聊城市第二人民醫(yī)院ICU  王婷婷 孫甲君

重癥行者翻譯組

睡眠障礙在ICU病人中很常見。雖然造成這一現(xiàn)象的許多原因是無法改變的，而其他部分睡眠障礙原因則依賴于基礎(chǔ)疾病的潛在條件的改善，但有許多原因則直接依賴于治療團(tuán)隊(duì)的行動(dòng):例如，噪音暴露在噪音中、治療操作的時(shí)機(jī)、逐漸減少鎮(zhèn)靜藥物逐漸減劑量以及白天的活動(dòng)。一些病人可能會(huì)受益于夜間鎮(zhèn)靜，但有合理證據(jù)表明苯二氮卓類和丙泊酚不是最佳選擇。雖然尚未得到在大型臨床試驗(yàn)中還沒有得到的證實(shí)，但包括右美托咪定、褪黑素(和瑞美替昂)、阿米替林和米氮平在內(nèi)的選擇都是合理的，尤其是因?yàn)樗鼈兊男Чǔ？梢栽?-2個(gè)晚上進(jìn)行評(píng)估，從而促進(jìn)“n of 1”試驗(yàn)方法（譯者注：N-of-1 trial:單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)）的個(gè)體化治療。

危重病削減弱了正常睡眠

大多數(shù)重癥ICU病人報(bào)告、回憶或被觀察到有睡眠障礙。具體來說，每小時(shí)醒來的次數(shù)比健康時(shí)要多 (Elliott et al. 2013; Roche-Campo et al. 2013, Drouot et al. 2014), ，白天困倦時(shí)間增加到總睡眠的50% (White et al. 1983; Cordoba-Izquierdo et al. 2013)，患者報(bào)告睡眠質(zhì)量低于平時(shí)水平 (Elliott et al. 2013; Freedman et al. 1999; Little et al. 2012)。腦電圖記錄顯示輕到深度睡眠的比例比正常人高，鎮(zhèn)靜劑是導(dǎo)致“非典型睡眠”模式的主要原因，這種模式以雜亂無章的δ波、k波形和睡眠梭狀波的缺失為特征 [summarized in Devlin et al. (2018)]。導(dǎo)致睡眠紊亂的可能原因有很多，由于每種原因的重要性在不同的患者中有所不同(圖1)，因此最佳的治療方法也會(huì)有所不同。

鎮(zhèn)靜不能完全替代睡眠

事實(shí)上，每個(gè)ICU醫(yī)師在某個(gè)階段都會(huì)問過：“我的病人不能入睡，我們可以應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物嗎？”本文的最重要的一個(gè)目的就是解釋為什么這個(gè)問題類似于“我的病人一直咳嗽，我們可以應(yīng)用肌肉松弛劑嗎？”咳嗽會(huì)讓病人和醫(yī)護(hù)人員感到痛苦，但肌肉松弛劑只是一種暫時(shí)的解決辦法，它會(huì)讓許多潛在問題變得更糟，同時(shí)也會(huì)造成心理壓力。最好是明確診斷，解決潛在的病因，并使用暫時(shí)的對癥治療，這些治療不會(huì)產(chǎn)生比本想治療的問題更糟糕的副作用。

睡眠是所有哺乳動(dòng)物以某種形式所需的一種認(rèn)知和感覺脫離環(huán)境的生理狀態(tài)(Kamdar et al. 2012)。我們觀察到各種各樣的心血管、呼吸、胃腸道和體溫調(diào)節(jié)作用，但其重要性尚未完全了解。然而，急性睡眠剝奪實(shí)驗(yàn)操作簡單，在24-48小時(shí)內(nèi)表現(xiàn)出知覺扭曲，隨后出現(xiàn)錯(cuò)覺、幻覺和精神錯(cuò)亂(Waters et al. 2018)。體能表現(xiàn)(Kirschen et al. 2018)和免疫功能(Mullington et al. 2010)也會(huì)因睡眠不足而下降。

