聊城市第二人民醫(yī)院ICU  王婷婷 孫甲君

重癥行者翻譯組

睡眠障礙在ICU病人中很常見。雖然造成這一現(xiàn)象的許多原因是無法改變的，而其他部分睡眠障礙原因則依賴于基礎(chǔ)疾病的潛在條件的改善，但有許多原因則直接依賴于治療團隊的行動:例如，噪音暴露在噪音中、治療操作的時機、逐漸減少鎮(zhèn)靜藥物逐漸減劑量以及白天的活動。一些病人可能會受益于夜間鎮(zhèn)靜，但有合理證據(jù)表明苯二氮卓類和丙泊酚不是最佳選擇。雖然尚未得到在大型臨床試驗中還沒有得到的證實，但包括右美托咪定、褪黑素(和瑞美替昂)、阿米替林和米氮平在內(nèi)的選擇都是合理的，尤其是因為它們的效果通?？梢栽?-2個晚上進行評估，從而促進“n of 1”試驗方法（譯者注：N-of-1 trial:單病例隨機對照試驗）的個體化治療。

危重病削減弱了正常睡眠

大多數(shù)重癥ICU病人報告、回憶或被觀察到有睡眠障礙。具體來說，每小時醒來的次數(shù)比健康時要多 (Elliott et al. 2013; Roche-Campo et al. 2013, Drouot et al. 2014), ，白天困倦時間增加到總睡眠的50% (White et al. 1983; Cordoba-Izquierdo et al. 2013)，患者報告睡眠質(zhì)量低于平時水平 (Elliott et al. 2013; Freedman et al. 1999; Little et al. 2012)。腦電圖記錄顯示輕到深度睡眠的比例比正常人高，鎮(zhèn)靜劑是導致“非典型睡眠”模式的主要原因，這種模式以雜亂無章的δ波、k波形和睡眠梭狀波的缺失為特征 [summarized in Devlin et al. (2018)]。導致睡眠紊亂的可能原因有很多，由于每種原因的重要性在不同的患者中有所不同(圖1)，因此最佳的治療方法也會有所不同。

鎮(zhèn)靜不能完全替代睡眠

事實上，每個ICU醫(yī)師在某個階段都會問過：“我的病人不能入睡，我們可以應用鎮(zhèn)靜藥物嗎？”本文的最重要的一個目的就是解釋為什么這個問題類似于“我的病人一直咳嗽，我們可以應用肌肉松弛劑嗎？”咳嗽會讓病人和醫(yī)護人員感到痛苦，但肌肉松弛劑只是一種暫時的解決辦法，它會讓許多潛在問題變得更糟，同時也會造成心理壓力。最好是明確診斷，解決潛在的病因，并使用暫時的對癥治療，這些治療不會產(chǎn)生比本想治療的問題更糟糕的副作用。

睡眠是所有哺乳動物以某種形式所需的一種認知和感覺脫離環(huán)境的生理狀態(tài)(Kamdar et al. 2012)。我們觀察到各種各樣的心血管、呼吸、胃腸道和體溫調(diào)節(jié)作用，但其重要性尚未完全了解。然而，急性睡眠剝奪實驗操作簡單，在24-48小時內(nèi)表現(xiàn)出知覺扭曲，隨后出現(xiàn)錯覺、幻覺和精神錯亂(Waters et al. 2018)。體能表現(xiàn)(Kirschen et al. 2018)和免疫功能(Mullington et al. 2010)也會因睡眠不足而下降。

