細(xì)胞衰老是一種穩(wěn)定的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，在人類、小鼠和其他一些物種中，衰老細(xì)胞的積累已被證明可加速多種疾病的發(fā)生。

衰老受各種內(nèi)在和外在因素的影響，早在胚胎發(fā)生期間就可以觀察到衰老。盡管衰老在組織修復(fù)、傷口愈合和胚胎發(fā)育過程中是一種重要的生理程序，但在其他情況下，它通常是隨機(jī)應(yīng)激的結(jié)果，要么是急性發(fā)生的，要么是長期積累的。例如，許多抗癌療法對健康的非癌細(xì)胞具有誘導(dǎo)衰老的不良作用，從而導(dǎo)致局部和全身炎癥。

盡管組織中驅(qū)動細(xì)胞衰老的機(jī)制尚不完全清楚，但有證據(jù)表明，衰老細(xì)胞的積累與慢性炎癥有關(guān)，并導(dǎo)致組織功能障礙。衰老細(xì)胞隨著年齡的增長而積累的原因（是產(chǎn)生更多的衰老細(xì)胞還是衰老細(xì)胞清除減少）目前還沒有得到很好的理解。一些證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)清除衰老細(xì)胞的能力隨著年齡的增長而下降，這也導(dǎo)致它們在組織中積累。

近年來，科學(xué)家對揭示細(xì)胞衰老的生理功能和病理后果及其潛在分子機(jī)制的興趣日益濃厚。然而，體內(nèi)衰老細(xì)胞的鑒定、表征和分離面臨著相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，部分原因是技術(shù)上的復(fù)雜性，導(dǎo)致對哺乳動物細(xì)胞衰老的了解過于片面。這其中一個(gè)關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是缺乏細(xì)胞衰老的特定標(biāo)記，因?yàn)閹缀跛幸呀?jīng)提出的標(biāo)記都可能在特定背景下(例如，細(xì)胞類型，衰老類型)缺失，或者它們可以存在于非衰老細(xì)胞中。此外，缺乏被廣泛接受的衰老表型定義進(jìn)一步阻礙了這一領(lǐng)域的進(jìn)展。

美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)細(xì)胞衰老網(wǎng)絡(luò)(SenNet)聯(lián)盟旨在利用最先進(jìn)的單細(xì)胞技術(shù)，繪制人類和小鼠一生中多種組織中的衰老細(xì)胞圖譜。SenNet的生物標(biāo)志物工作組觀察到，在衰老和與年齡相關(guān)的條件下，科學(xué)文獻(xiàn)中關(guān)于各種組織中細(xì)胞衰老的反復(fù)出現(xiàn)的問題，即細(xì)胞狀態(tài)注釋過度簡化的趨勢，由于缺乏普遍接受的細(xì)胞衰老定義而加劇。而且，相當(dāng)一部分文獻(xiàn)嚴(yán)重依賴于均質(zhì)組織樣本的分析，大大忽視了不同細(xì)胞類型的獨(dú)特屬性。

2024年6月3日，來自美國國立衛(wèi)生研究院SenNet聯(lián)盟的多位教授在Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF=112）雜志發(fā)表題為“SenNet recommendations for detecting senescent cells in different tissues”的文章。

在這篇專家推薦中，研究團(tuán)隊(duì)首先介紹細(xì)胞衰老的九大標(biāo)志。隨后，研究團(tuán)隊(duì)探討了正常衰老和疾病過程中，14種組織中的衰老標(biāo)志物，并指出目前識別組織衰老細(xì)胞的挑戰(zhàn)。最后，研究團(tuán)隊(duì)提出了使用衰老標(biāo)記物、人工智能和循環(huán)標(biāo)記物和技術(shù)來識別和表征衰老細(xì)胞的建議。

細(xì)胞衰老的標(biāo)志

衰老細(xì)胞的特征是缺乏增殖和抗凋亡途徑上調(diào)。它們分泌大量趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子和蛋白酶，稱為 衰老相關(guān)分泌表型(SASP)。細(xì)胞衰老的其它特征是染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化、代謝適應(yīng)、受損大分子的積累和基因組不穩(wěn)定性。值得注意的是，單個(gè)標(biāo)志的存在不足以定義衰老狀態(tài)，因?yàn)樗鼈円部梢栽谄渌?xì)胞狀態(tài)中找到。因此，需要存在多個(gè)標(biāo)志才能識別衰老細(xì)胞。在本節(jié)中，重點(diǎn)介紹了已知的九種主要衰老標(biāo)志。

圖1 細(xì)胞衰老的標(biāo)志

1、細(xì)胞周期停滯

許多衰老細(xì)胞會積累CDK2抑制劑CDKN1A和CDK4/6抑制劑CDKN2A，導(dǎo)致RB家族蛋白持續(xù)低磷酸化，抑制E2F轉(zhuǎn)錄因子，下調(diào)增殖標(biāo)志物MKI67，隨后導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。這種阻滯是由多種因素造成的，包括E2F靶基因的染色質(zhì)變化和核糖體生物發(fā)生缺陷。然而，目前還沒有特定的標(biāo)志物專門指示衰老細(xì)胞周期阻滯。例如，RB和p53的激活(在人類中由TP53編碼，在小鼠中由Trp53編碼)也發(fā)生在其他形式的細(xì)胞周期阻滯中，CDKN2A在某些非衰老細(xì)胞中也有表達(dá)。因此，檢測與衰老相關(guān)的細(xì)胞周期阻滯需要量化多種因素和特征。

2、SASP

衰老細(xì)胞會分泌多種促炎細(xì)胞因子、趨化因子、白細(xì)胞介素（如 IL-6、IL-1α 和 IL-1β）、細(xì)胞生長調(diào)節(jié)劑、蛋白酶及其抑制劑、血管生成因子和不溶性因子，如纖連蛋白、膠原蛋白和層粘連蛋白，以及其他炎癥分子，如 GDF15、TGFβ1 和 IFNγ，統(tǒng)稱為 SASP。SASP的組成和強(qiáng)度可能因衰老持續(xù)時(shí)間、衰老刺激的來源和特定細(xì)胞類型而異。單細(xì)胞 RNA 測序揭示了 SASP 因子表達(dá)的細(xì)胞間差異很大。衰老可以傳遞到鄰近細(xì)胞，這種現(xiàn)象通常稱為繼發(fā)性衰老。已描述了兩種傳遞機(jī)制：旁分泌衰老由 SASP 介導(dǎo)，而近分泌衰老涉及細(xì)胞與細(xì)胞之間的直接接觸，由 NOTCH1–JAG1 信號傳導(dǎo)介導(dǎo)。

