近年來，由于對神經(jīng)系統(tǒng)疾病遺傳病因的研究和基因測序技術(shù)的普及，基因檢測在神經(jīng)學(xué)臨床實踐中的應(yīng)用迅速增加。此類檢測現(xiàn)已廣泛適用于成年人，尤其是患有各種常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者。基因診斷的潛在臨床影響不斷擴(kuò)大，包括基因特異性治療和臨床試驗，對預(yù)后、監(jiān)測、家庭規(guī)劃和診斷等方面產(chǎn)生重要影響。
近期《Journal of Neurology》發(fā)表了一篇針對成人神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實用性臨床指南。該文章著重回答了臨床神經(jīng)科醫(yī)生的三個問題：哪些患者需要進(jìn)行基因檢測？應(yīng)該進(jìn)行哪些檢測？基因檢測如何幫助患者？
小編總結(jié)了文中介紹的神經(jīng)科臨床中常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的上述三個問題，并匯總成以下兩個表格，此外根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容展開提供更詳細(xì)的介紹，以期為臨床醫(yī)生提供相關(guān)幫助。
以下根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容針對部分疾病進(jìn)行展開介紹，包括：
一、共濟(jì)失調(diào)（Ataxia）
二、亨廷頓舞蹈?。℉untington’s Disease）
三、癡呆（Dementias）
四、癲癇（Epilepsies）
五、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（Leukodystrophies）
六、運動神經(jīng)元?。∕otor Neuron Disease）
七、肌?。∕yopathies）
八、周圍神經(jīng)?。∟europathies）
九、帕金森病（Parkinson's Disease）
十、肌張力障礙（Dystonias）
一、共濟(jì)失調(diào)（Ataxia）
基因檢測的指征和陽性率：
對于患有慢性或進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、腦部成像未提供診斷性信息或排除可逆性共濟(jì)失調(diào)原因的患者，建議進(jìn)行基因檢測，無論其家族史如何。發(fā)病年齡較早和家族史陽性會增加基因檢測的陽性率，但缺乏共濟(jì)失調(diào)家族史并不排除基因原因。特定的臨床特征也可能增加陽性率，陽性率范圍從20%-50%不等。
檢測方法：
許多成年發(fā)病的共濟(jì)失調(diào)由三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增（REs）引起。建議首選有針對共濟(jì)失調(diào)RE障礙的靶向panel檢測，尤其是存在家族史的情況下。如果RE檢測未能顯示結(jié)果，考慮進(jìn)行全外顯子測序（WES）或全基因組測序（WGS），包括線粒體基因組。
臨床進(jìn)展：
對于Friedreich共濟(jì)失調(diào)，Nrf2激活劑Skyclarys（omaveloxolone）已獲批準(zhǔn)，并在臨床試驗中顯示改善神經(jīng)功能。其他遺傳性共濟(jì)失調(diào)目前缺乏改變疾病進(jìn)程的治療方法，但核苷酸為基礎(chǔ)的治療方法仍在積極研究中。部分患者需要監(jiān)測額外的神經(jīng)癥狀，例如心肌病和癌癥篩查。
二、亨廷頓舞蹈?。℉untington’s Disease）
基因檢測的指征和陽性率：
對于亨廷頓病（HD）的基因檢測，成年人中出現(xiàn)緩慢進(jìn)行性的運動功能障礙、認(rèn)知衰退和精神癥狀時應(yīng)考慮，不論有無家族史。家族史在確定基因診斷時尤為重要，在沒有已知家族史的情況下，亨廷頓病的基因檢測有助于排除其他遺傳性神經(jīng)退行性疾病。有癥狀的家族成員可通過基因檢測明確診斷。當(dāng)臨床根據(jù)表征懷疑HD時，其分子診斷率通常超過80%。
檢測方法：
包括HTT基因中的CAG重復(fù)檢測，亨廷頓病通常CAG重復(fù)數(shù)≥40次。如果檢測為陰性但懷疑存在基因原因，可以考慮進(jìn)行全外顯子測序（WES）/基因組測序（WGS）檢測。
臨床進(jìn)展：
目前FDA批準(zhǔn)用于治療亨廷頓病的唯二藥物是丁苯那嗪和氘丁苯那嗪。
三、癡呆（Dementias）
基因檢測的指征和陽性率：