在大多數(shù)ICU患者中，開始應用或增加鎮(zhèn)靜藥劑量并不是治療失眠的合理策略

盡管γ-氨基丁酸能鎮(zhèn)靜藥物可以產(chǎn)生睡眠的外觀，但用于促進氣管內(nèi)導管耐受性卻可能產(chǎn)生相反的效果。苯二氮卓類藥物增加N2（淺睡眠）減少N3（深睡眠-被認為是最具有恢復性的）睡眠 (Achermann and Borbely 1987; Borbely et al. 1985)，丙泊酚也一樣 (Herregods et al. 1989)。同樣，阿片類藥物也會減少N3和快速眼動(REM)睡眠(Kamdar et al. 2012)。苯二氮卓類藥物特別容易導致ICU譫妄(Pandharipande et al. 2006;2008)，而譫妄本身則是睡眠障礙的獨立危險因素(Devlin et al. 2018)。因此，在大多數(shù)ICU患者中使用鎮(zhèn)靜藥物或增加鎮(zhèn)靜藥物輸注的速度并不是治療失眠的合理策略。相反，應該首先嘗試下列具體治療方法。疼痛、躁動/鎮(zhèn)靜、譫妄、制動和睡眠(PADIS)指南不推薦丙泊酚作為改善重癥患者睡眠的一種策略，通常也不要使用苯二氮卓類藥物(Devlin et al. 2018)。當然，在ICU中除了睡眠之外，阿片類藥物或γ-氨基丁酸能鎮(zhèn)靜劑還有許多特殊適應癥。

睡眠監(jiān)測

如果使用針對睡眠的特異性治療方法，那么使用經(jīng)驗證有效的儀器來監(jiān)測其效果是合乎邏輯的。令人遺憾的是，與其他大多數(shù)生理指標相比，睡眠更加難以識別，而且目前的工具如此不完善以至于最近的共識指南(Devlin et al. 2018)不推薦常規(guī)臨床使用。盡管如此，這一領(lǐng)域的技術(shù)仍在迅速發(fā)展。多導睡眠描記法（腦電圖，肌電圖和眼動圖）這一黃金標準，由于太復雜了，除了用于研究以外，很難獲得和用于解釋任何東西。在常規(guī)睡眠研究中，使用在手腕上的運動傳感器的活動描記法雖然足夠準確，但卻高估了危重病人的睡眠，因為他們可能因為睡眠以外的其它原因而無法動彈 (Kamdar et al. 2012)。壓縮腦電信號(主要是雙譜指數(shù)，BIS)可以估計睡眠深度，但在睡眠結(jié)構(gòu)中對不同階段的定義很差，而且很難在多個小時內(nèi)使用。使用Richards-Campbell睡眠問卷(RCSQ)進行的主觀評價在ICU患者中得到了驗證，與多導睡眠描記術(shù)有很好的相關(guān)性(Richards et al. 2000)，似乎優(yōu)于目前的其他任何技術(shù)設(shè)備。一項正式比較所有這些測量方法的觀察研究正在進行中 (Delaney et al. 2018)。

改善睡眠的非藥物學方法

機械通氣模式

2018年P(guān)ADIS指南推薦輔助控制通氣 (A/C)模式優(yōu)于壓力支持通氣模式(PSV)，這是基于三項比較研究得出的結(jié)果，在這三項研究中睡眠均被作為預后判斷指標 (Devlin et al. 2018)。所有三個試驗(總共只有61名患者)都發(fā)現(xiàn)，睡眠效率顯著提高(實際睡眠時間占本應睡眠的時間的比例)(18.3%，95%可信區(qū)間7.9%- 28.8%)，REM睡眠中睡眠時間占總睡眠時間的比例也有小幅但顯著的提高。對于同步間歇控制通氣 壓力支持通氣(SIMV PSV)(在一些國家和ICU中，這一模式是優(yōu)先于A/C模式的默認模式)是否也適用，尚未進行研究。至于適應通氣模式是否有益未作任何推薦。很可能, 這一問題適于“n of 1”試驗設(shè)計, 即對于失眠的病人夜間試用 A/C或 SIMV PSV不失為一理想選擇.

