葉酸（Folate）這個(gè)術(shù)語通常被用來作為一組基于葉酸結(jié)構(gòu)的化合物通用名稱，它不能由身體重新合成，必須通過飲食或補(bǔ)充獲得。

在實(shí)證醫(yī)學(xué)中，葉酸有什么好處（功效）及壞處（副作用）？詳見內(nèi)文探討。

目  錄

葉酸是什么？

Folate與Folic acid有什么不同？

補(bǔ)充Folic acid的疑慮有哪些？

葉酸的實(shí)證功效(好處)有哪些?

葉酸劑量？

葉酸有什么副作用？

葉酸的安全注意事項(xiàng)有哪些？（9點(diǎn)使用禁忌）

葉酸是什么？

葉酸是維他命B群的一種，同為水溶性維生素，葉酸一詞的起源是拉丁文folium，意味著葉子，是單碳代謝（one-carbon metabolism）必須的營養(yǎng)分子，與氨基酸代謝、甲基化過程、DNA和RNA合成、神經(jīng)遞質(zhì)合成和基因表達(dá)息息相關(guān)。

葉酸對于蛋白質(zhì)合成、代謝以及其他與細(xì)胞增殖和組織生長有關(guān)的過程中發(fā)揮重要作用。

葉酸缺乏常與飲食攝入不足、酒精濫用和肝臟疾病、吸收不良、懷孕和哺乳期需要增加、藥物干擾有關(guān)。

Folate與Folic acid有什么不同？

膳食葉酸（folate）是一種天然的營養(yǎng)物質(zhì)，存在于綠葉蔬菜、豆類、蛋黃、肝臟和柑橘類水果等食物中。

葉酸（Folic acid）則是指合成的膳食補(bǔ)充劑，存在于人工添加食品（如面粉和早餐谷物）和藥用維生素中。

不論是folate或Folic acid都不具有代謝活性，必須在細(xì)胞中轉(zhuǎn)換為5-甲基四氫葉酸（5-methyltetrahydrofolate，5-MTHF）才能為人體所利用，而5-MTHF也被稱為活性葉酸。

補(bǔ)充Folic acid的疑慮有哪些？

Folic acid為一般補(bǔ)劑的形式，常見于綜合維生素，在攝入人體后要經(jīng)過多步驟轉(zhuǎn)換才能成為具利用價(jià)值的活性葉酸（5-MTHF），而研究發(fā)現(xiàn)，部分人群因基因突變，造成MTHFR酵素活性變差，因此轉(zhuǎn)化過程也較沒效率。

而上述對象以Folic acid形式大量補(bǔ)充時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血液中未被代謝葉酸（unmetabolized folic acid）的積累。

文獻(xiàn)中也指出，未被代謝的葉酸可能與某些不良健康狀況有關(guān)，包括免疫力低下、大腦功能減退以及癌癥。

雖然以上論點(diǎn)還需要更多的研究驗(yàn)證，但在此之前攝取葉酸最佳的方式仍是從天然食物取得，若真的有額外需求，可選擇選擇含有5-MTHF（5-methyltetrahydrofolate）形式的活性葉酸補(bǔ)充劑，除了高人體率用率，也能避免可能的代謝不良問題。

葉酸的實(shí)證功效(好處)有哪些?

１．葉酸降低自閉癥發(fā)生率

自閉癥譜系障礙（Autism spectrum disorder）是一種由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的多因素神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，可能的環(huán)境因素包括葉酸缺乏、新生兒缺氧、母親肥胖和妊娠期糖尿?。?歲兒童自閉癥患病率為1/54，男女比例為4.3：1）。

自閉癥患者表現(xiàn)出問題行為，如攻擊、自殘、抗拒秩序和不能正常交談，通常伴有社交焦慮、注意力缺陷、多動(dòng)、睡障礙和強(qiáng)迫癥。因此，患者難獲得與同齡人相同的教育水平，并維持獨(dú)立生活。

一則文獻(xiàn)統(tǒng)合分析（Meta-analysis，包含10則觀察性研究）指出，妊娠早期補(bǔ)充葉酸與自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

此外，亞組分析（subgroup analysis）發(fā)現(xiàn)，要得到保護(hù)效果，葉酸的最小劑量估計(jì)至少為每天400 μg。

＊結(jié)論：孕婦在產(chǎn)前補(bǔ)充葉酸（特別是在妊娠早期）與較低的后代自閉癥譜系障礙風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

２．葉酸降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)

