前言

盡管在疼痛機制的理解和止痛藥和麻醉劑的創(chuàng)新發(fā)展方面取得了重大進展，但在大約三分之一的外科患者中，急性術后疼痛控制仍然是一項挑戰(zhàn)。在1490名接受術后疼痛治療的荷蘭患者中，患者在手術當天仍有中至重度疼痛，術后4天仍有15%的患者遭受中度至重度疼痛。約2-10%的術后急性疼痛患者可能會轉化為慢性疼痛。為了改善術后疼痛的管理，研究發(fā)現(xiàn)了幾種術后疼痛的潛在預測因素，以及一些術前和心理因素，如疼痛經歷、年齡、持續(xù)時間、手術時間和先前的慢性睡眠問題。Mamie等人發(fā)現(xiàn)，在已知影響術后疼痛的幾個因素中，術前慢性睡眠障礙是術后疼痛的最主要決定因素。此外，病人經常遭受手術創(chuàng)傷引起的術后睡眠障礙，一些腦電圖研究顯示慢波睡眠(SWS)和快速眼動(REM)睡眠時間縮短，睡眠覺醒增加。此外，臨床觀察表明睡眠和疼痛是雙向相互作用的。臨床和實驗研究表明，睡眠障礙加劇了健康人在幾種疼痛條件下的疼痛知覺，而疼痛和類阿片藥物的疼痛管理可能會影響睡眠。手術創(chuàng)傷似乎是造成睡眠中斷和疼痛知覺改變的主要原因，而睡眠障礙則可能改變疼痛感覺，增強術后疼痛，疼痛和阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用可能會改變睡眠質量和時長。盡管在本綜述中已經闡述了手術后睡眠與疼痛之間的雙向關系，但我們仍致力于更新有關睡眠障礙在術后疼痛加重中的潛在作用的知識，以幫助發(fā)現(xiàn)有嚴重疼痛風險的患者進行更進一步的疼痛治療，并促進制定更有效和更安全的疼痛管理方案。

本綜述以Medline和Cochrane圖書館截至2013年5月的文獻檢索為基礎。用于研究手術后睡眠障礙的關鍵詞是“睡眠”與“手術”或“術后”。所有在人類身上進行的研究都是被選中的。用于研究睡眠疼痛相互作用的關鍵詞有：“睡眠不足”“睡眠不足”“睡眠碎片化”或與“疼痛”或“鎮(zhèn)痛”相關的“睡眠中斷”。術后睡眠中斷和疼痛的關鍵詞是“睡眠”“睡眠剝奪”“睡眠碎裂”或“睡眠中斷”，與“疼痛”或“鎮(zhèn)痛”“手術”或“術后”相關。其他納入標準是適當的統(tǒng)計和方法描述(例如樣本大小、睡眠剝奪方案、疼痛測量)。

麻醉和手術后睡眠障礙

術后睡眠障礙經常被報道：有42%的患者在接受骨科、血管和普外科手術后睡眠不佳(前一晚為28%)，23%的患者4天后睡眠仍不理想。值得注意的是，與手術前相比，這些患者的睡眠時間明顯縮短。在術后15天，仍有四分之一的患者再次報告睡眠異常，其中24%的患者接受了催眠治療。來自腦電圖研究的數據闡明了手術后睡眠的改變(詳見表1)。在術后第一天晚上，睡眠模式可能受到嚴重干擾，總睡眠時間明顯縮短(11項研究中的6項)，SWS持續(xù)時間減少(13項研究中有11項)，REM睡眠減少(13項研究中有12項)，這與頻繁的睡眠覺醒有關。據報道，在幾個病例中，REM睡眠和SWS的干擾幾乎完全抑制了SWS和REM睡眠?？偟膩碚f，至少41%和19%的患者在手術后至少一個晚上出現(xiàn)了完全的SWS和REM睡眠抑制(13項研究，表1)。術后睡眠改變影響了正常的睡眠模式和相關的睡眠周期節(jié)律：病人經常報告說他們白天打盹，有部分人在小睡期間表現(xiàn)出快速眼動睡眠。

睡眠障礙可以持續(xù)到術后三到四個晚上和更長的時間：心臟手術長達幾周。此后，睡眠總時間和SWS持續(xù)時間逐漸恢復到術前水平，幾個晚上后，REM睡眠出現(xiàn)反彈。因此，以睡眠碎片化、較短的總睡眠時間、以及SWS和REM睡眠剝奪發(fā)生在手術后，快速眼動睡眠反彈在術后幾個晚上以后。

