隨著人們生活水平的提高、飲食習(xí)慣發(fā)生改變以及生活節(jié)奏加快、壓力增加等因素，“三高”問題也逐漸嚴(yán)重，國家心血管病中心統(tǒng)計顯示，我國血脂異常人數(shù)已經(jīng)超過4億人，患病率就高達(dá)40.4%，且還有逐漸上升的趨勢。同時，血脂異常也不僅是老年人群的專屬疾病，患者群逐漸年輕化，成為30—50歲年齡段人群的“第一殺手”。血脂管理目前是我國國民心腦血管疾病防控的重點。

他汀類藥物是我們耳熟能詳?shù)慕抵?，它是治療心血管疾病的基石，是降脂藥物中的“常青樹”，然而臨床上仍然還存在10%~20%的患者對他汀不耐受或存在療效不佳，以及血脂降不下來，比如純合子型家族性高膽固醇血癥，或者患者存在肝功能不全、肌酸激酶升高等他汀或貝特類藥物不適宜的情況下，該采用什么武器來降脂呢？

新型降脂藥PCSK9抑制劑不失為是一種很好的選擇。它是近年來藥物研發(fā)的新興潛力靶點，是降脂藥物中的新起之秀，被稱為降脂藥中的“黑馬”。目前常用的PCSK9抑制劑有依洛尤單抗以及阿利西尤單抗，下面我們就來揭開它們神秘的面紗吧！

一、PCSK9抑制劑：全球藥物研發(fā)新熱點

PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）是由692個氨基酸組成的74kDa大小的酶原蛋白，屬于前白蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶家族的成員。人類PCSK9基因位于1號染色體的短臂上，大部分在肝細(xì)胞中表達(dá)，少量在腎臟間充質(zhì)細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞表達(dá)。

PCSK9主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，首先形成一個75kDa的前體，包含一個N端信號肽序列、一個前結(jié)構(gòu)域、一個催化結(jié)構(gòu)域和一個富含半光氨酸的C端結(jié)構(gòu)域。隨后在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中PCSK9在其第152位殘基處經(jīng)歷一次自動催化性裂解，形成一個14kDa的前結(jié)構(gòu)域片段和一個包含催化結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域的57kDa成熟片段。裂解后的前結(jié)構(gòu)域仍然以非共價鍵結(jié)合在催化結(jié)構(gòu)域上，與成熟片段形成一個復(fù)合體，并作為一個分子伴侶與成熟片段一起離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運到高爾基體中，在高爾基體中經(jīng)過乙?；纫幌盗行揎椇笞罱K分泌到血液中。

PCSK9作用機制

截圖來源：《藥融云醫(yī)藥行業(yè)觀察10月月報》

PCSK9能夠與低密度脂蛋白受體(LDLR)結(jié)合形成復(fù)合物，并通過溶酶體途徑使LDLR降解，因此，PCSK9減少了可用于從循環(huán)中去除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的LDLR量，最終導(dǎo)致血漿LDL-C水平升高。

鑒于PCSK9在調(diào)節(jié)LDLR功能及LDLC代謝中的重要作用，近年來PCSK9抑制劑成為一個治療高膽固醇血癥及動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)藥物研發(fā)的新熱點。

目前研發(fā)的PCSK9抑制劑主要包括單克隆抗體、小分子肽及肽擬似物、小分子化合物、反義寡核苷酸、小干擾RNA、CRISPR療法、疫苗等。根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前全球共有297個PCSK9抑制劑研發(fā)藥物（包括active和inactive），其中IND以上研發(fā)階段的藥物共有19個，占比6.4%，包括臨床I期8個、臨床II期6個、臨床III期4個，申請上市1個。PCSK9抑制劑研發(fā)藥物中涉及適應(yīng)癥最多的是腦蛋白代謝紊亂，以極大的數(shù)量優(yōu)勢遙遙領(lǐng)先其他。

PCSK9抑制劑研發(fā)藥物階段、適應(yīng)癥情況

截圖來源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

二、全球PCSK9抑制劑研發(fā)市場，安進(jìn)更勝一籌

全球目前已上市銷售的PCSK9抑制劑僅有3款，分別是安進(jìn)的依洛尤單抗、賽諾菲的阿利西尤單抗以及諾華的inclisiran。

依洛尤單抗和阿利西尤單抗均是通過與LDLR競爭結(jié)合PCSK9，抑制LDLR的內(nèi)吞、降解，增加肝細(xì)胞膜上與LDL-C結(jié)合的LDLR數(shù)量，促進(jìn)肝臟對LDL-C的代謝，最終降低血漿LDL-C水平，這兩款均為兩周一次或加大劑量一個月一次皮下注射。