早產(chǎn)（Preterm birth）的定義是在妊娠期第20周和第37周內(nèi)出生，是一個(gè)主要的產(chǎn)科衛(wèi)生保健問題，也是圍產(chǎn)期發(fā)病率、死亡率和長期殘疾的一個(gè)重要因素。據(jù)估計(jì)，全世界每年約有1500萬嬰兒早產(chǎn)，造成其中100萬嬰兒死亡。

早產(chǎn)被認(rèn)為是一種多因素綜合征，近70%的早產(chǎn)是由自然分娩或胎膜破裂引起的，其余是由醫(yī)源性原因引起的。因此，它可以被廣泛地分為自發(fā)性早產(chǎn)（spontaneous Preterm birth）和指示性早產(chǎn)（Preterm birth）。

一則文獻(xiàn)統(tǒng)合分析（Meta-Analysis，包含27則觀察型研究）指出，血液中葉酸水平、葉酸補(bǔ)充和飲食中葉酸攝入與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（但飲食中的葉酸與自然早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)之間沒有明顯的聯(lián)系）。

＊結(jié)論：孕期補(bǔ)充葉酸與較低的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)及較高的母體葉酸水平顯著相關(guān)。

３．葉酸降低中風(fēng)發(fā)生率

中風(fēng)（Stroke）可分為出血或閉塞性/缺血性中風(fēng)，大多數(shù)(80%)屬于后者，就死亡率而言，中風(fēng)是僅次于心臟病、癌癥和慢性下呼吸道疾病的第四大死因，也是造成殘疾的最大原因，約有50%的幸存者終身殘疾。

與中風(fēng)有關(guān)的危險(xiǎn)因素，包括高血壓病史、吸煙史、糖尿病、腰臀比、飲食風(fēng)險(xiǎn)評分、缺乏運(yùn)動(dòng)、飲酒、社會(huì)心理壓力和抑郁、心臟原因、載脂蛋白B與A1的比值。

一則系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧及統(tǒng)合分析（meta-analysis，包含12則隨機(jī)對照試驗(yàn)，共47523名心血管疾病患者）指出，與接受對照治療的患者相比，葉酸治療明顯降低了中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)（尤以日劑量 < 2毫克，隨訪時(shí)間 ≥ 40個(gè)月的對象最為顯著）。

另外，兩組間的全因死亡率（all-cause mortality）、心血管死亡率（cardiovascular mortality）及冠心病（coronary heart disease）風(fēng)險(xiǎn)無顯著性差異。

＊結(jié)論：針對心血管疾病患者，口服葉酸有助降低中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，但仍需更多設(shè)計(jì)精確的大型試驗(yàn)加以左證。

４．葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷

神經(jīng)管缺陷（Neural tube defects (NTDs)）是由于神經(jīng)管在懷孕后21 – 28天內(nèi)關(guān)閉失敗而導(dǎo)致的大腦和脊髓先天性畸形，是第二常見的嚴(yán)重出生缺陷，全球每1000例妊娠中約有0.5至2例受影響。

神經(jīng)管缺陷最常見型態(tài)是脊柱裂（spina bifida）和無腦兒（anencephaly），脊柱裂是由于后(尾)神經(jīng)管融合失敗，而無腦兒是由于前(顱)神經(jīng)管融合失敗。

先天無腦畸形是致命的，許多無腦兒兒童是死產(chǎn)或出生后不久即死亡。而脊柱裂有很高的可能終生存在身體和智力障礙，而且這些兒童中只有少數(shù)能夠在成年后獨(dú)立生活。

一則考科藍(lán)文獻(xiàn)回顧（Cochrane Review，包含4則研究，共6425位女性參與者）指出，從懷孕前到懷孕早期（Periconceptional）補(bǔ)充葉酸能降低72%的神經(jīng)管缺陷發(fā)生率。

＊結(jié)論：于懷孕前至初期補(bǔ)充葉酸對于預(yù)防神經(jīng)管缺陷有正面幫助。

５．葉酸降低妊娠高血壓疾病事件

妊娠高血壓疾病，包括子癇前期（preeclampsia）和妊娠期高血壓（gestational hypertension），是孕期最常見的并發(fā)癥，與母親及其子女的不良健康結(jié)局有關(guān)。