3、核變化

衰老細(xì)胞的細(xì)胞核經(jīng)歷了具有重要功能意義的實(shí)質(zhì)性變化。組蛋白的翻譯后修飾和DNA甲基化變化有助于衰老過程中異染色質(zhì)的全局丟失和局部異染色質(zhì)的增加、LINE-1的激活和衰老相關(guān)膨脹(SADS)的出現(xiàn)。Lamin B1 (LMNB1)的缺失導(dǎo)致了Lamin相關(guān)結(jié)構(gòu)域的缺失和基因表達(dá)的改變。癌基因誘導(dǎo)的衰老的特征是形成衰老相關(guān)的異色灶(SAHF)，這是可見的DAPI密集灶，由Lys9位點(diǎn)三甲基化的組蛋白H3修飾的染色質(zhì)核(H3K9me3)和H3K27me3修飾的染色質(zhì)殼組成。這種表型可以在細(xì)胞培養(yǎng)的其他形式的衰老中觀察到，例如復(fù)制性衰老，盡管程度較輕。據(jù)報(bào)道，PML核小體通過調(diào)節(jié)E2F因子介導(dǎo)衰老。HMGB1是一種高遷移性蛋白家族的蛋白，參與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)的調(diào)控，在細(xì)胞衰老過程中從細(xì)胞核釋放到細(xì)胞外環(huán)境。它在細(xì)胞外的存在對免疫細(xì)胞來說是細(xì)胞應(yīng)激或損傷的信號。

4、細(xì)胞表面標(biāo)志

已經(jīng)研究了幾種蛋白作為細(xì)胞培養(yǎng)和組織中使用可誘導(dǎo)的CDKN2A或CDKN1A表達(dá)系統(tǒng)(DEP1, NTAL, EBP50, STX4, VAMP3, ARMCX3, B2MG, LANCL1, PLD3和VPS26A)鑒定衰老細(xì)胞的潛在標(biāo)記。此外，DPP4、TNFRSF10D(也稱為CD264)、NOTCH1、NOTCH3、CD36、氧化Vimentin、ICAM1、uPAR、CD274、PDL2和MHC I類分子也被用作衰老的標(biāo)記物。

5、細(xì)胞形態(tài)的變化

在細(xì)胞培養(yǎng)中，衰老細(xì)胞會發(fā)生明顯的形態(tài)變化：它們變得扁平、增大和空泡化，并且可能顯示多個(gè)或增大的細(xì)胞核。衰老細(xì)胞建立細(xì)胞質(zhì)橋，使它們能夠通過直接的細(xì)胞間蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移向鄰近細(xì)胞發(fā)出信號。培養(yǎng)中的衰老細(xì)胞已被觀察到顯示增大的細(xì)胞核、核起泡和細(xì)胞質(zhì)染色質(zhì)碎片 (CCF) 的形成。CCF 是由染色質(zhì)通過核膜起泡而產(chǎn)生的，而這種起泡是由核層完整性受損介導(dǎo)的，并通過 cGAS-STING 通路觸發(fā)干擾素反應(yīng)。

6、溶酶體含量增加

在衰老細(xì)胞中，溶酶體的數(shù)量和大小都會增加。這種增加主要包括含有不可消化的自發(fā)熒光物質(zhì)的溶酶體，例如脂褐素，它是氧化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和金屬的聚集體，會積聚并可通過組織化學(xué)染色蘇丹黑 B 檢測出來。溶酶體質(zhì)量的增加與衰老相關(guān)的 β-半乳糖苷酶(SA-β-gal) 活性有關(guān)。

7、代謝適應(yīng)

衰老細(xì)胞的特點(diǎn)是產(chǎn)生能量的氧化代謝增強(qiáng)，超過增殖細(xì)胞，從而維持對細(xì)胞生存至關(guān)重要的 ATP 消耗蛋白質(zhì)應(yīng)激途徑 。線粒體功能障礙的許多驅(qū)動因素也會導(dǎo)致細(xì)胞衰老。這些驅(qū)動因素包括線粒體 DNA ( mtDNA ) 的耗竭和突變、電子傳遞鏈的抑制劑、HSPA9 的丟失、SIRT3 和 SIRT5 的丟失以及復(fù)合物 I 組裝的中斷。線粒體功能障礙相關(guān)的衰老主要是由細(xì)胞漿 NADH 的積累引起的，導(dǎo)致 ATP 耗竭和 AMPK激活以及細(xì)胞周期停滯。

衰老細(xì)胞的特征還在于活性氧 (ROS) 生成增加，主要由功能失調(diào)的線粒體產(chǎn)生。細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的 ROS 均可促進(jìn)衰老的誘導(dǎo)和穩(wěn)定細(xì)胞周期停滯。衰老細(xì)胞中的部分線粒體表現(xiàn)出線粒體外膜通透性，mtDNA 由此釋放到細(xì)胞質(zhì)中，從而促進(jìn) SASP 。

8、DNA損傷

為應(yīng)對 DNA 損傷，細(xì)胞會激活 DNA 損傷反應(yīng) (DDR)。DDR 通過 ATM 介導(dǎo)和 ATR 介導(dǎo)的 p53 穩(wěn)定化觸發(fā)細(xì)胞衰老，從而激活 CDKN1A 以停止細(xì)胞周期進(jìn)程。持續(xù)的 DDR 還會觸發(fā) SASP 。DNA 損傷位點(diǎn)的組蛋白 H2AX（稱為 γH2AX）的 Ser139 磷酸化促進(jìn)了檢查點(diǎn)因子和 DNA 修復(fù)因子的聚集，包括 TP53BP1、MDC1、NBS1 和磷酸化的 SMC1；在衰老的成纖維細(xì)胞中也可以觀察到 RAD17 的磷酸化。在衰老過程中，端粒DNA損傷和磨損已被證明會導(dǎo)致與端粒共定位的 DDR 焦點(diǎn)（例如 γH2AX 和 TP53BP1）的形成，稱為端粒相關(guān)焦點(diǎn) (TAF )。

9、抗凋亡途徑的上調(diào)

衰老細(xì)胞通常表現(xiàn)出參與抗凋亡途徑的蛋白上調(diào)。RNAi靶向生存途徑因子(ABL1、EFNB1、BCL2L1、EFNB3、SERPINB2和PI3K)，顯示衰老細(xì)胞的活力比非衰老細(xì)胞更大程度地降低。