針對阿爾茨海默?。ˋD），建議對具有強(qiáng)烈家族史或年輕發(fā)?。?lt;60歲）患者進(jìn)行基因檢測。早發(fā)AD患者的遺傳檢出率為5-13%。對無家族史的晚發(fā)AD患者（>65歲）通常不建議檢測。額顳葉癡呆（FTD）患者建議進(jìn)行基因檢測，尤其是有深部神經(jīng)肌肉癥狀或強(qiáng)烈家族史的情況。當(dāng)有患者有癡呆、PD或戈謝病的家族史時，應(yīng)考慮進(jìn)行基因檢測，因為這些疾病之間存在相似的遺傳風(fēng)險。
檢測方法：
建議首先進(jìn)行C9orf72 RE檢測和其它與癡呆相關(guān)的基因。初步檢測結(jié)果為陰性時，可轉(zhuǎn)向WES/WGS檢測。懷疑存在朊病的情況可能需要進(jìn)行額外檢測（凝膠電泳、等位基因特異性Sanger測序或長讀取測序），因為八肽重復(fù)插入通常無法通過二代測序檢測到。
臨床進(jìn)展：
盡管目前沒有獲批用于基因治療的藥物，但基因檢測可以提供早期和更準(zhǔn)確的診斷。因為臨床診斷并不總是與病理學(xué)一致，且目前缺乏臨床可用的疾病特異性生物標(biāo)志物，因此基因檢測是患者明確分子診斷結(jié)果的唯一手段。
四、癲癇（Epilepsies）
基因檢測的指征和陽性率：
2022年國際抗癲癇聯(lián)盟基因?qū)W委員會建議對癲癇患者進(jìn)行基因檢測，當(dāng)患者具有以下情況之一時：（1）陽性家族史；（2）智力障礙、自閉癥或畸形；（3）藥物耐受。如Lennox–Gastaut綜合癥、家族性癲癇等癲癇性腦病遺傳檢出率最高（>20%）。特定癲癇表型，如結(jié)節(jié)性硬化癥、Dravet綜合癥等，由明確的遺傳基因引起。
檢測方法：
癲癇的遺傳異質(zhì)性要求采用廣泛的檢測策略，WES是推薦的首選檢測。家系WES檢測有助于解釋和發(fā)現(xiàn)新發(fā)變異。
臨床進(jìn)展：
癲癇中的基因診斷可導(dǎo)致12-80%的病例管理變化，包括藥物選擇、老藥新用、參與臨床試驗、篩查非神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和提供預(yù)后信息。精準(zhǔn)治療的發(fā)展將進(jìn)一步影響癲癇患者的臨床管理和治療決策。
五、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（Leukodystrophies）
基因檢測的指征和陽性率：
成年發(fā)病的遺傳性白質(zhì)腦病很難與類似多發(fā)性硬化等獲得性白質(zhì)病變區(qū)分開來，通常從家族史、發(fā)病年齡較?。?lt;50歲）和多系統(tǒng)病變的角度判斷遺傳性病因。基因檢測在成年患者中的陽性率為25-38%。
檢測方法：
考慮到遺傳性腦白質(zhì)病的表型、基因的巨大異質(zhì)性，傾向于廣泛采用WES或WGS，并結(jié)合血清、血漿和尿液代謝檢測。
臨床進(jìn)展：
遺傳性白質(zhì)腦病的基因診斷對疾病修飾治療、監(jiān)測具有重要臨床影響，例如2022年FDA批準(zhǔn)的腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良男孩的基因治療（Skysona）。
六、運動神經(jīng)元?。∕otor neuron disease）
基因檢測的指征和陽性率：
肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的遺傳檢測逐漸成為新診斷患者的標(biāo)準(zhǔn)。C9orf72重復(fù)是歐洲人群最常見的遺傳病因。目前已知有40多個與ALS發(fā)病機(jī)制有關(guān)的基因，總體上解釋了70%的家族性ALS。對于其他運動神經(jīng)元疾病，如遺傳性痙攣性截癱、脊髓性肌肉萎縮癥和脊髓球部肌肉萎縮癥，也應(yīng)進(jìn)行遺傳檢測。
檢測方法：
2023年的共識指南建議為ALS患者提供C9orf72 RE分析和基因panel檢測，ATXN2 RE檢測同樣重要，如果初步檢測結(jié)果不明確，可進(jìn)行WES/WGS檢測。
臨床進(jìn)展：
目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了針對SOD1基因的ASO藥物tofersen，其他治療方法正在研發(fā)中。對于脊髓性肌肉萎縮癥患者，F(xiàn)DA和EMA批準(zhǔn)的治療方法使疾病自然史發(fā)生了有意義的變化。當(dāng)前存在基因介導(dǎo)治療的臨床前研究，但針對SBMA的批準(zhǔn)治療尚未面世。
七、肌?。∕yopathies）
基因檢測的指征和陽性率：
遺傳性肌病已確定200多個致病基因，無論家族史如何，建議所有原因不明的肌病患者進(jìn)行基因檢測。對于無免疫調(diào)節(jié)療法反應(yīng)的獲得性肌病患者，基因檢測同等適用，檢出率在30-50%之間。
檢測方法：
首選基因panel，不明確時進(jìn)行WES/WGS。一些肌病如杜氏肌營養(yǎng)不良癥等由復(fù)雜遺傳變化引起，推薦有針對性檢測。懷疑遺傳性肌病可在肌肉活檢前進(jìn)行基因檢測，減少侵入性。