在大多數(shù)ICU患者中，開始應(yīng)用或增加鎮(zhèn)靜藥劑量并不是治療失眠的合理策略

盡管γ-氨基丁酸能鎮(zhèn)靜藥物可以產(chǎn)生睡眠的外觀，但用于促進(jìn)氣管內(nèi)導(dǎo)管耐受性卻可能產(chǎn)生相反的效果。苯二氮卓類藥物增加N2（淺睡眠）減少N3（深睡眠-被認(rèn)為是最具有恢復(fù)性的）睡眠 (Achermann and Borbely 1987; Borbely et al. 1985)，丙泊酚也一樣 (Herregods et al. 1989)。同樣，阿片類藥物也會(huì)減少N3和快速眼動(dòng)(REM)睡眠(Kamdar et al. 2012)。苯二氮卓類藥物特別容易導(dǎo)致ICU譫妄(Pandharipande et al. 2006;2008)，而譫妄本身則是睡眠障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(Devlin et al. 2018)。因此，在大多數(shù)ICU患者中使用鎮(zhèn)靜藥物或增加鎮(zhèn)靜藥物輸注的速度并不是治療失眠的合理策略。相反，應(yīng)該首先嘗試下列具體治療方法。疼痛、躁動(dòng)/鎮(zhèn)靜、譫妄、制動(dòng)和睡眠(PADIS)指南不推薦丙泊酚作為改善重癥患者睡眠的一種策略，通常也不要使用苯二氮卓類藥物(Devlin et al. 2018)。當(dāng)然，在ICU中除了睡眠之外，阿片類藥物或γ-氨基丁酸能鎮(zhèn)靜劑還有許多特殊適應(yīng)癥。

睡眠監(jiān)測

如果使用針對睡眠的特異性治療方法，那么使用經(jīng)驗(yàn)證有效的儀器來監(jiān)測其效果是合乎邏輯的。令人遺憾的是，與其他大多數(shù)生理指標(biāo)相比，睡眠更加難以識(shí)別，而且目前的工具如此不完善以至于最近的共識(shí)指南(Devlin et al. 2018)不推薦常規(guī)臨床使用。盡管如此，這一領(lǐng)域的技術(shù)仍在迅速發(fā)展。多導(dǎo)睡眠描記法（腦電圖，肌電圖和眼動(dòng)圖）這一黃金標(biāo)準(zhǔn)，由于太復(fù)雜了，除了用于研究以外，很難獲得和用于解釋任何東西。在常規(guī)睡眠研究中，使用在手腕上的運(yùn)動(dòng)傳感器的活動(dòng)描記法雖然足夠準(zhǔn)確，但卻高估了危重病人的睡眠，因?yàn)樗麄兛赡芤驗(yàn)樗咭酝獾钠渌蚨鵁o法動(dòng)彈 (Kamdar et al. 2012)。壓縮腦電信號(hào)(主要是雙譜指數(shù)，BIS)可以估計(jì)睡眠深度，但在睡眠結(jié)構(gòu)中對不同階段的定義很差，而且很難在多個(gè)小時(shí)內(nèi)使用。使用Richards-Campbell睡眠問卷(RCSQ)進(jìn)行的主觀評(píng)價(jià)在ICU患者中得到了驗(yàn)證，與多導(dǎo)睡眠描記術(shù)有很好的相關(guān)性(Richards et al. 2000)，似乎優(yōu)于目前的其他任何技術(shù)設(shè)備。一項(xiàng)正式比較所有這些測量方法的觀察研究正在進(jìn)行中 (Delaney et al. 2018)。