組織中的衰老標(biāo)志物

在本節(jié)中，重點(diǎn)討論了在正常衰老和衰老相關(guān)疾病的背景下，對小鼠和人體組織中衰老標(biāo)志物的理解。該研究的重點(diǎn)是利用多種特征來支持細(xì)胞衰老的存在。按組織分類標(biāo)記的數(shù)據(jù)庫包含來自224篇同行評審論文和328種標(biāo)記物的信息，涵蓋了14種小鼠和人體組織，以及循環(huán)標(biāo)記物。

表 1列出了數(shù)據(jù)庫中記錄的三種或更多種組織中的衰老標(biāo)記物。總的來說，這些標(biāo)記代表了9個(gè)衰老標(biāo)志中的6個(gè)，其中SASP最具代表性。在SASP中，IL-6、TNF、IL-1α、IL-1β、SERPINE1(也稱為PAI-1)和tgf - β1已在十多個(gè)組織中被報(bào)道。值得注意的是，CDKN2A和CDKN1A是細(xì)胞周期阻滯的主要標(biāo)記物。H2AX是評估組織間DDR最常用的標(biāo)記物，其次是端粒長度和TAF。SA-β-gal染色顯示11個(gè)組織中溶酶體含量增加，5個(gè)組織和7個(gè)組織中分別記錄了LMNB1和核HMGB1缺失所證明的核變化?？沟蛲鲆蜃覤CL2在4個(gè)組織中上調(diào)。

表 1 在三種或更多組織中描述的細(xì)胞衰老標(biāo)志物

除了標(biāo)記優(yōu)先級之外，不建議使用單個(gè)標(biāo)記來確定細(xì)胞的衰老狀態(tài)，因?yàn)榇嬖诔渥愕乃^假陽性衰老的證據(jù)(框1)。因此，專家建議是要求在同一細(xì)胞中存在多個(gè)衰老標(biāo)志，如框2所述。隨后，進(jìn)一步討論了衰老和疾病中每個(gè)組織中存在的衰老標(biāo)志物的主要發(fā)現(xiàn)。

框1 在體內(nèi)組織中識別和表征衰老細(xì)胞的關(guān)鍵挑戰(zhàn)

框2 關(guān)于使用衰老標(biāo)志物的建議

1、心血管系統(tǒng)

多項(xiàng)研究表明，在衰老和心血管疾病背景下，各種心血管細(xì)胞譜系(如心肌細(xì)胞、心臟間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞和心臟祖細(xì)胞)中都存在衰老相關(guān)標(biāo)記物的積累。

在正常衰老過程中，小鼠心肌細(xì)胞積累了以下衰老相關(guān)標(biāo)志物:TAF、周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CDKN1a、CDKN2B(也稱為p15INK4b)和CDKN2a)、SA-β-gal活性、SADS和促纖維化SASP。在小鼠中，衰老的心臟間充質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞鑒定為PTPRC-PECAM1-ATXN1+PDGFRA+(也稱為CD45-CD31-SCA1+ PDGFRA+)的克隆生成和增殖能力下降，這與Cdkn1a, Cdkn2b和Cdkn2a和SASP因子的mRNA表達(dá)增加有關(guān)。在人類中，定義為KIT+PECAM1-PTPRC-(也稱為c-kit+CD31-CD45-)的心臟祖細(xì)胞顯示CDKN2A水平增加，SA-β-gal活性增加，γH2AX灶減少。血管衰老的特征是動脈增厚、僵硬和內(nèi)皮功能障礙。多種衰老相關(guān)標(biāo)志物，包括細(xì)胞周期抑制劑(Cdkn2a、Cdkn1a和Trp53)、DNA損傷灶和SASP因子，在衰老小鼠的主動脈中上調(diào)。內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞是主動脈的主要細(xì)胞類型，在小鼠衰老過程中表現(xiàn)出衰老相關(guān)的標(biāo)志物。

小鼠心肌梗死與衰老相關(guān)標(biāo)志物(如CDKN2A和CDKN1A)、SA-β-gal活性、TAF表達(dá)增加以及小鼠心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞中SASP成分表達(dá)增加有關(guān)。在人類和小鼠模型中，衰老相關(guān)標(biāo)志物也被發(fā)現(xiàn)存在于血管疾病，如動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤和胸主動脈瘤。在小鼠動脈粥樣硬化模型(Ldlr -/-)中，晚期動脈粥樣硬化病變表現(xiàn)為SA-β-gal表達(dá)和Cdkn2a和典型SASP成分上調(diào)。此外，在人類中，從動脈粥樣硬化斑塊中分離的血管平滑肌細(xì)胞也表達(dá)衰老相關(guān)標(biāo)志物，包括CDKN1A、CDKN2A和SA-β-gal活性。衰老相關(guān)的標(biāo)志物，包括CDKN1A、p53、端粒相關(guān)的總γ - h2ax和γ - h2ax (TAF)以及SASP因子，也在胸主動脈瘤和腹主動脈瘤的人和小鼠模型中被觀察到。

2、免疫系統(tǒng)

免疫衰老導(dǎo)致機(jī)體對感染性疾病的易感性增加，對疫苗的反應(yīng)性降低。這種表型可能涉及免疫細(xì)胞衰老，特別是在T細(xì)胞中。研究表明，免疫細(xì)胞，包括單核細(xì)胞和組織內(nèi)巨噬細(xì)胞，是SASP因子如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF和HMGB1的主要產(chǎn)生細(xì)胞。由于SASP的特征與免疫細(xì)胞的特征重疊，因此必須確定能夠區(qū)分活化的常駐免疫細(xì)胞和真正的衰老細(xì)胞的標(biāo)記物。這一未滿足的需求仍然是該領(lǐng)域的一個(gè)重大空白，對免疫系統(tǒng)衰老的研究提出了挑戰(zhàn)。

組織駐留免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、2型先天淋巴樣細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞和效應(yīng)記憶T細(xì)胞依靠增殖來維持自身功能。這些細(xì)胞亞群中的每一個(gè)都表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的功能障礙，并產(chǎn)生與SASP因子重疊的促炎細(xì)胞因子，從而為年齡和衰老對免疫細(xì)胞的影響提供了證據(jù)。最近對老年人血小板的研究發(fā)現(xiàn)，SELP (CD62P)、CD40LG和CD63水平升高，表明存在與年齡相關(guān)的血小板活化增加。具有高SA-β-gal活性的CD8A+ T細(xì)胞亞群(也表現(xiàn)出端粒功能障礙介導(dǎo)和Cdkn2a介導(dǎo)的衰老特征)和CD8A+效應(yīng)記憶T細(xì)胞顯示由p38 MAPK調(diào)節(jié)的SASP。