睡眠障礙的相關因素

有幾個因素可能導致手術后睡眠模式紊亂(圖1總結)，包括環(huán)境、手術壓力、麻醉、心理因素和疼痛。環(huán)境通常被認為是一個破壞性因素：醫(yī)院相關的環(huán)境因素，尤其是在重癥監(jiān)護病房（ICU），如噪音、光線、術后不便和衛(wèi)生保健人員的活動，會導致術后睡眠障礙。ICU病人也會發(fā)生睡眠碎片化和SWS和REM睡眠減少，但明顯比手術后病人的發(fā)生率低，且該單一因素無法解釋所有術后睡眠變化。關于外科應激，手術的大小和時間與睡眠障礙有關。盡管手術時間與睡眠障礙發(fā)生的持續(xù)時間有關，尤其是在心臟外科，但外科創(chuàng)傷似乎是主要的睡眠障礙因素，其潛在機制可能是外科手術引起的內分泌、自主神經和炎癥應激反應。手術后釋放的主要細胞因子為白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)和IL-6，已知這些細胞因子可增加慢波睡眠時間和縮短快速眼動睡眠時間。交感神經過度活動和激素釋放(如皮質醇和促腎上腺皮質激素)也會影響睡眠。麻醉也被證明在手術后會產生類似的睡眠障礙模式，包括睡眠碎片化、總睡眠時間縮短以及SWS和REM睡眠剝奪，而不分麻醉技術(全身麻醉還是局部麻醉)。然而，在健康志愿者中，全麻(白天使用異氟醚)對SWS的影響不大，對REM睡眠無影響。因此，在沒有手術創(chuàng)傷、住院和術后疼痛的情況下，單獨麻醉似乎不會引起手術后睡眠障礙?；颊哌€經常報告疼痛是術后睡眠障礙的主要因素，疼痛以及阿片類藥物的使用據報道會擾亂睡眠。睡眠障礙存在巨大的個體間差異，可能是由于年齡、手術時間、手術類型以及個人心理和基因上的脆弱性等因素造成的。術前焦慮、危重和慢性睡眠障礙會使患者容易住院、手術和疼痛。這些因素可能導致睡眠障礙發(fā)生的程度和持續(xù)時間存在巨大的個體間差異。

睡眠和疼痛的相互作用

疼痛和睡眠之間的關系涉及多個單向或雙向的相互作用，其中急慢性疼痛與睡眠障礙有關，而睡眠的紊亂或縮短又會改變疼痛知覺。必須闡明的是，疼痛對睡眠的影響和睡眠對疼痛的影響的雙向模型并不是絕對的。一些受試者可能更容易受到這些影響，在某些情況下，睡眠質量是第二天疼痛的更好預測因素。

慢性疼痛常與睡眠障礙有關，包括睡眠連續(xù)性和睡眠結構的改變以及白天嗜睡的增加。反過來，慢性疼痛條件下的睡眠質量被認為是第二天疼痛的持續(xù)預測指標。這種惡性循環(huán)也可以發(fā)生在如如纖維肌痛或嚴重皮膚灼傷等慢性疼痛的病人，盡管并非所有的慢性疼痛癥狀都是如此。

在一般人群中，最近的流行病學數據也顯示了睡眠時間與第二天疼痛頻率之間的關系：從睡眠時間相對正常的一晚（6-9h）過渡到睡眠時間少于6小時或超過9小時的一晚與下一天疼痛頻率的顯著增加有關。此外，當受試者在沒有睡眠中斷、階段剝奪或階段限制的情況下(更多細節(jié)見下面一節(jié)和表2和表3），REM睡眠時間較長與閾上疼痛測試的疼痛分級較高相關。最近，對原發(fā)性失眠患者的疼痛感覺和每日報告的疼痛進行了評估。在熱痛和機械痛的作用下，失眠癥患者與健康志愿者相比，疼痛閾值降低。他們還經歷了更頻繁、更劇烈的疼痛，并呈現(xiàn)了一個功能失調的疼痛抑制系統(tǒng)，由擴散傷害抑制控制(Dnic)范式測量，在這個系統(tǒng)中，對主要實驗疼痛的感知被內源性疼痛通路激活的平行疼痛刺激所抑制。同樣，Roehrs等人發(fā)現(xiàn)，延長健康受試者的睡眠時間會增加熱痛閾值(降低疼痛敏感性)。