Inclisiran是一種化學(xué)合成的siRNA，可以抑制PCSK9基因的表達(dá)過程。Inclisiran與肝細(xì)胞表面表達(dá)的無唾液酸糖蛋白受體特異性結(jié)合后進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)作用于PCSK9的mRNA，阻止PCSK9的翻譯過程，一年只需要兩次皮下注射。

截圖來源：《藥融云醫(yī)藥行業(yè)觀察10月月報》

據(jù)藥融云統(tǒng)計，此3個PCSK9抑制劑2021年的全球市場規(guī)?？傆嫾s為15億美元。在國內(nèi)，依洛尤單抗和阿利西尤單抗的原研企業(yè)已獲批上市，2021年在我國院內(nèi)的銷售額首次突破億元大關(guān)，2022年出現(xiàn)急速擴張，現(xiàn)H1已達(dá)到1.6億元，可見PCSK9抑制劑在我國國內(nèi)的市場前景很好，還有巨大的空間待挖掘。

PCSK9抑制劑院內(nèi)銷售情況

截圖來源：藥融云全國醫(yī)藥銷售數(shù)據(jù)庫

無論在全球還是國內(nèi)PCSK9抑制劑市場，美國安進(jìn)的依洛尤單抗都是更勝一籌，2021年在全球的銷售額達(dá)11億美元，遙遙領(lǐng)先其他2款（阿利西尤單抗售賣2.66億、inclisiran售賣1200萬）。在國內(nèi)依洛尤單抗也占據(jù)了八成的院內(nèi)市場，且今年H1的銷售額已與去年全年比肩，預(yù)計2022年將達(dá)到空前增速。

依洛尤單抗全球銷售情況

截圖來源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

隨著這三款藥物的上市，PCSK9抑制劑研發(fā)的熱度空前高漲。這三款藥物給藥頻率低，相比于他汀類藥物有利于提高患者的依從性，但是皮下注射劑的臨床使用多有不便，所以口服PCSK9抑制劑研發(fā)也成為熱點。

根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，目前口服PCSK9抑制劑的在研藥物共有4款，其中NN-6435和CVI-LM001進(jìn)行到臨床II期階段，MK-0616和DC-371739進(jìn)行到臨床I期階段。其中默沙東于今年9月初在華申報了MK-0616的臨床試驗并獲受理（承辦號JXHL2200275/JXHL2200276）。早先默沙東在美國心臟協(xié)會（AHA）科學(xué)會議上公布的1期臨床試驗結(jié)果顯示，MK-0616與他汀類藥物聯(lián)用，能夠?qū)⒀褐械牡兔芏戎鞍啄懝檀迹↙DL-C）水平降低65%，為降低LDL-C效果最好的口服藥物之一。

三、PCSK9抑制劑價格是“硬傷”，如何突出重重包圍？

PCSK9抑制劑為降低LDL-C提供了全新的治療模式，具有靶向性強、特異性高、作用機制明確等優(yōu)勢，而且還有心血管獲益，被視為繼他汀類藥物之后血脂調(diào)節(jié)藥領(lǐng)域的重大進(jìn)步。且PCSK9抑制劑對比他汀類藥物，從降脂效果上來說會更強一些，另外PCKS9抑制劑用藥周期更長，用藥依從性好、對綜合血脂譜的調(diào)節(jié)作用更強、對心臟具有更強的保護(hù)作用、對肝腎沒有明顯不良反應(yīng)風(fēng)險。盡管PCSK9抑制劑在以上5個方面上都優(yōu)于他汀類藥物，但在價格方面卻是“硬傷”，從而導(dǎo)致這幾年國內(nèi)外已上市PCSK9抑制劑的銷售額都沒能達(dá)到預(yù)期。

以國內(nèi)批準(zhǔn)上市的依洛尤單抗為例，在進(jìn)入醫(yī)保前每針的價格在1300元左右，按照每月注射兩次來計算，一年下來的用藥費用高達(dá)3萬多元，進(jìn)入醫(yī)保后，依洛尤單抗的價格下降到了280元左右，降價比例超過70%，但每月的用藥費用仍然在600元左右，一年的藥費也達(dá)到7千多元。而他汀類藥物的價格就要便宜多了，以阿托伐他汀為例，一盒只要3.6元，即使是每日服用20mg的阿托伐他汀，每年的用藥費用也不超過200塊錢。

因為價格方面的因素以及臨床應(yīng)用的可及性等因素，他汀類藥物仍是目前臨床上降血脂的首選藥物。對于難治高脂血癥和家族性高膽固醇血癥的患者，或者對他汀類藥物不耐受或療效不佳，并且經(jīng)濟條件能夠承受的患者，才會考慮使用PCSK9抑制劑。

因此研發(fā)PCSK9抑制劑的高成本投入是否能夠帶來高收益？PCSK9抑制劑研發(fā)是否能走到最后？讓我們一起關(guān)注PCSK9抑制劑如何沖出他汀類的重重包圍！

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