使用大量外周單核血細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯測量已經(jīng)鑒定出各種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，包括CDKN2A、p53、CDKN1A、CDKN1B和p38 MAPK，其中一些標(biāo)記物的變化與衰老和/或各種慢性疾病有關(guān)。從老年小鼠和缺乏ERCC1(一種關(guān)鍵的DNA修復(fù)蛋白)的小鼠血液中分離的CD3+ T細(xì)胞表現(xiàn)出多種衰老標(biāo)志物水平升高，包括Ccl2、Tnf、Il1b、Inhba、Spp1、Cdkn2a和Cdkn1a。相比之下，疫苗激活的小鼠CD8A+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到新小鼠后，在原小鼠的壽命之外仍能保持功能和增殖能力，這表明衰老的決定因素不隨T細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而可能來自新宿主。同樣值得注意的是，由于表達(dá)CDKN2A的外周單核血細(xì)胞似乎不能在低溫保存中存活，因此定量PCR (qPCR)測定外周T細(xì)胞中CDKN2A mRNA水平的方法主要使用從新鮮血液中分離的CD3+細(xì)胞來確保衰老亞群的特征。最近，有報(bào)道稱循環(huán)衰老的髓樣細(xì)胞會驅(qū)動神經(jīng)變性和腦炎癥。

3、骨髓

骨髓具有動態(tài)的組織微環(huán)境，依賴于間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞和其他細(xì)胞的增殖和分化。骨髓血管細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞和小梁細(xì)胞群之間的生理平衡支持適當(dāng)?shù)脑煅杉?xì)胞生態(tài)位，這是產(chǎn)生不同血細(xì)胞譜系所必需的。研究已經(jīng)確定癌基因誘導(dǎo)、輻射誘導(dǎo)和衰老誘導(dǎo)會使骨髓衰老細(xì)胞積累。這些細(xì)胞存在于不同的組織室中，與正常細(xì)胞相比，它們的功能受損，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)衰退、骨質(zhì)疏松和癌癥等疾病。

在小鼠急性髓性白血病模型中，骨髓細(xì)胞qPCR顯示衰老標(biāo)志物Cdkn2a、Cdkn1a和SASP因子上調(diào)，Lmnb1下調(diào)。在輻照誘導(dǎo)的衰老模型中，SA-β-gal活性陽性的細(xì)胞比例，以及標(biāo)記Cdkn2a、Cdkn1a和幾種SASP因子的比例都顯著上調(diào)。與小鼠類似，在老年人的骨髓樣本中也發(fā)現(xiàn)了骨髓衰老的標(biāo)記。通過qPCR分析，含骨和骨髓組織的針活檢顯示CDKN2A和CDKN1A水平升高，SASP隨著年齡的增長而增加。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)顯示CDKN1A、TGFB1和SASP因子也隨年齡顯著增加。

4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)

人類和小鼠的有絲分裂后細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的祖細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，在衰老和疾病的背景下表現(xiàn)出衰老相關(guān)的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子(CDKN2A、TP53和CDKN1A)和SASP因子(CCL2、IL1A、IL1B、IL6、MMP1、MMP3、SERPINE1、SPP1和TNF)的組合過表達(dá)。SA-β-gal活性水平升高、凋亡(Bcl2)和DNA損傷(γ - h2ax和磷酸化p38 MAPK)調(diào)控因子的表達(dá)以及LMNB1的下調(diào)是年齡相關(guān)或神經(jīng)退行性相關(guān)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的額外特征。衰老細(xì)胞的藥理學(xué)和藥理學(xué)清除小鼠模型已被用于驗(yàn)證這些標(biāo)記和相應(yīng)的衰老或病變表型的調(diào)節(jié)。重要的是，衰老小鼠和人類大腦中衰老的復(fù)雜異質(zhì)性保證了細(xì)胞類型特異性和區(qū)域特異性的表征。

大腦衰老的衰老譜也發(fā)現(xiàn)于受神經(jīng)退行性病變影響的組織，如阿爾茨海默病和帕金森病。阿爾茨海默病個(gè)體大腦的單核測序顯示，興奮性神經(jīng)元中的衰老標(biāo)記與Tau病理一致，CDKN2D通過計(jì)算被確定為阿爾茨海默病的顯著衰老標(biāo)記。阿爾茨海默病組織中內(nèi)皮細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中的SERPINE1、CDKN2A、CDKN2D、CDKN1A、IL-1β、IL-6和CXCL8水平也高于對照腦組織。

與健康人的大腦相比，帕金森病患者的黑質(zhì)中SATB1(一種CDKN1A抑制因子)水平降低，CDKN2A、MMP3、IL-6、IL-1α和CXCL8水平升高，表明衰老負(fù)擔(dān)增加。最后，小鼠氧化應(yīng)激(包括輻射)、代謝和炎癥應(yīng)激(包括肥胖和酒精中毒)模型概括了小鼠大腦中年齡相關(guān)和疾病相關(guān)衰老的特征，其特征是CDKN2A、CDKN2D、CDKN1A、p53、IL-1α、IL-1β、IL-6和SA-β-gal表達(dá)增多。

5、脂肪組織

脂肪組織中衰老細(xì)胞的積累與衰老和年齡相關(guān)疾病的組織功能障礙有關(guān)。人和小鼠脂肪組織中的衰老細(xì)胞的特征是CDKN2A和CDKN1A的表達(dá)，SA-β-gal活性升高，DNA損傷(γ - h2ax)和細(xì)胞增殖阻滯(MKI67)，以及SASP因子的表達(dá)，包括IL-6、CXCL8(也稱為IL-8)、IL-1β、TNF、CCL2、SERPINE1、MMP3和MMP12。

來自老年供體(人和小鼠)的脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出衰老特性和受損的再生潛力。一項(xiàng)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞中存在Cdkn1高衰老樣細(xì)胞群，并伴有Il6、Il15、Vegfa、Cxcl2、Ccl2和Cxcl1的上調(diào)。值得注意的是，在自然衰老和肥胖中，Cdkn1高表達(dá)細(xì)胞的積累比Cdkn2高表達(dá)細(xì)胞的積累更多，這表明脂肪組織中衰老細(xì)胞群的異質(zhì)性和復(fù)雜性。

