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富馬酸丙酚替諾福韋片

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月09日 19:16

產(chǎn)品名稱（中文）：富馬酸丙酚替諾福韋片 [2]

英文名稱：Tenofovir alafenamide Fumarate tablets, 簡稱TAF

漢語拼音：Fumasuan Bingfentinuofuwei Pian

化學名稱：丙-2-基 N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-l-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸 (2:1)

化學結(jié)構(gòu)式：

化學結(jié)構(gòu)式

分子式：C21H29O5N6P·?(C4H4O4)

分子量：534.5

該藥用于治療成人和青少年(12歲以上，體重至少為35kg)的慢性乙型肝炎(HBV)。 [1]

本品為黃色、圓形的薄膜衣片。除去包衣后，顯白色或類白色。片劑直徑 8mm，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“25”。 [3]

本品含富馬酸丙酚替諾福韋，以丙酚替諾福韋計為25mg。 [2]

應(yīng)當由具備慢性乙型肝炎管理經(jīng)驗的醫(yī)生開始治療。

成人和青少年（年齡為 12 歲及以上且體重至少為 35kg）：每日一次，一次一片?？诜Ｐ桦S食物服用。

漏服劑量

如果漏服一劑富馬酸丙酚替諾福韋片且已超過通常服藥時間不足 18 小時，則患者應(yīng)盡快服用一劑，并恢復(fù)正常給藥時間。如果已超過通常服藥時間 18 小時以上，則患者不應(yīng)服用漏服藥物，僅應(yīng)恢復(fù)正常給藥時間。

如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后 1 小時內(nèi)嘔吐，則該患者應(yīng)再服用一片。如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后超過 1 小時嘔吐，則該患者無需再服用一片。

特殊人群

老年人

無需針對年齡為 65 歲及以上的患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見【藥理毒理】）。

兒童人群

尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在 12 歲以下或體重 <35kg 的兒童中的安全性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)。

腎功能損害

對于肌酐清除率 (CrCl) 估計值 ≥15mL/min 的成人或青少年（年齡至少為12歲，并且體重至少為 35kg）或CrCl <15mL/min且正在接受血液透析的患者，無需調(diào)整富馬酸丙酚替諾福韋片劑量。

在進行血液透析當天，應(yīng)在血液透析治療完成后給予富馬酸丙酚替諾福韋片（參見【藥理毒理】）

對于CrCl <15mL/min且未接受血液透析的患者，尚無給藥劑量推薦（參見【藥理毒理】）。

肝功能損害

無需針對肝功能損害患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見【注意事項】和參見【藥理毒理】）。

海外患者的安全性特征總結(jié)

不良反應(yīng)評估基于海外 2 項對照 3 期研究中的匯總安全性數(shù)據(jù)，研究中 866 名HBV 感染患者以雙盲方式接受丙酚替諾福韋 25mg 每日一次治療至第 96 周（盲態(tài)研究藥物暴露的中位持續(xù)時間為 104 周）。最常報告的不良反應(yīng)為頭痛 (12%)、惡心 (6%) 和疲勞 (6%)。第 96 周后，患者繼續(xù)接受其原始盲態(tài)治療或接受開放標簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療。在雙盲期第 96 周至第 120 周，在接受開放標簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療的受試者亞組中未發(fā)現(xiàn)富馬酸丙酚替諾福韋片的其他不良反應(yīng)（參見【藥理毒理】）。

不良反應(yīng)總結(jié)表

在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替諾福韋時，已發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)（表1）。下文基于海外研究第96周分析按身體系統(tǒng)器官分類及發(fā)生頻率列出了不良反應(yīng)。頻率界定如下：非常常見 (≥1/10)、常見（≥ 1/100 至 < 1/10）、少見（≥ 1/1,000 至 < 1/100）、罕見（≥1/10,000至 < 1/1,000）或極罕見 (< 1/10,000)。

表1：海外受試者使用丙酚替諾福韋時發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)

海外受試者使用丙酚替諾福韋時發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)

中國大陸患者的安全性特征總結(jié)

中國大陸患者的不良反應(yīng)評估基于 2 項 3 期研究（研究中 227 名中國大陸 HBV 感染患者接受了 25mg 每日一次丙酚替諾福韋治療）中至第 96 周分析的安全性數(shù)據(jù)。中國大陸 HBV 感染患者接受丙酚替諾福韋的安全性特征與在海外2 項 3 期研究中觀察到的安全性特征基本一致。