子癇前期是在懷孕20周后被診斷為新血壓升高和蛋白尿，是造成胎兒產(chǎn)期死亡、早產(chǎn)和宮內(nèi)生長受限的重要原因。

而妊娠期高血壓，是指妊娠20周后，未發(fā)生蛋白尿的新血壓升高。在6%至17%的妊娠中發(fā)現(xiàn)這種情況，并且與早產(chǎn)和小于胎齡嬰兒有關(guān)一則文獻(xiàn)統(tǒng)合分析（meta-analysis，包含13則隊(duì)列研究和1則隨機(jī)對照試驗(yàn)，超過30萬位女性參與者）指出，妊娠高血壓的風(fēng)險(xiǎn)與孕期補(bǔ)充葉酸無關(guān)。然而，孕期補(bǔ)充葉酸可以顯著降低子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，亞組分析結(jié)果表明，子癇前期風(fēng)險(xiǎn)的降低與補(bǔ)充含葉酸的綜合維生素有關(guān)（單獨(dú)補(bǔ)充葉酸則無關(guān)連）。

＊結(jié)論：懷孕期間補(bǔ)充含有葉酸的綜合維生素可能有助降低子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)，但受限于各研究間的高異質(zhì)性，仍需更多隨機(jī)對照試驗(yàn)加以左證。

６．葉酸降低先天性心臟病風(fēng)險(xiǎn)

先天性心臟?。–ongenital heart disease）是最常見的先天性畸形類型，主要定義為心臟胚胎發(fā)生過程中出現(xiàn)的大量結(jié)構(gòu)和功能缺陷，占所有主要先天畸形的三分之一。

全世界每年有135萬嬰兒出生患有先天性心臟病，并被認(rèn)為是早期胎兒死亡的實(shí)質(zhì)性原因。

病因通常分為遺傳和非遺傳兩大類。非遺傳病因包括環(huán)境致畸胎劑(二惡英、多氯聯(lián)苯、殺蟲劑)、母體接觸(酒精、異維甲酸、沙利度胺、抗癲癇藥物)和感染性病原體。

一則文獻(xiàn)統(tǒng)合分析（Meta-Analysis，包含20則案例控制研究）指出，在中國和歐洲患者中，于孕期補(bǔ)充葉酸是預(yù)防先天性心臟缺陷的保護(hù)性因素，約能降低40%的先天性心臟缺陷風(fēng)險(xiǎn)，而在美國則未發(fā)現(xiàn)有關(guān)聯(lián)。

＊結(jié)論：針對中國和歐洲的觀測對象發(fā)現(xiàn)，孕期補(bǔ)充葉酸可以顯著降低新生兒患先天性心臟缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。

７．葉酸降低唇腭裂事件

唇腭裂（oral clefts）是一種由妊娠期間面部發(fā)育異常引起的先天性唇裂畸形變異，包括：唇裂（cleft lip only）、唇裂伴腭裂（cleft lip with palate）和腭裂（cleft palate only）是出生嬰兒中最常見的口面部先天性畸形，占所有頭頸部畸形的65%，通常是非致命的。

據(jù)估計(jì)，在世界各地不同的人口中，口唇裂發(fā)生在大約1/700到1/1000的活產(chǎn)中，且依地理起源、種族和社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件不同有很大的變異性。

約70%的唇裂病例為非綜合征型（nonsyndromic），即患者無其他生理或發(fā)育異常。

唇腭裂發(fā)生時(shí)，對嬰兒的喂養(yǎng)、言語、語言和語音形成、呼吸、口腔功能、咬合、牙齒形成等機(jī)能有很大的影響。

一則文獻(xiàn)統(tǒng)合分析（meta-analysis，包含6項(xiàng)隊(duì)列研究和31項(xiàng)病例對照研究）指出，產(chǎn)婦補(bǔ)充葉酸能降低所有類型的唇腭裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

而進(jìn)一步子群分析（Subgroup Analysis）發(fā)現(xiàn)：

單獨(dú)補(bǔ)充葉酸能降低27%非綜合征性唇腭裂及25%單發(fā)性腭裂風(fēng)險(xiǎn)（cleft palate only）

補(bǔ)充含葉酸的綜合維他命降低35%非綜合征性唇腭裂及31%單發(fā)性腭裂風(fēng)險(xiǎn)（cleft palate only）

而使用時(shí)機(jī)以懷孕前至懷孕初期3個(gè)月最具有保護(hù)效果（相較于未攝取者）。

＊結(jié)論：于孕期前至懷孕后3個(gè)月持續(xù)補(bǔ)充葉酸（或含葉酸綜合維他命）有助于降低新生兒唇腭裂事件。

８．葉酸有益2型糖尿病

2型糖尿?。═ype-2 diabetes）是一種主要的非傳染性疾病，發(fā)病原因與身體不能產(chǎn)生足夠的胰島素或不能使用產(chǎn)生的胰島素有關(guān)，并造成血糖代謝受嚴(yán)重影響。