成熟的人類脂肪細(xì)胞在肥胖和高胰島素血癥刺激下經(jīng)歷衰老，表現(xiàn)出過早衰老的轉(zhuǎn)錄組和分泌特征，包括CDKN2A、CDKN1A和CCND1基因表達(dá)上調(diào)，HMGB1和HMGB2基因表達(dá)下調(diào)。此外，SASP蛋白CXCL8、SERPINE1、CXCL2和MMP14的分泌增加。隨著衰老和肥胖，來自衰老細(xì)胞的SASP因子上調(diào)脂肪免疫細(xì)胞中的CD38，從而降低NAD+水平，從而導(dǎo)致代謝功能障礙增加和整體健康水平下降。肥胖時(shí)，TNSF8+PDCD1+CD44+CD4+ T細(xì)胞在脂肪組織中積累，呈現(xiàn)衰老特征，SPP1、CDKN2A、CDKN1A表達(dá)增加，SATB1、DUSP10、EEF1A表達(dá)減少。

此外，在衰老等條件下，脂肪組織中某些標(biāo)志物的表達(dá)與衰老呈正相關(guān)，包括IFI27、INHBA、BDNF、NRIP1和CCAR2。相比之下，KL、SIRT1、SREBF1、GDF15、MDM2、RRAD和GBP1等標(biāo)記物被報(bào)道為脂肪組織細(xì)胞衰老的負(fù)調(diào)控因子。

6、腎臟

在健康衰老和腎病期間，在幾種人類和小鼠腎細(xì)胞類型中觀察到衰老。小鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和近端小管上皮細(xì)胞(TECs)隨著年齡的增長而衰老，SA-β-gal染色和Cdkn2a表達(dá)增加。衰老的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá)CDKN1A、TP53BP1、γ -h2ax以及SERPINE1。Serpine1過表達(dá)導(dǎo)致足細(xì)胞脫離和凋亡，導(dǎo)致腎小球硬化。老年小鼠腎臟衰老足細(xì)胞過表達(dá)衰老標(biāo)志物和SASP因子，包括Irf5、Cebpb、Jdp2、Ccl2、Ccl3、Ccl5、Ccl8、Mmp12、Mmp13和Gsk3b。Il1b、Il6和Mmp13在老年小鼠腎臟中也上調(diào)。在急性腎損傷、糖尿病腎病、腎小球腎病、慢性腎病和慢性缺血性腎損傷的小鼠模型中也觀察到衰老細(xì)胞。不同腎臟疾病動物模型均表現(xiàn)出SA-β-gal活性升高，Cdkn2a、Cdkn1a、Trp53和SASP成分(包括SERPINE1、IL-1β、IL-6、TNF和MMP13)過表達(dá)。SERPINE1在糖尿病早期腎損傷中驅(qū)動腎小球硬化。

大多數(shù)人類腎臟腎病與細(xì)胞加速衰老有關(guān)，CDKN2A在tec中過度表達(dá)最多，此外，核CDKN2A水平在腎小球疾病患者的腎小球和間質(zhì)細(xì)胞中升高，在糖尿病腎病患者的小管和足細(xì)胞中升高。值得注意的是，最近的一項(xiàng)研究表明，由于血管和溶血損傷或其他原因，鐵的積累會促進(jìn)腎臟和其他器官的纖維化和衰老。衰老細(xì)胞也持續(xù)積累鐵，即使細(xì)胞外鐵水平在損傷后恢復(fù)正常。

7、肝

細(xì)胞衰老與年齡依賴性肝功能障礙和各種慢性肝病(如纖維化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病和慢性肝炎)的發(fā)展有廣泛的關(guān)系。多種肝細(xì)胞類型，包括肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞和膽管細(xì)胞，在衰老和與年齡相關(guān)的疾病中表現(xiàn)出與衰老相關(guān)的標(biāo)記。

對衰老小鼠肝細(xì)胞的研究表明，存在衰老相關(guān)標(biāo)志物，如SA-β-gal、TAF54、核肥大、SADS、LINE-1和SASP因子表達(dá)。盡管對人類肝細(xì)胞衰老的了解比小鼠少，但在人類肝硬化中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了衰老相關(guān)的標(biāo)志物，如SA-β-gal。此外，CDKN1A、CDKN2A的表達(dá)和TAF的存在已在非酒精性脂肪性肝病中被發(fā)現(xiàn)，TAF也已在酒精性肝病患者的肝臟中被報(bào)道。

小鼠肝星狀細(xì)胞在肝損傷模型中也顯示出衰老相關(guān)的標(biāo)志物，如SA-β-gal活性和Cdkn1a、Cdkn2a和SASP成分的表達(dá)。原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種以慢性進(jìn)行性膽汁淤積和肝功能衰竭為特征的自身免疫性疾病，在膽管細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了衰老相關(guān)標(biāo)志物。

8、肺

CDKN2A是與肺衰老相關(guān)的主要標(biāo)志物。已經(jīng)開發(fā)了各種小鼠模型來研究Cdkn2a驅(qū)動的肺細(xì)胞衰老對外部壓力的反應(yīng)。此外，CDKN1A、p53和γ- h2ax在小鼠和人的肺部也隨著衰老而上調(diào)。此外，研究顯示SERPINE1通過激活纖維化肺病中的p53-CDKN1A-RB1通路誘導(dǎo)小鼠肺泡2型(ATII)細(xì)胞衰老。TGFβ1介導(dǎo)肺細(xì)胞衰老，TGFβ1-IL11-MEK-ERK信號傳導(dǎo)介導(dǎo)小鼠衰老相關(guān)的肺纖維化。細(xì)胞外HSP90AA1激活TGFβ1信號，促進(jìn)Trp53和Cdkn1a表達(dá)，誘導(dǎo)小鼠和人肺成纖維細(xì)胞衰老。在損傷性衰老小鼠模型中，SASP因子包括細(xì)胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-10、TNF、TNFRSF1B和TNFSF12)、趨化因子(CXCL2和CXCL12)和蛋白酶(MMP8和MMP12)顯著上調(diào)。

衰老細(xì)胞的積累也與肺的結(jié)構(gòu)變化有關(guān)，通常被稱為“老年性肺氣腫”。最近的研究表明，老年哮喘患者氣道平滑肌細(xì)胞中Trp53和Cdkn1a的表達(dá)增加。