中國大陸患者均未因不良事件停止丙酚替諾福韋治療。

疑似不良反應(yīng)的報告

藥品批準后疑似不良反應(yīng)的報告十分重要。如此可持續(xù)監(jiān)測使用該藥品的獲益/風險平衡。在中國，要求醫(yī)療保健專業(yè)人員通過國家報告系統(tǒng)報告任何疑似不良反應(yīng)。

對活性成分或以下所列任一賦形劑過敏：α乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉和氧化鐵黃。

1、肝炎惡化

停止治療后突發(fā)

警告：已有報告指出，停止乙型肝炎治療的患者出現(xiàn)了肝炎急性加重的情況（通常與血漿中 HBV DNA 水平升高相關(guān)）。大部分病例屬于自限型，但嚴重加重的情況（包括致命性結(jié)局）可能在停止乙型肝炎治療之后出現(xiàn)。應(yīng)在停止乙型肝炎治療至少 6 個月內(nèi)，通過臨床和實驗室隨訪定期進行肝功能監(jiān)測。如果合適，可能需要恢復(fù)乙型肝炎治療。

在進展期肝病或肝硬化患者中，不建議停止治療，因為治療后肝炎加重可能導(dǎo)致肝功能失代償。在失代償期肝病患者中，肝病突發(fā)尤其嚴重，有時甚至致命。

治療期間突發(fā)

慢性乙型肝炎自發(fā)性加重相對較為常見，特點是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 短暫增加。開始抗病毒治療后，一些患者的血清 ALT 可能有所增加。在代償性肝病患者中，此類血清ALT 增加通常不伴有血清膽紅素濃度增加或肝功能失代償。肝硬化患者在肝炎惡化后出現(xiàn)肝功能失代償?shù)娘L險可能更高，因此，應(yīng)在治療期間加以嚴密監(jiān)測。

2、HBV 傳播

必須告知患者富馬酸丙酚替諾福韋片不能預(yù)防通過性接觸或血液污染的方式傳播 HBV 的風險。必須繼續(xù)采取適當預(yù)防措施。

3、失代償性肝病患者

對于患有失代償性肝病以及 Child Pugh Turcotte (CPT) 評分 >9（即C 級）的 HBV 感染患者，尚無富馬酸丙酚替諾福韋片安全性和療效方面的數(shù)據(jù)。這些患者出現(xiàn)嚴重肝臟或腎臟不良反應(yīng)的風險可能更高。因此，應(yīng)嚴密監(jiān)測此患者人群的肝膽和腎臟各項指標和參數(shù)（參見【藥理毒理】）。

4、乳酸性酸中毒/嚴重脂肪性肝腫大

單獨使用核苷類似物（包括富馬酸替諾福韋酯或其他替諾福韋前體藥物）治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴重脂肪性肝腫大的報告，包括出現(xiàn)致死病例。任何患者的臨床或?qū)嶒炇医Y(jié)果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），應(yīng)當暫停富馬酸丙酚替諾福韋片治療。

5、腎功能損害

肌酐清除率< 30 mL/min的患者

在 CrCl≥15mL/min 但 <30mL/min 的患者以及 CrCl<15mL/min 且正在接受血液透析的患者中，每日一次富馬酸丙酚替諾福韋片的使用是基于極為有限的藥代動力學數(shù)據(jù)和建模與模擬而確定。尚無使用富馬酸丙酚替諾福韋片治療 CrCl <30 mL/min 的 HBV 感染患者的安全性數(shù)據(jù)。

不推薦富馬酸丙酚替諾福韋片用于 CrCl<15mL/min 且未接受血液透析的患者（參見【用法用量】）。

6、腎毒性

無法排除丙酚替諾福韋給藥導(dǎo)致長期暴露于低水平替諾福韋而引起腎毒性的潛在風險（請參見【藥理毒理】）。

7、合并感染 HBV 和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者

尚無關(guān)于富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和療效的數(shù)據(jù)。應(yīng)遵循關(guān)于丙型肝炎治療的聯(lián)合用藥指南（參見【藥物相互作用】）。