關于疼痛睡眠相互作用（睡眠剝奪及其對睡眠過程或疼痛刺激的影響），Cooperman等人于1935年對睡眠剝奪及其對疼痛知覺的影響進行了第一次實驗研究：在沒有統(tǒng)計分析的情況下，他們觀察到，完全睡眠剝奪（S D）在6名健康志愿者中引起了較低的疼痛閾值。自這一開創(chuàng)性工作以來，已有幾項實驗研究探討了睡眠與疼痛之間的關系。在一個研究中，傷害性刺激被用來干擾實驗環(huán)境中的睡眠；在另一個研究中，使用睡眠剝奪、限制和中斷來探討睡眠改變對疼痛過程的影響。

自2006年發(fā)表關于睡眠障礙對疼痛過程的影響的文章以來(8項研究)，又對健康志愿者進行了10項進一步的實驗研究(見表2）。在不同人群包括重度抑郁癥、類風濕關節(jié)炎、體型疼痛和胃食管反流，也測試了睡眠中斷與疼痛過程的關系?？偟膩碚f，大多數結果表明睡眠中斷、特定睡眠期剝奪或睡眠連續(xù)性障礙改變了疼痛知覺并引起疼痛。這些結果表明，在健康志愿者中，大部分(3項研究中的2項)和部分(7項研究)顯示睡眠剝奪可引起與疼痛有關的不適，如僵硬、關節(jié)疼痛、背痛和頭痛，睡眠恢復則與不適強度降低有關。同樣的結果也出現(xiàn)在重度抑郁癥、類風濕關節(jié)炎和軀體型疼痛等慢性疼痛病人。

 然而，關于睡眠剝奪對疼痛知覺的影響的文獻中仍存在一些差異，一些研究發(fā)現(xiàn)睡眠中斷后對疼痛知覺沒有顯著影響。這些差異可以通過用于改變睡眠的不同方法（總睡眠剝奪、睡眠限制、強迫覺醒或聽覺刺激）、評估疼痛感知的方法（熱、冷或機械疼痛刺激）和研究設計（有或沒有對照組的重復測量和其他復雜設計）以及廣泛的個體間差異（例如年齡、性別）來解釋。關于部分睡眠剝奪，在陰性研究中，使用SWS期間的聽覺刺激(僅在Rechtschaffen和Kales標準化評分的第4階段)，這不足以剝奪睡眠。強迫覺醒(即受試者每小時醒來20分鐘+睡眠期間1小時)，與單純的睡眠限制相比，表現(xiàn)出更大的誘發(fā)疼痛和誘發(fā)功能失調的疼痛抑制系統(tǒng)(由dnic測量)的能力。

為了評估疼痛的感覺，已經使用了不同的工具(疼痛閾值和疼痛刺激)來探索睡眠改變是如何影響疼痛過程的。敏感性(疼痛閾值)是最常被測試的指標，機械閾值(8項研究中的4項)和熱痛閾值(熱刺激或燈泡接觸，6項研究中的3項)似乎在睡眠剝奪后下降。最近，在健康受試者中，有兩項研究使用熱激光刺激顯示，在部分或全部睡眠剝奪之后，相同強度的刺激被認為更強烈；最近的一項研究表明，睡眠剝奪導致機械、寒冷和熱痛閾值普遍下降，表明睡眠剝奪會引起痛覺過敏。

 SWS和REM睡眠在白天疼痛控制中起著特殊的作用。在七項研究中，有三項研究顯示特定的SWS剝奪導致機械痛閾值降低，在五項研究中有四項研究顯示特定的SWS剝奪導致與疼痛相關的不適。只有少數幾項研究涉及REM 睡眠剝奪，只有一項(三項研究中)顯示熱痛閾值降低。雖然只有少數研究聚焦于快速眼動睡眠，但這些不同的結果并不支持特定的睡眠階段在日間疼痛控制中的作用。此外，Onen等人在實驗中剝奪了志愿者的SWS和REM睡眠，發(fā)現(xiàn)這兩種睡眠階段剝奪都沒有具體效果。此外，Smith等人發(fā)現(xiàn)，睡眠連續(xù)性中斷損害了內源性疼痛抑制功能，增加了與疼痛相關的不適，這種效應在簡單的睡眠限制中是沒有的。因此，疼痛過程的改變是否是由于特定睡眠期的剝奪或睡眠連續(xù)性障礙造成的，目前尚不清楚。

