信號在胃腸道癌發(fā)展中的重要性。還有研究表明，梭菌產(chǎn)生次級BA引起的自然殺傷T細胞積累可保護宿主免受肝癌和肝轉移瘤。因此，利用膽汁酸信號在治療胃腸病和癌癥方面表現(xiàn)出很大優(yōu)勢。

維生素和一碳代謝產(chǎn)物

腸道微生物對一碳代謝和維生素特別是B族維生素也有一定作用（圖3）。一碳代謝中間體促進許多生物合成過程，包括嘌呤合成、甲基供體的可用性和通過轉硫途徑實現(xiàn)的氧化還原平衡，并在胚胎發(fā)生、干細胞維持和造血、DNA和組蛋白甲基化以及免疫細胞功能中起著重要作用，一碳代謝失調(diào)與多種癌癥、肝病和CVD有關。

膽堿是人類必需的營養(yǎng)物質，既來源于飲食，也可內(nèi)源合成，厭氧微生物通過代謝它產(chǎn)生三甲胺（TMA）和乙醛，TMA被宿主腸道吸收后在肝臟中代謝成TMAO，該菌群-宿主共代謝物可預測重大心血管事件風險。機制上，TMAO可通過誘導多個巨噬細胞受體和血栓形成的特征促進動脈粥樣硬化。最近，TMAO的前體三甲基賴氨酸(TML)也被確定為主要不良心臟事件的預測因子。結合TMAO水平，TML改善了急性冠狀動脈綜合征患者的風險分層，并能夠預測未來主要不良心臟事件的風險。

Fig. 3 gut microbiota–host interactions in one-carbon metabolism

吡哆醇（維生素B6）、葉酸（維生素B9）和鈷胺（維生素B12）的供應對一碳代謝功能的發(fā)揮至關重要，這些維生素是葉酸和一碳循環(huán)中必需的底物或輔助因子。B族維生素需從飲食和腸道微生物合成獲得，對于葉酸，結腸微生物所產(chǎn)生的實際超過了飲食攝入。研究報道許多人類常見的腸道細菌具有合成B族維生素能力，腸道菌群代謝B族維生素也具有年齡依賴的差異。嬰兒腸道菌群具有豐富的葉酸從頭合成基因，而成人的菌群含有豐富的葉酸及其還原形式四氫葉酸代謝相關的基因。盡管如此，B族維生素的缺乏仍然很普遍，可能是由于攝入不足、吸收不良、某些干擾葉酸代謝的藥物和遺傳疾病造成的。因此，腸道菌群是必需維生素的重要來源，并可能為治療維生素缺乏癥提供新的策略，特別是與飲食無關的缺乏癥。

小結

由于宿主和菌群間的復雜性和共代謝，目前的技術方法還難以追溯宿主與菌群的代謝物來源，這是挑戰(zhàn)也是機遇。另一個挑戰(zhàn)是將這些發(fā)現(xiàn)應用于臨床實踐，特別是可能許多發(fā)現(xiàn)僅適用于個體的一部分。目前基于菌群的治療在醫(yī)學上的應用還處于起步階段，但其改變醫(yī)學實踐的潛力還是相當大的，包括控制抗生素使用的可能性，并且也可增加或取代心血管醫(yī)學、神經(jīng)學和精神病學等領域的現(xiàn)有療法。

參考文獻

Kimberly A. Krautkramer et al. Gut microbial metabolites as multi-kingdom intermediates. Nature Reviews Microbiology 2020. Doi: 10.1038/s41579-020-0438-4.

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