8、乙型肝炎和 HIV 合并感染

由于存在出現(xiàn) HIV 耐藥性的風險，不建議將富馬酸丙酚替諾福韋片用于 HIV-1 感染的治療。尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者中的安全性和療效。在開始富馬酸丙酚替諾福韋片治療前，應(yīng)為所有 HBV 感染患者進行 HIV 抗體檢測，如果為陽性，應(yīng)使用為合并感染 HIV-1 的患者推薦的相應(yīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合方案。

9、與其他藥品合用

富馬酸丙酚替諾福韋片不應(yīng)與含丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋酯或阿德福韋酯的產(chǎn)品合用。

10、乳糖不耐受

富馬酸丙酚替諾福韋片含有α乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳問題的患者不應(yīng)服用此藥品。

11、對駕駛及操作機械能力的影響

富馬酸丙酚替諾福韋片對駕駛和操作機械的能力無影響或影響可忽略。應(yīng)該告知患者在富馬酸丙酚替諾福韋片治療期間已有頭暈報告。

妊娠

尚無孕婦使用丙酚替諾福韋的數(shù)據(jù)或此類數(shù)據(jù)非常有限（不足 300 例妊娠結(jié)局）。不過，大量關(guān)于孕婦的數(shù)據(jù)（超過 1000 例暴露結(jié)局）表明未出現(xiàn)與富馬酸替諾福韋酯相關(guān)的畸形或胎兒/新生兒毒性。

關(guān)于生殖毒性，動物研究未表明存在直接或間接有害影響（參見【藥理毒理】）。

如有必要，可考慮在妊娠期間使用富馬酸丙酚替諾福韋片。

哺乳

尚不清楚丙酚替諾福韋是否會分泌到人乳汁中。但是，動物研究結(jié)果已表明，替諾福韋可分泌至乳汁中。關(guān)于替諾福韋在新生兒/嬰兒中的影響的信息不充分。

不能排除對哺乳期兒童的風險。因此，哺乳期間不應(yīng)使用富馬酸丙酚替諾福韋片。

生育力

尚無富馬酸丙酚替諾福韋片影響人類生育力的相關(guān)數(shù)據(jù)。動物研究未表明丙酚替諾福韋會對生育力產(chǎn)生有害影響。

尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在 12 歲以下或體重 <35kg 的兒童中的安全性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)。

無需針對年齡為 65 歲及以上的患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見【藥理毒理】）。

僅在成人中進行了相互作用研究。

富馬酸丙酚替諾福韋片不應(yīng)與含富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋或阿德福韋酯的藥品合用。

可能影響丙酚替諾福韋的藥品

丙酚替諾福韋由 P?gp 和乳腺癌耐藥蛋白 (BCRP) 轉(zhuǎn)運。預(yù)計 P-gp 誘導(dǎo)劑類藥品會降低丙酚替諾福韋血漿濃度，這可能導(dǎo)致富馬酸丙酚替諾福韋片失去療效（見表2）。

富馬酸丙酚替諾福韋片與抑制 P?gp 和/或 BCRP 的藥品合用可能增加丙酚替諾福韋血漿濃度。

在體外，丙酚替諾福韋是 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。丙酚替諾福韋的體內(nèi)分布可能會受到 OATP1B1 和/或 OATP1B3 活性的影響。

丙酚替諾福韋對其他藥品的影響

在體外，丙酚替諾福韋不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 的抑制劑。在體內(nèi)，其也并非 CYP3A 的抑制劑或誘導(dǎo)劑。

在體外，丙酚替諾福韋不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UGT)1A1 的抑制劑。尚不清楚丙酚替諾福韋是否是其他 UGT 酶的抑制劑。

下表2中總結(jié)了富馬酸丙酚替諾福韋片與可能合用的藥品之間的藥物相互作用信息（“↑”表示增加，“↓”表示降低，“?”表示無變化；“b.i.d.”表示每日兩次，“s.d.”表示單次給藥，“q.d.”表示每日一次；“IV”表示靜脈方式）。所述藥物相互作用基于采用丙酚替諾福韋開展的研究得出，或者是使用富馬酸丙酚替諾福韋片時可能出現(xiàn)的藥物相互作用。