越來越多的證據(jù)表明，肺氣腫疾病肺II型上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的細(xì)胞衰老增加。研究表明，細(xì)胞周期阻滯標(biāo)志物(CDK1A和p53)、SASP因子(CXCL5、CXCL8和VEGFA)、SA-β-gal活性和γ - h2ax的增加與慢性阻塞性肺疾病的細(xì)胞衰老增加有關(guān)。在慢性阻塞性肺疾病小鼠模型中，Cdkn2a介導(dǎo)的衰老也被證明可以調(diào)節(jié)香煙煙霧介導(dǎo)的衰老反應(yīng)。同樣，衰老的肺成纖維細(xì)胞在纖維化肺病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。血漿中GDF15、IL-6、CRP和TNFRSF1B的上調(diào)與肺間質(zhì)性異常發(fā)生的易感性有關(guān)。在特發(fā)性肺纖維化中，衰老成纖維細(xì)胞的另一個(gè)標(biāo)志是抗凋亡BCL2家族蛋白(如BCL2L2、BCL2和BCL2L1)的表達(dá)增強(qiáng)，以及促凋亡蛋白BAK1和BAX1的水平降低。相比之下，最近的研究提供了鐵在小鼠和人類衰老纖維化組織中積累的證據(jù)，從而強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞代謝在衰老中的作用。鐵螯合療法是否能逆轉(zhuǎn)衰老、纖維化或阻塞性肺病還有待觀察。

9、胰腺

據(jù)報(bào)道，人尸體胰島中SA-β-gal+細(xì)胞比例存在年齡依賴性增加現(xiàn)象。Ⅱ型糖尿病在所有年齡段中顯著增加了這一比例，并伴有更高強(qiáng)度的DNA損傷標(biāo)記TP53BP1。高脂飲食和胰島素受體拮抗劑S961誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠模型顯示SA-β-gal活性升高，Cdkn1a、Cdkn2a和SASP因子Il1a、Il6、Tnf、Ccl3、Ccl4、Ccl5、Cxcl1和Cxcl10的表達(dá)升高。通過對衰老(SA-β-gal+)和非衰老(SA-β-gal -)小鼠和人胰島細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，證實(shí)了SASP蛋白因子的分泌，并在β-細(xì)胞中描述了一種獨(dú)特的SASP。在Ⅰ型糖尿病(NOD)小鼠模型中，觀察到幾種衰老標(biāo)志物如Cdkn1a、Cdkn2a、H2ax、Il6、Mmp2、Serpine1、Il6和Igfbp3的表達(dá)。其中一些因素也在Ⅰ型糖尿病供體的胰島中被發(fā)現(xiàn)。此外，性別偏倚的胰島β細(xì)胞功能障礙可由一種繼發(fā)于MAFA S64F變異的年輕人的成熟型糖尿病引起，其中轉(zhuǎn)錄因子MAFA中的單個(gè)氨基酸替換導(dǎo)致男性糖尿病和衰老細(xì)胞的積累。這些細(xì)胞的特征是表達(dá)Cdkn1a、Ankrd1、Bcl2a1d、Ccl11、Cd68、Cxcl12和Icam1, SA-β-gal活性，Lmnb1表達(dá)降低，γ-h2ax185表達(dá)升高。

在NOD小鼠的α-細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了衰老的標(biāo)記，如Cdkn1a、Cdkn2a和核Hmgb1的丟失，盡管其速率低于相同小鼠的β-細(xì)胞。然而，另一項(xiàng)研究沒有在NOD小鼠的α-細(xì)胞或Ⅰ型糖尿病供體的胰腺中發(fā)現(xiàn)任何衰老標(biāo)志物。在胰腺的成年細(xì)胞系中，腺泡細(xì)胞表現(xiàn)出最高的可塑性，允許它們在被稱為腺泡到導(dǎo)管化生的過程中經(jīng)歷去分化或轉(zhuǎn)分化到表達(dá)導(dǎo)管標(biāo)記的胚胎祖表型。在腺泡向?qū)Ч芑^程中，去分化的腺泡細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)，其特征是細(xì)胞周期阻滯，p53、CDKN1A、CDKN2A和SA-β-gal活性的誘導(dǎo)。在慢性胰腺炎患者中也發(fā)現(xiàn)了同樣的情況。

在一項(xiàng)對140名無胰腺疾病個(gè)體的死后胰腺的研究中，114人(81%)表現(xiàn)出導(dǎo)管病變，如粘膜細(xì)胞增生，通常與KRAS激活突變相關(guān);導(dǎo)管病變在40歲以后呈增加趨勢。這些KRAS突變也在胰腺導(dǎo)管腺癌的早期階段被發(fā)現(xiàn)，在衰老標(biāo)志物如p53、CDKN2A和SMAD4196出現(xiàn)之前。然而，由于這是一項(xiàng)橫斷面研究，這種關(guān)系只是隱含的，需要進(jìn)行縱向研究來證實(shí)這些事件的時(shí)間性。

在一項(xiàng)涉及158例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液瘤和10例正常對照的研究中，在正常對照中既沒有觀察到SA-β-gal活性，也沒有觀察到SAHF形成。然而，在腫瘤組織中，特別是在低級別發(fā)育不良的情況下，檢測到四種衰老標(biāo)志物(CDKN2A, CDKN2B, SA-β-gal活性和CBX5-γ) 。有趣的是，這些標(biāo)記物在向?qū)Ч軆?nèi)乳頭狀黏液瘤的轉(zhuǎn)變過程中豐度下降。這些發(fā)現(xiàn)表明衰老是在早期腫瘤階段誘導(dǎo)的，可能在防止惡性腫瘤的進(jìn)展中起作用。

10、骨骼

在老年小鼠中，利用磁激活細(xì)胞分選和qPCR技術(shù)在成骨細(xì)胞祖細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了衰老標(biāo)記。成骨細(xì)胞祖細(xì)胞和成骨細(xì)胞除少量SASP因子增加外，Cdkn2a顯著增加。除了Cdkn2a、Cdkn1a和Trp53以及大量SASP轉(zhuǎn)錄增加外，骨細(xì)胞的SADS也隨著年齡的增長而增加。