改善睡眠的非藥物學(xué)方法

機(jī)械通氣模式

2018年P(guān)ADIS指南推薦輔助控制通氣 (A/C)模式優(yōu)于壓力支持通氣模式(PSV)，這是基于三項(xiàng)比較研究得出的結(jié)果，在這三項(xiàng)研究中睡眠均被作為預(yù)后判斷指標(biāo) (Devlin et al. 2018)。所有三個(gè)試驗(yàn)(總共只有61名患者)都發(fā)現(xiàn)，睡眠效率顯著提高(實(shí)際睡眠時(shí)間占本應(yīng)睡眠的時(shí)間的比例)(18.3%，95%可信區(qū)間7.9%- 28.8%)，REM睡眠中睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間的比例也有小幅但顯著的提高。對于同步間歇控制通氣 壓力支持通氣(SIMV PSV)(在一些國家和ICU中，這一模式是優(yōu)先于A/C模式的默認(rèn)模式)是否也適用，尚未進(jìn)行研究。至于適應(yīng)通氣模式是否有益未作任何推薦。很可能, 這一問題適于“n of 1”試驗(yàn)設(shè)計(jì), 即對于失眠的病人夜間試用 A/C或 SIMV PSV不失為一理想選擇.

音樂

一項(xiàng)小型隨機(jī)試驗(yàn)測試了音樂對睡眠的影響 (Su et al. 2013)。參加者聽了45分鐘專門為這個(gè)目的而寫的古典音樂，或者沒有音樂。聽音樂的患者的心率、血壓、呼吸頻率明顯降低，N3期睡眠時(shí)間明顯延長，主觀睡眠評(píng)分顯著提高。

減少環(huán)境噪音

ICU的環(huán)境噪音水平大約是世界衛(wèi)生組織推薦的兩倍(Darbyshire and Young, 2013)。然而，對于睡眠干擾來說，背景噪音可能沒有峰值水平的頻率和強(qiáng)度重要，峰值水平在85dBA以上，最高可達(dá)每小時(shí)16次。這不是電子設(shè)備、機(jī)械通氣等的必然結(jié)果。2014年荷蘭的一項(xiàng)觀察研究(Simons et al.2014)顯示，響度峰值(圖2 B部分)60%是由于員工活動(dòng)，32%是由于員工講話。只有6%是由于設(shè)備報(bào)警。

耳塞

如果鼓勵(lì)臨床醫(yī)護(hù)人員保持安靜行不通，另一種方法是讓病人使用耳塞。這一方法令人驚訝地有效，正如2017年對9項(xiàng)研究/ 1455名患者(Litton et al. 2016)的薈萃分析所顯示的，發(fā)現(xiàn)譫妄的總體相對風(fēng)險(xiǎn)為0.59 (95% CI 0.44-0.78)，盡管并非所有納入的研究都對睡眠進(jìn)行了監(jiān)測。在那些對睡眠進(jìn)行監(jiān)測的研究中，有兩個(gè)研究發(fā)現(xiàn)耳塞確實(shí)改善了自我報(bào)告的睡眠質(zhì)量，而有一個(gè)研究則沒有發(fā)現(xiàn)任何顯著差異。

燈光

五項(xiàng)研究(Bion等人于2018年總結(jié))評(píng)估了減少夜間環(huán)境光照的效果。然而，每項(xiàng)研究都是將燈光作為多因素干預(yù)的一部分，這些干預(yù)也同時(shí)包括減少噪音和其他干擾患者睡眠的因素，并且這些研究都采用了主觀的睡眠評(píng)估。評(píng)審員的結(jié)論是：將不同的研究人群混合在一起(從非通氣的神經(jīng)ICU患者到機(jī)械通氣的ICU患者)，這使得對燈光這項(xiàng)單獨(dú)干預(yù)措施的效果很難得出任何結(jié)論。盡管如此，我們還是很難反對這種低成本、低風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施，比如降低夜間照明的強(qiáng)度。

合理安排病人的診療活動(dòng)