表2：富馬酸丙酚替諾福韋片與其他藥品之間的相互作用

富馬酸丙酚替諾福韋片與其他藥品之間的相互作用

a. 所有相互作用研究均在健康志愿者中進行

b. 所有無作用界限范圍為 70% ? 143%

c. 使用恩曲他濱/丙酚替諾福韋固定劑量復(fù)合片劑開展研究

d. 一種敏感性 CYP3A4 底物

e. 使用艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋固定劑量復(fù)合片劑開展研究

f. 使用恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋固定劑量復(fù)合片劑開展研究

g. 索磷布韋的主要循環(huán)核苷代謝產(chǎn)物

h. 額外使用伏西瑞韋100mg 開展研究，以達到HCV感染患者中的預(yù)期伏西瑞韋暴露量。

如果發(fā)生藥物過量，則必須監(jiān)測患者是否有毒性跡象（參見【不良反應(yīng)】）。

富馬酸丙酚替諾福韋片藥物過量的治療需要采取一般支持性措施，包括監(jiān)測生命體征以及觀察患者的臨床狀態(tài)。

替諾福韋可通過血液透析有效清除，提取系數(shù)約為 54%。尚不清楚腹膜透析是否能夠去除替諾福韋。

富馬酸丙酚替諾福韋片在慢性乙型肝炎患者中的療效和安全性基于在海外和中國大陸進行的兩項隨機、雙盲、活性對照研究 GS?US?320?0108（“研究108”）和 GS?US?320?0110（“研究110”）中的 48 周和96周數(shù)據(jù)而定。富馬酸丙酚替諾福韋片安全性還得到來自研究108和110中從第 96 周至第 120 周繼續(xù)接受盲態(tài)治療的海外患者以及從第 96 周至第 120 周參與研究108和110開放標簽期的海外患者的匯總數(shù)據(jù)支持（N = 361 名繼續(xù)接受富馬酸丙酚替諾福韋片；N = 180 名在第 96 周從富馬酸替諾福韋酯轉(zhuǎn)換至富馬酸丙酚替諾福韋片）。

兩項試驗中的主要療效終點均為第48周血漿 HBV DNA 水平低于 29 IU/mL 的患者比例。與海外研究中的富馬酸替諾福韋酯相比，富馬酸丙酚替諾福韋片在實現(xiàn) HBV DNA 低于 29 IU/mL 方面符合非劣效性標準。

海外患者的臨床數(shù)據(jù)

在研究108中，按 2:1 的比例對未接受過治療和接受過治療且存在肝功能代償?shù)?HBeAg 陰性海外患者進行隨機分組，使其接受富馬酸丙酚替諾福韋片 (25mg; N = 285) 每日一次或富馬酸替諾福韋酯 (300mg; N = 140) 每日一次給藥。這些患者的平均年齡為 46 歲，61% 為男性，72% 為亞裔，25% 為白人，2%（8 名受試者）為黑人；24%、38% 和 31%的患者分別為 HBV 基因型 B、C 和 D。21% 的患者接受過治療（先前接受口服抗病毒藥物治療，包括恩替卡韋 (N = 41)、拉米夫定 (N = 42)、富馬酸替諾福韋酯 (N= 21) 或其他 (N = 18)）。基線時，血漿 HBV DNA 平均值為 5.8log10IU/mL，血清 ALT 平均值為 94 U/L，且 9% 的患者有肝硬化病史。

在研究110中，按 2:1 的比例對未接受過治療和接受過治療且存在肝功能代償?shù)?HBeAg 陽性海外患者進行隨機分組，使其接受富馬酸丙酚替諾福韋片 (25mg; N = 581) 每日一次或富馬酸替諾福韋酯 (300mg; N = 292) 每日一次給藥。這些患者的平均年齡為 38 歲，64% 為男性，82% 為亞裔，17% 為白人，<1%（5 名受試者）為黑人。17%、52% 和 23% 的患者分別為 HBV 基因型 B、C 和 D。26% 的患者接受過治療（先前接受口服抗病毒藥物治療，包括阿德福韋 (N=42)、恩替卡韋 (N = 117)、拉米夫定 (N = 84)、替比夫定 (N=25)、富馬酸替諾福韋酯 (N = 70) 或其他 (N = 17)）?；€時，血漿 HBV DNA 平均值為 7.6log10IU/mL，血清 ALT 平均值為 120 U/L，且 7% 的患者有肝硬化病史。