最近的一項(xiàng)研究使用CyTOF的大量細(xì)胞術(shù)分析了年輕和老年小鼠骨骼中的蛋白質(zhì)水平。骨微環(huán)境中的衰老細(xì)胞主要由CD24+骨系細(xì)胞和晚期成骨細(xì)胞/骨細(xì)胞組成，定義為CDKN2A+ Ki67-BCL2 +和CDKN1A+ Ki67-BCL2 +，其他衰老標(biāo)志物、SASP因子和DNA損傷標(biāo)志物顯著增加。盡管在小鼠中，消除表達(dá)Cdkn2a的破骨細(xì)胞祖細(xì)胞并不能減輕與年齡相關(guān)的骨質(zhì)流失，但破骨細(xì)胞是否也會經(jīng)歷衰老尚不清楚。

在人體骨骼活檢中，與年輕女性相比，老年女性(平均年齡78歲)CDKN2A、CDKN1A和衰老相關(guān)趨化因子(例如，CCL2、CCL3、CCL8和CSF1)的mRNA表達(dá)上調(diào)。在青春期后期，間充質(zhì)干細(xì)胞/祖細(xì)胞經(jīng)歷正常的程序性衰老，這表明巢蛋白表達(dá)的喪失。

小鼠骨折后，來自骨折愈傷組織的細(xì)胞表現(xiàn)出Cdkn1a mRNA表達(dá)的初始增加，隨后Cdkn2a表達(dá)增加，并伴隨著由大量白細(xì)胞介素、NF-κ b下游因子和tgf - β1表達(dá)組成的SASP表達(dá)。局灶性放射治療引起的疾病狀態(tài)也會誘導(dǎo)骨骼衰老，其特征與骨折相似，是Cdkn1a的早期表達(dá)和Cdkn2a的晚期表達(dá)。靶向表達(dá)Cdkn1a而非Cdkn2a的衰老細(xì)胞可以減輕局灶性放療誘導(dǎo)的骨質(zhì)丟失，這表明衰老細(xì)胞亞型之間存在功能異質(zhì)性。

Ⅱ型糖尿病也與骨骼細(xì)胞衰老有關(guān)。在Ⅱ型糖尿病小鼠模型(高脂肪飲食加鏈脲佐菌素)中，骨細(xì)胞富集的樣本顯示Cdkn2a和Cdkn1a的表達(dá)增加，以及主要與NF-κB信號傳導(dǎo)和基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)的SASP標(biāo)記物。在衰老和上述疾病狀態(tài)下，也可以通過SA-β-gal活性的組織學(xué)染色、SADS和TAF觀察到骨骼細(xì)胞衰老，通常在骨嵌入骨細(xì)胞中。

11、皮膚

皮膚衰老受到暴露于環(huán)境因素(如紫外線輻射)的影響，這使得建立可靠的衰老標(biāo)記具有挑戰(zhàn)性。皮膚衰老是通過表皮和真皮層中SA-β-gal、α-聚焦酶、CDKN2A、CDKN1A和脂褐素的表達(dá)來鑒定的。這種表達(dá)模式與較低的MKI67表達(dá)相關(guān)，僅與端粒長度減少輕微相關(guān)。增強(qiáng)衰老的染色質(zhì)畸變是皮膚衰老的共同特征，其特征是TP53BP1和pml的核灶陽性。在曬過的皮膚中，黑素細(xì)胞的衰老率最高，這可以通過CDKN2A的表達(dá)和TAF數(shù)量的增加以及核HMGB1的丟失來確定。

盡管具有很高的可變性(例如，體內(nèi)固有衰老的人成纖維細(xì)胞的SASP包括27種不同的蛋白)，但GDF15、TNF、SPP1、TNFRSF1A、FAS、CCL3、IL-15和激活素A表達(dá)與年齡相關(guān)的疾病結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián)。在體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞、角化細(xì)胞和黑色素細(xì)胞中，經(jīng)典的SASP通常包括IL-6、IL-1α、IL-1β、MMP1、MMP3、MMP9和TNF，而在衰老皮膚的真皮成纖維細(xì)胞中，SASP中發(fā)現(xiàn)了高水平的趨化素。

12、乳腺

TNFRSF11A在衰老過程中表達(dá)增加，通過Cdkn2a導(dǎo)致DNA損傷和衰老。衰老標(biāo)志物在老年小鼠乳腺和培養(yǎng)的原代人乳腺上皮細(xì)胞中均有發(fā)現(xiàn)。Cdkn2a在老齡小鼠(25-32月齡)乳腺基質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)約20倍。免疫染色顯示，隨著年齡的增長，表達(dá)SASP因子COX2的導(dǎo)管頻率增加。炎癥的其他特征，如巨噬細(xì)胞冠狀結(jié)構(gòu)和Cxcl1、Cxcl2、Cxcl16、Csf1、Csf3、Ccl5和Il6，在老年小鼠的乳腺中也升高。

13、卵巢

大多數(shù)關(guān)于卵巢衰老的研究都是在動物模型上進(jìn)行的。卵巢比人體其他器官衰老得更早，因?yàn)榕缘纳彻δ茉?5歲左右開始下降，并在絕經(jīng)時(shí)完全停止。這一衰老過程的特點(diǎn)是配子數(shù)量和質(zhì)量的減少，導(dǎo)致生殖衰老。此外，卵巢表現(xiàn)出年齡依賴性炎癥和纖維化。然而，這些是否與衰老有關(guān)還沒有最終確定。

在高齡生殖小鼠卵巢中，被歸類為衰老的細(xì)胞的特征是Cdkn2a、Cdkn1a、 Serpine1和Hmgb1的表達(dá)增加。此外，這些細(xì)胞表現(xiàn)出溶酶體含量的增加，這可以通過脂褐素聚集體(稱為“聚集體”)的積累和基質(zhì)室中SA-β-gal染色來證明。SASP因子如Ccl8、CCL5和促炎相關(guān)基因Crlf1 的分泌也隨著年齡的增長而增加。

除了生理衰老外，遺傳毒性藥物也會加速生殖衰老，如化療藥物順鉑和阿霉素，會導(dǎo)致SA-β-gal、CDKN2A表達(dá)增加。此外，它們引發(fā)了SASP的成分，如IL-6、Ccl2 和Tgfb1 分泌增加。在卵巢加速衰老的遺傳小鼠模型中，Cdkn2a、Cdkn1a、Il1a和Il1b水平升高。此外，在卵巢功能不全小鼠模型中，觀察到卵巢中SAHF的形成，表現(xiàn)為H3K9me3和CBX5染色升高，HMGA1和HMGA2蛋白表達(dá)升高。