音樂

一項小型隨機試驗測試了音樂對睡眠的影響 (Su et al. 2013)。參加者聽了45分鐘專門為這個目的而寫的古典音樂，或者沒有音樂。聽音樂的患者的心率、血壓、呼吸頻率明顯降低，N3期睡眠時間明顯延長，主觀睡眠評分顯著提高。

減少環(huán)境噪音

ICU的環(huán)境噪音水平大約是世界衛(wèi)生組織推薦的兩倍(Darbyshire and Young, 2013)。然而，對于睡眠干擾來說，背景噪音可能沒有峰值水平的頻率和強度重要，峰值水平在85dBA以上，最高可達每小時16次。這不是電子設(shè)備、機械通氣等的必然結(jié)果。2014年荷蘭的一項觀察研究(Simons et al.2014)顯示，響度峰值(圖2 B部分)60%是由于員工活動，32%是由于員工講話。只有6%是由于設(shè)備報警。

耳塞

如果鼓勵臨床醫(yī)護人員保持安靜行不通，另一種方法是讓病人使用耳塞。這一方法令人驚訝地有效，正如2017年對9項研究/ 1455名患者(Litton et al. 2016)的薈萃分析所顯示的，發(fā)現(xiàn)譫妄的總體相對風險為0.59 (95% CI 0.44-0.78)，盡管并非所有納入的研究都對睡眠進行了監(jiān)測。在那些對睡眠進行監(jiān)測的研究中，有兩個研究發(fā)現(xiàn)耳塞確實改善了自我報告的睡眠質(zhì)量，而有一個研究則沒有發(fā)現(xiàn)任何顯著差異。

燈光

五項研究(Bion等人于2018年總結(jié))評估了減少夜間環(huán)境光照的效果。然而，每項研究都是將燈光作為多因素干預的一部分，這些干預也同時包括減少噪音和其他干擾患者睡眠的因素，并且這些研究都采用了主觀的睡眠評估。評審員的結(jié)論是：將不同的研究人群混合在一起(從非通氣的神經(jīng)ICU患者到機械通氣的ICU患者)，這使得對燈光這項單獨干預措施的效果很難得出任何結(jié)論。盡管如此，我們還是很難反對這種低成本、低風險的干預措施，比如降低夜間照明的強度。

合理安排病人的診療活動

當被問及這些問題時，患者報告說，評估他們的生命體征和采血對睡眠的干擾比任何噪音都大 (Freedman et al. 1999)。重癥監(jiān)護是一項24小時的活動，但是，是否給藥、拍片、傷口護理和沐浴需要每晚中斷睡眠40-60次確實應該受到質(zhì)疑 (Gabor et al. 2003; Tamburri et al. 2004)。這些活動往往不是為了工作人員的方便，而是因為醫(yī)護人員排班的實際情況; 在科室這一級充分考慮這一點可能會減輕這一重大問題。

逐漸減少鎮(zhèn)靜藥物

危重病治療中使用的許多具有鎮(zhèn)靜作用的藥物，經(jīng)過一段時間的習慣后突然停藥會導致戒斷狀態(tài)，表現(xiàn)為高度警覺和失眠。除非有充分的理由，否則最好在幾天內(nèi)逐漸減少阿片類藥物和其他鎮(zhèn)靜劑的劑量。這樣做可以避免簡單地用一種鎮(zhèn)靜劑替換另一種鎮(zhèn)靜劑的需要。

早期活動是迄今為止所觀察到的可最大程度減少譫妄的非藥物學干預措施

活動以恢復晝夜節(jié)律
早期活動是迄今為止所觀察到的可最大程度減少譫妄的非藥物學干預措施(Schweickert et al. 2009)。盡管有許多可能的機制導致這種效應，但其中一種肯定是患者在白天不太可能睡得著，從而比在其他情況下更早地恢復了晝夜節(jié)律。加強其他白天活動對認知和睡眠的影響還有待于在危重病人中進行評估。

藥物改善睡眠
鑒于GABA能藥物在危重疾病中用作鎮(zhèn)靜劑時的副作用，選擇苯二氮卓類藥物作為重癥患者或重癥康復患者的夜間鎮(zhèn)靜劑似乎是不明智的。雖然上述所有非藥理學措施都應首先考慮，但有些病人因失眠癥而感到如此痛苦或非藥物學治療效果太差，則至少應該嘗試藥物治療。
褪黑素
2018年的PADIS指南沒有對褪黑素和睡眠作任何推薦，是基于三個低質(zhì)量等級的試驗，總共只收納了60名患者。至少還有三項試驗正在計劃中或正在ICU病人中招募患者，分別是：DEMEL研究 [clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03524937],  MICE研究[clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03013790], 和MELLOW-1研究[clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02615340].