研究108和研究110至 48 周時海外患者的治療結(jié)局列于表3 和表4中。至第 96 周時海外患者的其他結(jié)局列于表5中。

表3：第48周時海外患者的HBV DNA療效參數(shù)a

第48周時海外患者的HBV DNA療效參數(shù)a

N/A = 不適用

TDF=富馬酸替諾福韋酯

a. 缺失 = 失敗分析。

b. 經(jīng)基線血漿 HBV DNA 類別和口服抗病毒藥物治療狀態(tài)分層調(diào)整。

c. 未接受過治療的受試者接受了 < 12 周的任何核苷或核苷酸類似物（包括富馬酸替諾福韋酯或丙酚替諾福韋）口服抗病毒治療。

d. 包括由于除 AE、死亡或者缺乏或失去療效以外的原因（如撤銷同意、失訪等）而停止治療的患者。

表4：第48周時海外患者的其他療效參數(shù)a

第48周時海外患者的其他療效參數(shù)a

N/A = 不適用

TDF=富馬酸替諾福韋酯

a. 缺失 = 失敗分析。

b. 用于 ALT 正常化分析的人群僅包括基線時 ALT 超過中心實驗室范圍正常值上限 (ULN) 的患者。ALT 的中心實驗室 ULN 如下：18 至 <69歲和 ≥69的男性分別為 ≤43 U/L 和 ≤35 U/L；18 至 <69歲和 ≥69的女性分別為 ≤34U/L 和 ≤32U/L。

c. 用于 ALT 正?；治龅娜巳簝H包括基線時 ALT 超過美國肝病研究協(xié)會 (AASLD) 標準 ULN（根據(jù)2016AASLD指導(dǎo)原則，對于男性和女性，分別為 >30 U/L 和 > 19 U/L）的患者。

d. 用于血清學分析的人群僅包括基線時抗原（HBeAg）呈陽性且抗體（HBeAb）呈陰性或缺失的患者。

研究108和研究110中48周后的海外患者經(jīng)驗

在第 96周，繼續(xù)丙酚替諾福韋治療時保持了病毒抑制以及生物化學和血清學應(yīng)答（參見表5）。

表5：第96周時海外患者的HBV DNA和其他療效參數(shù)a

第96周時海外患者的HBV DNA和其他療效參數(shù)a

N/A = 不適用

TDF=富馬酸替諾福韋酯

a. 缺失 = 失敗分析

b. 未接受過治療的受試者包括接受了 < 12 周的任何核苷或核苷酸類似物（包括富馬酸替諾福韋酯或丙酚替諾福韋）口服抗病毒治療。

c. 用于 ALT 正?；治龅娜巳簝H包括基線時 ALT 超過中心實驗室范圍ULN的患者。ALT 的中心實驗室 ULN 如下：18 至 <69歲和 ≥69的男性分別為 ≤43 U/L 和 ≤35 U/L；18 至 <69歲和 ≥69的女性分別為 ≤34U/L 和 ≤32U/L。

d. 用于 ALT 正?；治龅娜巳簝H包括基線時 ALT 超過 AASLD 標準 ULN（根據(jù)2016AASLD指導(dǎo)原則，男性為 > 30 U/L，女性為 > 19 U/L）的患者。

e. 用于血清學分析的人群僅包括基線時抗原 (HBeAg) 呈陽性且抗體 (HBeAb) 呈陰性或缺失的患者。

骨礦物質(zhì)密度測量指標變化

在兩項研究中，96 周治療后，與富馬酸替諾福韋酯相比，丙酚替諾福韋所致骨礦物質(zhì)密度（BMD；根據(jù)髖部和腰椎雙能 X 光吸收測量法 [DXA] 分析測定）百分比降幅平均值更小。

在第 96 周后繼續(xù)接受盲態(tài)治療的海外患者中，第 120 周時各組中的 BMD 平均百分比變化與第 96 周時相似。在這兩項研究的開放標簽期內(nèi)，在繼續(xù)接受富馬酸丙酚替諾福韋片治療的海外患者中從第 96 周至第 120 周的腰椎和全髖關(guān)節(jié) BMD 平均百分比變化分別為 +0.6% 和 0%，相比之下，在第 96 周時從富馬酸替諾福韋酯轉(zhuǎn)換至富馬酸丙酚替諾福韋片的患者中，腰椎和全髖關(guān)節(jié)相應(yīng)值分別為 +1.7% 和 +0.6%。

腎功能測量指標變化

在兩項研究中，96周治療后，與富馬酸替諾福韋酯相比，丙酚替諾福韋所致腎安全性參數(shù)變化更小（通過使用 Cockcroft-Gault 法得出的 CrCl 估計值降幅中位值更小以及尿視黃醇結(jié)合蛋白與肌酐之比和尿β-2微球蛋白與肌酐之比百分比增幅中位值更?。▍⒁姟咀⒁馐马棥浚?。