絕經(jīng)后卵巢的單細(xì)胞表達(dá)和染色質(zhì)可及性分析顯示，SASP相關(guān)基因在基質(zhì)細(xì)胞(SERPINE1、TIMP1、TIMP2、IGFBP2、IGFBP3和IGFBP4)、內(nèi)皮細(xì)胞(IGFBP7)和血管周圍內(nèi)皮細(xì)胞(CDKN1A)中表達(dá)。此外，一些CCL和CXCL基因在絕經(jīng)后人類卵巢的免疫細(xì)胞中表達(dá)，可能逆轉(zhuǎn)衰老的一些有害影響。

14、胎盤

發(fā)育性衰老是一種程序性的短暫細(xì)胞衰老，在哺乳動物胚胎發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用，不僅發(fā)生在胚胎中，也發(fā)生在胎盤中。細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化為大型間充質(zhì)外滋養(yǎng)細(xì)胞和多核連續(xù)合胞滋養(yǎng)細(xì)胞表現(xiàn)出衰老的幾個(gè)特征，包括復(fù)制潛能的喪失，細(xì)胞周期抑制劑(特別是CDKN1A、CDKN1C、p53和MAPK14)的表達(dá)增加，SA-β-gal活性和脂質(zhì)色素的表達(dá)增加，SAHF形成，AF和SASP因子如IL-6、IL-1β、MMP9、HMGB1、GDF15和tnf介導(dǎo)免疫監(jiān)視和組織重構(gòu)。此外，胞外滋養(yǎng)層細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞核增大，合胞滋養(yǎng)層細(xì)胞表現(xiàn)出衰老和老化的特征，如合胞結(jié)增加、纖維蛋白沉積和細(xì)胞骨架重組。此外，合胞滋養(yǎng)層細(xì)胞的線粒體發(fā)生形態(tài)和功能變化，其特征是體積減小和ATP產(chǎn)生減少，從而導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增加，以適應(yīng)胎盤中氧張力的變化。

胎盤也可能在不良妊娠結(jié)局中加速或過早衰老，如先兆子癇和胎兒生長受限。與正常胎兒胎盤相比，限制性胎兒胎盤的端粒更短，CDKN2A和CDKN1A蛋白以及EEF1A1 RNA的表達(dá)水平更高。

15、結(jié)腸

關(guān)于結(jié)腸衰老的信息有限，研究團(tuán)隊(duì)沒有將該組織納入數(shù)據(jù)庫。據(jù)報(bào)道，勻漿組織中衰老小鼠結(jié)腸中幾種衰老標(biāo)記物增加。衰老相關(guān)的組織微環(huán)境促進(jìn)人類結(jié)腸上皮細(xì)胞和人類衍生的結(jié)腸類器官中結(jié)腸癌的形成。

結(jié)論和展望

總的來說，根據(jù)已發(fā)表的人類和小鼠研究資料，研究團(tuán)隊(duì)概述了目前各種組織特異性衰老標(biāo)志物，指出了對這些標(biāo)記理解中的差距。為了彌補(bǔ)這些差距，建議采用包括幾種衰老標(biāo)志的多種標(biāo)記方法并開發(fā)新的衰老特征框架，從而實(shí)現(xiàn)對組織內(nèi)衰老細(xì)胞的準(zhǔn)確識別。

經(jīng)過驗(yàn)證的衰老生物標(biāo)志物的開發(fā)代表了在理解發(fā)育階段、衰老和各種疾病的細(xì)胞衰老方面取得的重要進(jìn)展。這些生物標(biāo)志物不僅有助于識別衰老細(xì)胞內(nèi)潛在的治療靶點(diǎn)，還有助于監(jiān)測衰老細(xì)胞的清除。盡管某些標(biāo)志物可能與成熟的衰老相關(guān)特征(如SASP、DNA損傷和炎癥)有相似之處，但它們的全面分類仍在進(jìn)行中。

衰老標(biāo)記與炎癥或纖維化相關(guān)的條件或?qū)嶒?yàn)?zāi)Ｐ椭丿B，這是一個(gè)重大的研究挑戰(zhàn)。這種重疊使因果關(guān)系的建立變得復(fù)雜，因?yàn)檫@些標(biāo)記的存在可能意味著同時(shí)發(fā)生的各種生物過程。SenNet 旨在精確定位新的特定衰老標(biāo)志物，使科學(xué)家能夠?qū)⑺鼈兣c衰老過程中可能發(fā)生的其他類型的細(xì)胞變化區(qū)分開來。

此外，正在開發(fā)創(chuàng)新的機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能技術(shù)，以根據(jù)形態(tài)差異區(qū)分衰老細(xì)胞和非衰老細(xì)胞。再加上轉(zhuǎn)基因模式生物和先進(jìn)成像平臺的使用，在不久的將來，人類對細(xì)胞衰老的理解會有很大的提升。

盡管對現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行了全面的搜索，但該專家推薦仍有局限性。具體地說，本文集中討論了衰老標(biāo)志物在個(gè)體組織中用于衰老細(xì)胞的鑒定，建議讀者閱讀更多的綜述文章，包括細(xì)胞衰老、轉(zhuǎn)移性癌癥和內(nèi)分泌疾病之間的聯(lián)系，以及抗衰老藥物的研究現(xiàn)狀。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41580-024-00738-8

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解析衰老之謎，尋覓抗老新方！12文聚焦研究前沿｜熱心腸日報(bào)
《Nature》深度綜述：最具前景的抗衰老物質(zhì)盤點(diǎn)
Nature綜述：從衰老研究到衰老干預(yù)措施
《自然》等期刊發(fā)文！細(xì)胞健康是對抗疾病和抗衰的“終極大招”
Nature：揭示肌肉老化的分子秘密：細(xì)胞間交流與干細(xì)胞在肌肉衰退中的作用
Nature：揭示肌肉老化的分子秘密：細(xì)胞間交流與干細(xì)胞在肌肉衰退中的作用@MedSci
營養(yǎng)與健康所等發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞代謝調(diào)控關(guān)鍵機(jī)制
科學(xué)網(wǎng)—減肥=延壽：衰老標(biāo)志特征檢測賦能個(gè)性化體重管理

網(wǎng)址: Nature系列重磅論文：首次全面總結(jié)細(xì)胞衰老和組織衰老的標(biāo)志物 http://m.u1s5d6.cn/newsview467651.html