睡眠中斷引起的疼痛控制改變的一個可能的解釋可能是注意力，這是疼痛體驗的重要調節(jié)因素。蒂德等人發(fā)現(xiàn)，睡眠中斷與使自己脫離痛苦刺激的能力明顯減弱有關。炎癥過程也被認為可以改變疼痛過程。哈克等人表明，炎癥介質(IL-6)在長時間的睡眠障礙人群中釋放增多，與疼痛相關的不適有關。并且，疼痛是一種感官和情感體驗，觸發(fā)生理和心理反應。因此，疼痛受焦慮和情緒狀態(tài)的影響。睡眠不足不僅會增加疼痛，還會改變情緒，這是疼痛體驗中不可或缺的一部分，尤其是睡眠中斷會促進消極情緒狀態(tài)，比如焦慮，這意味著它間接地加劇了痛苦。  

睡眠過程中實驗性疼痛引起的睡眠中斷：健康受試者和患者的研究

傷害性實驗刺激被應用于人類睡眠中，以挑戰(zhàn)睡眠中疼痛知覺的特異性，從而產生突然的中樞神經系統(tǒng)反應。根據傷害性刺激(肌肉注射、熱刺激或激光刺激)的類型，這些刺激產生腦電圖激活(27%-48%發(fā)生率)。在健康受試者中，這些傷害性刺激在所有睡眠階段都會誘發(fā)皮層興奮(圖2)。然而，喚醒睡眠階段2的參與者所需的溫度強度必須增加1℃，才能在SWS或REM睡眠期間產生類似的反應。中樞神經系統(tǒng)對睡眠中傳遞的傷害性刺激的反應是伴隨交感神經的興奮，這種反應改變了自主神經控制下的生理過程。這種交感神經反應比非傷害性刺激高，在所有睡眠階段都保持，與腦電圖的激活密切相關。然而，當傷害性刺激不產生皮層興奮時，交感神經反應仍保持在較低的水平。

這些研究表明，健康志愿者睡眠中的實驗性疼痛會導致睡眠碎裂，其特征是突然激活中樞神經系統(tǒng)，產生腦電圖激活，并伴隨著心血管和呼吸系統(tǒng)等自主控制下生理參數的變化。

睡眠中斷對疼痛過程的影響：動物研究

在動物身上的實驗研究顯示了更為一致的結果，這些結果表明快速眼動睡眠剝奪會放大動物的疼痛反應，并似乎阻斷了鎮(zhèn)痛效應。然而，關于動物SWS剝奪的研究不多，無法得出關于SWS干擾或非特異性睡眠中斷的潛在影響的結論。因此，觀察到的影響可能是由于睡眠連續(xù)性的干擾，即從光到深度睡眠和REM超常周期。此外，在動物研究中所使用的技術也可以改變非快速眼動睡眠，并且會對動物造成壓力。   

睡眠中斷和阿片類藥物的使用

阿片類藥物是治療術后疼痛的常用止痛藥，也會影響睡眠。此外，他們也可能有痛苦的副作用，在術后與腸麻痹或尿儲留有關。類阿片藥物還可能抑制呼吸，與睡眠呼吸暫停有關。除了上述因素增加睡眠障礙和睡眠中斷，同時使用阿片類藥物來管理術后疼痛是一個進一步的惡化因素。

重要的是，我們認識到類阿片是減少術后疼痛的有力藥物，許多證據支持阿片類藥物對睡眠的潛在有害影響。阿片類藥物(嗎啡和美沙酮)用于健康、無痛志愿者，可減少SWS和REM睡眠時間，并促進覺醒。這種影響似乎是劑量依賴性的：低劑量降低SWS，而高劑量則減少SWS和REM睡眠。然而，類阿片，特別是長效類阿片，也改變了睡眠。這種明顯的矛盾表明，阿片的時間和劑量都會干擾生物鐘和睡眠過程。因此，睡眠和清醒狀態(tài)可能會受到疼痛和阿片類藥物的臨床疼痛管理的影響。在有睡眠障礙風險的病人中，應考慮其他選擇，例如非甾體類抗炎藥物，這些藥物對睡眠的有害影響似乎較小。

事實上，許多外科病人術后都失去了SWS和REM睡眠，這一事實支持了阿片對健康志愿者睡眠影響的觀察。盡管如此，克羅寧和他的同事在一項研究中，在10名接受婦科非惡性腫瘤手術的婦女中，無論有沒有阿片類藥物(芬太尼)，對SWS只有只有輕微的阿片作用影響，而不影響REM睡眠。這些結果應在更大樣本的研究中得到證明，這些研究應該選擇不同的阿片劑量和類型、不同的時間和不同的手術類型。