瑞美替昂
2018年發(fā)表了一項關(guān)于褪黑素受體激動劑瑞美替昂的小型隨機對照試驗，兩項更大的試驗正在進行中，分別是 MELLOW-1研究[clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02615340]和一項隨機安慰劑對照試驗(Pro-MEDIC研究)。在一項已發(fā)表的包含88例患者的單中心研究中，在45例接受8mg/d的瑞美替昂的患者中譫妄發(fā)生率僅為對照組一半，且譫妄的持續(xù)時間也僅為對照組一半，而未插管的患者夜間醒來的次數(shù)更少，所有這些都表明這是一種有前景的干預措施，顯然沒有實質(zhì)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他副作用。目前一些國家因為缺乏供應而使用受限。

右美托咪定
右美托咪定是α-2受體激動劑，其在危重患者中的鎮(zhèn)靜機制與丙泊酚和苯二氮卓類不同。與這些藥物不同，它增加N3睡眠比例 (Akeju et al. 2018）。在一項納入76個術(shù)后非機械通氣、非心臟術(shù)后高度依賴病房的≥65歲患者的研究中，與安慰劑相比，應用極低劑量的右美托咪定（0.1ug/kg*h）就可以使N2睡眠比例從15.8%增加至43.5%，總睡眠時間延長，并且提高了患者的主觀睡眠質(zhì)量 (Wu et al. 2016)。在隨后的一項更大型的試驗中，同一研究者發(fā)現(xiàn)這一相同的治療方案明顯改善了主觀睡眠質(zhì)量，而且術(shù)后譫妄的發(fā)生率不到一半(9%對23%;優(yōu)勢比0.35,95%可信區(qū)間0.22-0.54;p<0.0001) (Su et al. 2016)。最初使用右美托咪定的6個月、1年和2年生存率更高 (存活率分別為5.2%, 5.3%, and 6.7%; p<0.05)，但是3年以后的差異就不顯著了（死亡率32.6%和34.9%，風險比0.87,95%可信區(qū)間0.68-1.13；P=0.303） (Zhang et al. 2018)。相比之下，一項對100名最初無譫妄的危重患者的研究將患者隨機分為夜間給予0.2-0.7 微克/公斤/小時右美托咪定組和安慰劑兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美托咪定與較少的譫妄相關(guān)(相對風險，0.44;95%置信區(qū)間,0.23 - -0.82;(p=0.006)，但主觀睡眠問卷的睡眠質(zhì)量沒有顯著差異 (Skrobik et al. 2018)。這使得PADIS指南的作者在他們的推薦意見中更加謹慎，不再僅僅推薦右美托咪定單獨用于睡眠，而是指出: 鑒于其對睡眠的潛在好處, 如果有指征，在選擇鎮(zhèn)靜劑時可以考慮右美托咪定 (Devlin et al. 2018)。

唑吡坦，佐匹克隆，扎來普隆，艾司佐匹克隆

“z”類藥物，如唑吡坦(咪唑吡啶)、佐匹克隆和艾司唑匹克隆(環(huán)吡格酮)和扎來普隆(吡唑嘧啶)是γ氨基丁酸a受體的非苯二氮卓類激動劑。據(jù)稱比常用的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜安眠藥物（典型的是替馬西泮，地西泮和勞拉西泮）具有更少的副作用，盡管幾乎沒有證據(jù)證明這一點。也許正是因為這個原因，這些藥物作為ICU鎮(zhèn)靜劑的研究幾乎沒有，而且它們很少出現(xiàn)在重癥監(jiān)護指南中，包括2018年P(guān)ADIS指南(Devlin et al. 2018)。也許他們唯一的應用指征是那些計劃在ICU短暫停留的患者, 需繼續(xù)長期使用(而不是突然停用)。