據(jù)預(yù)測，未來20年T2DM患者將以倍數(shù)增加（從目前的1.9億到3.25億），70%以上的患者將出現(xiàn)在發(fā)展中國家，其中大多數(shù)患者年齡在45-64歲之間。

一則文獻(xiàn)統(tǒng)合分析（meta-analysis包含18則隨機(jī)對照試驗(yàn)，共21,081位參與者）指出，補(bǔ)充葉酸（不論有無并用其它B群維生素）皆有助于降低空腹血糖（fasting glucose）、胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment-insulin resistance）和胰島素（insulin），但對于糖化血紅蛋白及糖尿病事件則未有明顯影響。

背后機(jī)制可能與葉酸降低同型半胱氨酸，減少氧化壓力及改善內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)。

＊結(jié)論：補(bǔ)充葉酸對于改善胰島素抗性及血糖控制具有潛在的正面效益，但受限于異質(zhì)性及可能偏誤，仍須長期大規(guī)模式驗(yàn)加以左證

懷孕/備孕葉酸劑量？

根據(jù)美國疾病管制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention）建議，所有計(jì)劃懷孕或育齡婦女每天應(yīng)攝入400微克（mcg）葉酸，以獲得足夠的葉酸來幫助預(yù)防某些新生兒出生缺陷。

這是因?yàn)榇蠹s一半的懷孕是計(jì)劃外的，而嬰兒的大腦或脊柱的主要先天缺陷在懷孕早期（懷孕3-4周后）就出現(xiàn)了，這通常在你意識到你懷孕之前。

若曾有以下狀況，一般會(huì)建議在懷孕或備孕階段，使用高于400微克（mcg）的劑量，關(guān)于確切劑量請咨詢醫(yī)生，以確保安全。 

母體或者孩子的生父有神經(jīng)管缺陷

曾有過神經(jīng)管缺陷的懷孕病史

你或孩子的生父有神經(jīng)管缺陷的家族史

患有糖尿病

服用癲癇、2型糖尿病、狼瘡、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘或炎癥性腸病等治療藥物

有腎臟疾病，并需要血液透析（dialysis）

有鐮狀細(xì)胞病（sickle cell disease，一種基因遺傳病，又稱鐮刀型貧血）

肝功能異常疾病

每天飲用超過一種含酒精飲料

葉酸有什么副作用？

從食物中攝入過量的葉酸沒有不良影響，但經(jīng)由額外補(bǔ)充的則須留意，大多數(shù)成年人每天服用劑量低于1000微克（mcg）時(shí)，少有副作用。

但長期高劑量的葉酸可能導(dǎo)致腹部絞痛、口苦、腹瀉、皮疹、睡眠障礙、易怒、混亂、惡心、胃部不適、食欲不振、注意力難以集中、皮膚反應(yīng)、癲癇、排氣、興奮等。

葉酸的安全注意事項(xiàng)有哪些？（9點(diǎn)使用禁忌）

曾對食物或藥物有過任何異常過敏反應(yīng)請小心，可能產(chǎn)生過敏反應(yīng)，癥狀有皮疹、瘙癢、發(fā)紅、呼吸困難。

在孕期和哺乳期適量口服葉酸是安全的，劑量約為每日300至400 mcg。

過高的血清葉酸水平與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

服用葉酸補(bǔ)充劑可能會(huì)使癲癇發(fā)作惡化，尤其是在高劑量的情況下。

曾接受過冠狀動(dòng)脈再成形術(shù)（coronary angioplasty）者請小心使用，早期研究曾發(fā)相關(guān)患者術(shù)后服用葉酸、維生素B6和維生素B12可能增加支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，并增加靶血管重建（target vessel revascularization）的需要。

勿與抗痙攣藥（anticonvulsant，用于治療癲癇）合并使用，葉酸能增加身體分解此藥的速度，因而降低藥物效力，相關(guān)藥名有：Fosphenytoin （磷苯妥英）、phenytoin（苯妥英）、primidone（普里米酮）。

勿與抗癌藥物Methotrexate（甲氨蝶呤）合并使用，由于該藥物為一種葉酸拮抗劑，因此并用可能降低藥物效力。

勿與中樞神經(jīng)抑制劑：巴比妥酸鹽類(Barbiturates)藥物合并使用，可能降低藥物效力。

勿與抗瘧疾劑Pyrimethamine（乙嘧啶）合并使用，可能降低藥物效力。

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