術后睡眠中斷與疼痛

在一項研究中，Knill等人對行在膽囊切除手術病人進行了多導睡眠圖記錄，以探討疼痛與睡眠之間的關系。他們發(fā)現(xiàn)當睡眠受到最嚴重的干擾時，疼痛強度更高(每天晚上用視覺模擬量表(VAS)評估)和需要更高的阿片劑量(夜間)，病人的SWS持續(xù)時間縮短，REM睡眠消失，睡眠碎裂。他們還發(fā)現(xiàn)，手術后的快速眼動恢復與疼痛消散有關。在一項前瞻性研究中，Beydon等人發(fā)現(xiàn)，那些在整形外科、血管外科和普通外科手術患者常因為夜間噪音和疼痛而出現(xiàn)睡眠障礙。

手術前一晚睡眠質量差也被證明會增加術后疼痛的敏感性。Wright等人發(fā)現(xiàn)做保守乳腺癌手術患者前一晚的睡眠效率與自我報告的每日疼痛之間的關系：術前一晚睡眠效率較低的患者在手術后一周疼痛的發(fā)生率較高。盡管樣本較少(n=24)，但這種關系與年齡、種族和圍手術期鎮(zhèn)痛藥的使用等混雜因素(不包括術前焦慮和抑郁等心理因素，因為在單因素分析中它們與術后疼痛無關)無關。Mamie等人發(fā)現(xiàn)，在已知影響術后疼痛的幾個因素中，以往的慢性睡眠障礙是術后疼痛的最強決定因素，這與年齡、性別、手術類型、全麻、大劑量鎮(zhèn)痛藥和對術后疼痛的恐懼無關(不包括抑郁，因為在單因素分析中它與術后疼痛無關)。在術后睡眠方面，凱恩和考德威爾-安德魯斯在一項對92名行外科手術患者和35名對照者的研究中發(fā)現(xiàn)，患有睡眠障礙的擇期手術患者在術后第二天發(fā)生了較高的術后疼痛(與術前焦慮無關)。Büyükyilmaz等人在75例大型骨科手術患者的相關研究中，發(fā)現(xiàn)術后第三天早晨病人的疼痛強度與術后第二天晚上的睡眠質量(匹茲堡睡眠質量指數)之間存在顯著的相關性。睡眠質量最低的患者每天的疼痛強度也最高。此外，Cremes-Smith等人發(fā)現(xiàn)，術后一個月的疼痛和睡眠障礙與術后3個月的功能障礙有關：接受全膝關節(jié)置換術的病人中，術后一個月疼痛(關節(jié)炎測量量表)和睡眠障礙(匹茲堡睡眠質量指數)發(fā)生率較高的患者術后三個月功能障礙(西安大略省和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數)的發(fā)生率也較高，是除年齡、性別、抑郁和前期的疼痛、睡眠和功能限制之外的獨立因素。這些研究進一步支持了術前和術后睡眠障礙導致疼痛控制的改變，并增加了術后疼痛強度。

總結

臨床、實驗和流行病學數據支持睡眠障礙會加劇疼痛感知并干擾疼痛管理。盡管手術會產生諸如術后疼痛和炎癥反應等次要影響，但睡眠障礙可能會增加術后疼痛的強度。根據遺傳和心理因素，術后患者的睡眠變化很大，尤其是某些易感人群。疼痛和鎮(zhèn)痛藥可能會導致睡眠障礙，從而加劇對疼痛的總體感知。臨床、實驗和流行病學數據一致認為，睡眠不足會破壞疼痛控制和加劇疼痛感知。在研究患者術后疼痛預測因素的隊列研究中，睡眠障礙對疼痛控制的影響被低估。還需要進一步的研究來研究睡眠與自發(fā)性日痛或阿片類藥物消耗與睡眠之間的關系。特別是需要確定睡眠障礙與下一次疼痛和鎮(zhèn)痛劑量之間的時間關系，以驗證這一假設。更好地理解術后睡眠與疼痛之間的關系，將有助于制定更有效、更安全的疼痛管理方案，特別是對于那些有睡眠障礙和容易發(fā)生術后持續(xù)慢性疼痛的易感人群。當組織損傷和炎癥愈合后(手術后約兩個月)疼痛持續(xù)存在，以及排除其他疼痛原因時，即可診斷為持續(xù)性疼痛。雖然已經確定了一些術后持續(xù)疼痛的危險因素，但睡眠障礙現(xiàn)在并沒有被納入易感人群術后持續(xù)疼痛的危險因素。這一問題也值得。

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