阿米替林

 2018PADIS指南中沒有涵蓋阿米替林 (Devlin et al.2018)，甚至有些作者反對應用，理由是它“尚未被研究用于治療失眠，而且具有重要的潛在副作用，包括低血壓、心律失常和抗膽堿能綜合征?！泵绹鴩⑿l(wèi)生研究院(NIH)的一個慢性失眠共識專家小組不鼓勵應用....促進睡眠(Kamdar et al. 2012)。然而，慢性失眠癥與ICU的短期治療有很大的不同，通常處方的劑量(10-50mg夜間服用)最不可能引起上述列出的并發(fā)癥，尤其是當考慮到患者體重和代謝功能時。阿米替林是一種三環(huán)類抗抑郁藥，最常用做夜間鎮(zhèn)靜藥，一般被認為可以減少REM睡眠，但也可以減少入睡時間和增加整體睡眠時間(Wilson和Argyropoulos, 2005)。僅經(jīng)過1-2個晚上的治療，就能很容易地判斷該藥是否對個體患者有好處。雖然非藥物治療總是更好的一線選擇，鑒于已知的苯二氮卓類藥物的副作用和缺乏其他好的選擇，一些人認為阿米替林是一個合理的選擇。

米氮平
米氮平是一種非典型的抗抑郁藥物，其機制包括突觸前α-2負反饋阻滯、突觸后5 -羥色胺能(5HT2和5HT3)阻滯以及增強去甲腎上腺素能和5HT1神經(jīng)傳遞，它還會引起嗜睡的副作用，這已被用作一些患者的主要適應癥。與阿米替林相比，它對重度抑郁癥患者睡眠的影響更令人鼓舞:它增加了慢波睡眠和REM睡眠的總量，并改善了失眠評分(Shen et al.2006)。至于阿米替林，其在危重疾病中的應用基本上沒有研究，但15-30mg的劑量應該是安全的，在缺乏大型隨機試驗的情況下，在個體患者中進行n / 1的試驗似乎是一種合理的策略。

曲唑酮
曲唑酮是一種四環(huán)類抗抑郁藥，作為苯二氮卓類藥物的替代藥物，常被門診患者用于治療失眠。這一實踐最近得到了一項包含45項研究(Jaffer et al. 2017)的系統(tǒng)綜述的支持。它的超說明書用藥（每晚50mg最多7天）在英國重癥監(jiān)護協(xié)會一份2006年的指南中得到推薦，用于替代苯二氮卓類藥物，但目前還沒有這方面的試驗(Borthwick et al. 2006)。

抗組胺藥物（苯海拉明，多西拉敏）
苯海拉明(每晚25-50mg)和多西拉敏(每晚25mg)都能減少入睡時間、增加總睡眠時間(Koski 2011)。然而，在一項隊列研究中，接受苯海拉明治療的住院患者與未接受苯海拉明治療的患者相比，認知能力下降的風險增加了70%，行為障礙風險亦有增加(Agostini et al. 2001)，因此提出了反對在住院患者中使用鎮(zhèn)靜抗組胺藥作為夜間鎮(zhèn)靜劑的推薦意見。雖然這不是試驗證據(jù)，而且這些副作用可能是許多混雜因素共同影響的結(jié)果，但鑒于上面列出的諸多可替代藥物的可獲得性, 因此反對使用抗組胺藥作為成年人的一線選擇。

結(jié)論
促進夜間睡眠可能會對許多患者產(chǎn)生有益的結(jié)果，也可能會解決導致許多ICU病人痛苦記憶的失眠癥。非藥物方法治療失眠癥幾乎總是危重病人首選的一線選擇。有證據(jù)表明，通過服用苯二氮卓類藥物或其他γ-氨基丁酸能藥物來達到表面看上去的睡眠具有不利影響。有幾種非γ-氨基丁酸能替代藥物顯示出了希望，但沒有一種能在隨機對照試驗中令人信服地顯示出益處。在某種程度上，這是由于客觀測量危重病人睡眠的實際困難造成的。在為每個個體找到最佳方案之前，對某些藥物進行“N of 1”試驗可能是最好的策略，這有待于未來的最終試驗。

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