然而，一些常見肌疾的遺傳變化較為復(fù)雜，如肌強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、Duchenne型和Becker型肌營養(yǎng)不良、面肩肱型肌營養(yǎng)不良和眼咽型肌營養(yǎng)不良。這些疾病可能涉及WES無法檢測到的缺失或重復(fù)擴(kuò)增（REs）。由于肌病的臨床表現(xiàn)高度相似，因此在選擇檢測策略時，建議優(yōu)先采用WES/WGS，若未能發(fā)現(xiàn)異常，再考慮進(jìn)行REs的有針對性檢測。
臨床進(jìn)展：
在遺傳性肌肉疾病領(lǐng)域，最近獲批的Eteplirsen和Viltolarsen已用于治療Duchenne型肌營養(yǎng)不良（DMD）。龐貝病方面，早在2010年就已開始使用酶替代療法。此外，還有多種類型的遺傳性肌病正在進(jìn)行靶向治療的臨床試驗。
八、周圍神經(jīng)?。∟europathies）
基因檢測的指征和陽性率：
Charcot–Marie–Tooth病（CMT）是涉及運動和感覺神經(jīng)的遺傳性疾病，表現(xiàn)為多樣化的癥狀。針對典型CMT表型，即遠(yuǎn)端運動無力、輕微感覺癥狀和足部畸形，強(qiáng)烈推薦進(jìn)行基因檢測，其陽性率為60-70%。對于非選擇性軸突性神經(jīng)病變，基因檢測的陽性率低于10%，但可考慮在排除獲得性原因后進(jìn)行檢測。TTR基因引起的淀粉樣神經(jīng)病是一個例外，因有效治療而備受關(guān)注。急性間歇性卟啉?。ˋIP）通過尿液檢測和HMBS/PBGD基因遺傳檢測進(jìn)行診斷。
檢測方法：
周圍神經(jīng)病可能是多系統(tǒng)遺傳疾病的癥狀之一，其中四種基因（PMP22、MFN2、MPZ、GJB1）占據(jù)了90%的診斷率，多基因panel是首選，如不明確，可進(jìn)行WES/WGS。
臨床進(jìn)展：
已批準(zhǔn)的治療包括Tafamidis和Difunisal用于淀粉樣周圍神經(jīng)病，以及Givosiran用于AIP。各種遺傳性神經(jīng)病的潛在治療方法正在進(jìn)行臨床研究，包括針對SORD基因變異的試驗。
九、帕金森?。≒arkinson’s Disease）
基因檢測的指征和陽性率：
對于任何懷疑帕金森病（PD）的患者，尤其是早發(fā)型PD，建議進(jìn)行基因檢測，尤其是有PD、其他運動障礙、癡呆或戈謝病家族史的一級親屬。PD的遺傳檢測整體上的診斷陽性率為5-26％，包括早發(fā)型PD的9-16％和家族性PD的10％。PD基因檢測復(fù)雜，涉及風(fēng)險等位基因（如占PD 10％的GBA變異）和低外顯率變異（如占PD 2-3％的LRRK2變異）。對于年輕成年人出現(xiàn)帕金森癥狀，應(yīng)懷疑威爾遜病，可通過ATP7B基因檢測進(jìn)行診斷。對非典型帕金森性障礙不推薦進(jìn)行常規(guī)基因檢測，但DLB可能需要考慮（詳見癡呆癥）。
檢測方法：
建議首先進(jìn)行基因panel檢測，如果結(jié)果不明確，則進(jìn)行WES或WGS。WES/WGS在檢測臨床相關(guān)變異時，可能因附近存在高同源的假基因GBAP1（對GBA基因的干擾）以及SNCA基因易發(fā)生結(jié)構(gòu)重排而表現(xiàn)出限制。為克服這一問題，一些帕金森?。≒D）的基因芯片采用了專門設(shè)計用于檢測GBA和SNCA等基因的方法。這種策略有助于提高對這些特定基因變異的敏感性，確保更準(zhǔn)確的遺傳信息獲取。
臨床進(jìn)展：
盡管尚無批準(zhǔn)用于遺傳PD的治療方法，基因檢測可能會告知個體是否符合參與研究的資格，比如攜帶GBA或LRRK2變異的患者可參與相應(yīng)的臨床試驗。
十、肌張力障礙（Dystonias）
基因檢測的指征和陽性率：
Zech等人提出一種外顯子測序（WES）算法，建議對符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一的患者進(jìn)行基因檢測：20歲前開始、全身或節(jié)段性肌張力障礙的患者和伴有其他神經(jīng)癥狀。該方法在符合三個標(biāo)準(zhǔn)的患者中具有超過25%的檢出率，最高可達(dá)50%，而在不符合任意一項標(biāo)準(zhǔn)的患者中，檢出率約為1%。
檢測方法：
建議首先進(jìn)行基因panel，如果結(jié)果不確定，再進(jìn)行WES或WGS測序。
臨床進(jìn)展：
盡管尚無特定基因的批準(zhǔn)療法或臨床試驗，但基因診斷可影響治療選擇，例如對左旋多巴和深腦刺激的響應(yīng)性。據(jù)估計，34%的基因診斷對治療產(chǎn)生實際影響，包括藥物選擇、膳食治療和并發(fā)癥監(jiān)測。
參考文獻(xiàn)
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