當(dāng)被問及這些問題時(shí)，患者報(bào)告說，評(píng)估他們的生命體征和采血對睡眠的干擾比任何噪音都大 (Freedman et al. 1999)。重癥監(jiān)護(hù)是一項(xiàng)24小時(shí)的活動(dòng)，但是，是否給藥、拍片、傷口護(hù)理和沐浴需要每晚中斷睡眠40-60次確實(shí)應(yīng)該受到質(zhì)疑 (Gabor et al. 2003; Tamburri et al. 2004)。這些活動(dòng)往往不是為了工作人員的方便，而是因?yàn)獒t(yī)護(hù)人員排班的實(shí)際情況; 在科室這一級(jí)充分考慮這一點(diǎn)可能會(huì)減輕這一重大問題。

逐漸減少鎮(zhèn)靜藥物

危重病治療中使用的許多具有鎮(zhèn)靜作用的藥物，經(jīng)過一段時(shí)間的習(xí)慣后突然停藥會(huì)導(dǎo)致戒斷狀態(tài)，表現(xiàn)為高度警覺和失眠。除非有充分的理由，否則最好在幾天內(nèi)逐漸減少阿片類藥物和其他鎮(zhèn)靜劑的劑量。這樣做可以避免簡單地用一種鎮(zhèn)靜劑替換另一種鎮(zhèn)靜劑的需要。

早期活動(dòng)是迄今為止所觀察到的可最大程度減少譫妄的非藥物學(xué)干預(yù)措施

活動(dòng)以恢復(fù)晝夜節(jié)律
早期活動(dòng)是迄今為止所觀察到的可最大程度減少譫妄的非藥物學(xué)干預(yù)措施(Schweickert et al. 2009)。盡管有許多可能的機(jī)制導(dǎo)致這種效應(yīng)，但其中一種肯定是患者在白天不太可能睡得著，從而比在其他情況下更早地恢復(fù)了晝夜節(jié)律。加強(qiáng)其他白天活動(dòng)對認(rèn)知和睡眠的影響還有待于在危重病人中進(jìn)行評(píng)估。

藥物改善睡眠
鑒于GABA能藥物在危重疾病中用作鎮(zhèn)靜劑時(shí)的副作用，選擇苯二氮卓類藥物作為重癥患者或重癥康復(fù)患者的夜間鎮(zhèn)靜劑似乎是不明智的。雖然上述所有非藥理學(xué)措施都應(yīng)首先考慮，但有些病人因失眠癥而感到如此痛苦或非藥物學(xué)治療效果太差，則至少應(yīng)該嘗試藥物治療。
褪黑素
2018年的PADIS指南沒有對褪黑素和睡眠作任何推薦，是基于三個(gè)低質(zhì)量等級(jí)的試驗(yàn)，總共只收納了60名患者。至少還有三項(xiàng)試驗(yàn)正在計(jì)劃中或正在ICU病人中招募患者，分別是：DEMEL研究 [clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03524937],  MICE研究[clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03013790], 和MELLOW-1研究[clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02615340].

瑞美替昂
2018年發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于褪黑素受體激動(dòng)劑瑞美替昂的小型隨機(jī)對照試驗(yàn)，兩項(xiàng)更大的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，分別是 MELLOW-1研究[clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02615340]和一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)(Pro-MEDIC研究)。在一項(xiàng)已發(fā)表的包含88例患者的單中心研究中，在45例接受8mg/d的瑞美替昂的患者中譫妄發(fā)生率僅為對照組一半，且譫妄的持續(xù)時(shí)間也僅為對照組一半，而未插管的患者夜間醒來的次數(shù)更少，所有這些都表明這是一種有前景的干預(yù)措施，顯然沒有實(shí)質(zhì)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他副作用。目前一些國家因?yàn)槿狈?yīng)而使用受限。

右美托咪定
右美托咪定是α-2受體激動(dòng)劑，其在危重患者中的鎮(zhèn)靜機(jī)制與丙泊酚和苯二氮卓類不同。與這些藥物不同，它增加N3睡眠比例 (Akeju et al. 2018）。在一項(xiàng)納入76個(gè)術(shù)后非機(jī)械通氣、非心臟術(shù)后高度依賴病房的≥65歲患者的研究中，與安慰劑相比，應(yīng)用極低劑量的右美托咪定（0.1ug/kg*h）就可以使N2睡眠比例從15.8%增加至43.5%，總睡眠時(shí)間延長，并且提高了患者的主觀睡眠質(zhì)量 (Wu et al. 2016)。在隨后的一項(xiàng)更大型的試驗(yàn)中，同一研究者發(fā)現(xiàn)這一相同的治療方案明顯改善了主觀睡眠質(zhì)量，而且術(shù)后譫妄的發(fā)生率不到一半(9%對23%;優(yōu)勢比0.35,95%可信區(qū)間0.22-0.54;p<0.0001) (Su et al. 2016)。最初使用右美托咪定的6個(gè)月、1年和2年生存率更高 (存活率分別為5.2%, 5.3%, and 6.7%; p<0.05)，但是3年以后的差異就不顯著了（死亡率32.6%和34.9%，風(fēng)險(xiǎn)比0.87,95%可信區(qū)間0.68-1.13；P=0.303） (Zhang et al. 2018)。相比之下，一項(xiàng)對100名最初無譫妄的危重患者的研究將患者隨機(jī)分為夜間給予0.2-0.7 微克/公斤/小時(shí)右美托咪定組和安慰劑兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美托咪定與較少的譫妄相關(guān)(相對風(fēng)險(xiǎn)，0.44;95%置信區(qū)間,0.23 - -0.82;(p=0.006)，但主觀睡眠問卷的睡眠質(zhì)量沒有顯著差異 (Skrobik et al. 2018)。這使得PADIS指南的作者在他們的推薦意見中更加謹(jǐn)慎，不再僅僅推薦右美托咪定單獨(dú)用于睡眠，而是指出: 鑒于其對睡眠的潛在好處, 如果有指征，在選擇鎮(zhèn)靜劑時(shí)可以考慮右美托咪定 (Devlin et al. 2018)。

唑吡坦，佐匹克隆，扎來普隆，艾司佐匹克隆

“z”類藥物，如唑吡坦(咪唑吡啶)、佐匹克隆和艾司唑匹克隆(環(huán)吡格酮)和扎來普隆(吡唑嘧啶)是γ氨基丁酸a受體的非苯二氮卓類激動(dòng)劑。據(jù)稱比常用的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜安眠藥物（典型的是替馬西泮，地西泮和勞拉西泮）具有更少的副作用，盡管幾乎沒有證據(jù)證明這一點(diǎn)。也許正是因?yàn)檫@個(gè)原因，這些藥物作為ICU鎮(zhèn)靜劑的研究幾乎沒有，而且它們很少出現(xiàn)在重癥監(jiān)護(hù)指南中，包括2018年P(guān)ADIS指南(Devlin et al. 2018)。也許他們唯一的應(yīng)用指征是那些計(jì)劃在ICU短暫停留的患者, 需繼續(xù)長期使用(而不是突然停用)。

阿米替林

 2018PADIS指南中沒有涵蓋阿米替林 (Devlin et al.2018)，甚至有些作者反對應(yīng)用，理由是它“尚未被研究用于治療失眠，而且具有重要的潛在副作用，包括低血壓、心律失常和抗膽堿能綜合征?！泵绹鴩⑿l(wèi)生研究院(NIH)的一個(gè)慢性失眠共識(shí)專家小組不鼓勵(lì)應(yīng)用....促進(jìn)睡眠(Kamdar et al. 2012)。然而，慢性失眠癥與ICU的短期治療有很大的不同，通常處方的劑量(10-50mg夜間服用)最不可能引起上述列出的并發(fā)癥，尤其是當(dāng)考慮到患者體重和代謝功能時(shí)。阿米替林是一種三環(huán)類抗抑郁藥，最常用做夜間鎮(zhèn)靜藥，一般被認(rèn)為可以減少REM睡眠，但也可以減少入睡時(shí)間和增加整體睡眠時(shí)間(Wilson和Argyropoulos, 2005)。僅經(jīng)過1-2個(gè)晚上的治療，就能很容易地判斷該藥是否對個(gè)體患者有好處。雖然非藥物治療總是更好的一線選擇，鑒于已知的苯二氮卓類藥物的副作用和缺乏其他好的選擇，一些人認(rèn)為阿米替林是一個(gè)合理的選擇。

米氮平
米氮平是一種非典型的抗抑郁藥物，其機(jī)制包括突觸前α-2負(fù)反饋?zhàn)铚?、突觸后5 -羥色胺能(5HT2和5HT3)阻滯以及增強(qiáng)去甲腎上腺素能和5HT1神經(jīng)傳遞，它還會(huì)引起嗜睡的副作用，這已被用作一些患者的主要適應(yīng)癥。與阿米替林相比，它對重度抑郁癥患者睡眠的影響更令人鼓舞:它增加了慢波睡眠和REM睡眠的總量，并改善了失眠評(píng)分(Shen et al.2006)。至于阿米替林，其在危重疾病中的應(yīng)用基本上沒有研究，但15-30mg的劑量應(yīng)該是安全的，在缺乏大型隨機(jī)試驗(yàn)的情況下，在個(gè)體患者中進(jìn)行n / 1的試驗(yàn)似乎是一種合理的策略。

曲唑酮
曲唑酮是一種四環(huán)類抗抑郁藥，作為苯二氮卓類藥物的替代藥物，常被門診患者用于治療失眠。這一實(shí)踐最近得到了一項(xiàng)包含45項(xiàng)研究(Jaffer et al. 2017)的系統(tǒng)綜述的支持。它的超說明書用藥（每晚50mg最多7天）在英國重癥監(jiān)護(hù)協(xié)會(huì)一份2006年的指南中得到推薦，用于替代苯二氮卓類藥物，但目前還沒有這方面的試驗(yàn)(Borthwick et al. 2006)。

抗組胺藥物（苯海拉明，多西拉敏）
苯海拉明(每晚25-50mg)和多西拉敏(每晚25mg)都能減少入睡時(shí)間、增加總睡眠時(shí)間(Koski 2011)。然而，在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，接受苯海拉明治療的住院患者與未接受苯海拉明治療的患者相比，認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)增加了70%，行為障礙風(fēng)險(xiǎn)亦有增加(Agostini et al. 2001)，因此提出了反對在住院患者中使用鎮(zhèn)靜抗組胺藥作為夜間鎮(zhèn)靜劑的推薦意見。雖然這不是試驗(yàn)證據(jù)，而且這些副作用可能是許多混雜因素共同影響的結(jié)果，但鑒于上面列出的諸多可替代藥物的可獲得性, 因此反對使用抗組胺藥作為成年人的一線選擇。

結(jié)論
促進(jìn)夜間睡眠可能會(huì)對許多患者產(chǎn)生有益的結(jié)果，也可能會(huì)解決導(dǎo)致許多ICU病人痛苦記憶的失眠癥。非藥物方法治療失眠癥幾乎總是危重病人首選的一線選擇。有證據(jù)表明，通過服用苯二氮卓類藥物或其他γ-氨基丁酸能藥物來達(dá)到表面看上去的睡眠具有不利影響。有幾種非γ-氨基丁酸能替代藥物顯示出了希望，但沒有一種能在隨機(jī)對照試驗(yàn)中令人信服地顯示出益處。在某種程度上，這是由于客觀測量危重病人睡眠的實(shí)際困難造成的。在為每個(gè)個(gè)體找到最佳方案之前，對某些藥物進(jìn)行“N of 1”試驗(yàn)可能是最好的策略，這有待于未來的最終試驗(yàn)。

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