在研究108和110中第 96 周后繼續(xù)接受盲態(tài)治療的海外患者中，第 120 周時各組中的腎實驗室檢測參數(shù)相對于基線的變化與第 96 周時相似。在研究108和110的開放標簽期內(nèi)，在繼續(xù)接受富馬酸丙酚替諾福韋片治療的患者中從第 96 周至第 120 周的血清肌酐變化平均值 (±SD) 為 -0.002 (0.10) mg/dL，相比之下，在第 96 周時從富馬酸替諾福韋酯轉(zhuǎn)換至富馬酸丙酚替諾福韋片的患者中，相應(yīng)值為 ?0.008 (0.09) mg/dL。在開放標簽期內(nèi)，在繼續(xù)接受富馬酸丙酚替諾福韋片治療的海外患者中從第 96 周至第 120 周的 eGFR 中位變化為 -0.6 mL/min，相比之下，在第 96 周時從富馬酸替諾福韋酯轉(zhuǎn)換至富馬酸丙酚替諾福韋片的患者中，相應(yīng)值為 +1.8 mL/min。

中國大陸患者的臨床數(shù)據(jù)

在研究108的中國大陸隊列中，按 2:1 的比例對初治和經(jīng)治且存在肝功能代償?shù)?HBeAg 陰性中國大陸患者進行隨機分組，使其接受富馬酸丙酚替諾福韋片 (25mg) 每日一次或富馬酸替諾福韋酯 (300mg) 每日一次給藥。104 名受試者接受富馬酸丙酚替諾福韋片給藥，50 名受試者接受富馬酸替諾福韋酯給藥。平均年齡為 43 歲，73% 為男性；45%、1%、51% 和 1% 的患者分別為 HBV 基因型 B、B/C、C 和 D。

在研究110的中國大陸隊列中，按 2:1 的比例對初治和經(jīng)治且存在肝功能代償?shù)?HBeAg 陽性中國大陸患者進行隨機分組，使其接受富馬酸丙酚替諾福韋片 (25mg) 每日一次或富馬酸替諾福韋酯 (300mg) 每日一次給藥。123 名受試者接受富馬酸丙酚替諾福韋片給藥，57 名受試者接受富馬酸替諾福韋酯給藥。平均年齡為 34 歲，73% 為男性；29% 和 70% 的患者分別為 HBV 基因型 B 和 C。

研究108和研究110至 48 周及96周時中國大陸患者的治療結(jié)局列于表6和表7中。

表6：第48周和第96周時中國大陸患者的HBV DNA療效參數(shù)a

第48周和第96周時中國大陸患者的HBV DNA療效參數(shù)a

N/A = 不適用

TDF=富馬酸替諾福韋酯

a. 缺失 = 失敗分析。

b. 包括由于除 AE、死亡或者缺乏或失去療效以外的原因（如撤銷同意、失訪等）而停止治療的患者。

表7：第48周和第96周時中國大陸患者的其他療效參數(shù)a

第48周和第96周時中國大陸患者的其他療效參數(shù)a

N/A = 不適用

TDF=富馬酸替諾福韋酯

a. 缺失 = 失敗分析。

b. 用于 ALT 正?；治龅娜巳簝H包括基線時 ALT 超過中心實驗室范圍正常值上限 (ULN) 的患者。ALT 的中心實驗室 ULN 如下：18 至 <69歲和 ≥69的男性分別為 ≤43 U/L 和 ≤35 U/L；18 至 <69歲和 ≥69的女性分別為 ≤34U/L 和 ≤32U/L。

c. 用于 ALT 正?；治龅娜巳簝H包括基線時 ALT 超過美國肝病研究協(xié)會 (AASLD) 標準 ULN 的患者。AASLD ALT ULN 標準如下：根據(jù)2016 AASLD 指導(dǎo)原則，基線時男性和女性分別為 > 30 U/L 和 > 19 U/L。

d. 用于血清學分析的人群僅包括基線時抗原呈陽性 (HBeAg) 且抗體呈陰性 (HBeAb) 或缺失的患者。

中國大陸患者的骨礦物質(zhì)密度測定指標變化

根據(jù)這兩項研究的匯總數(shù)據(jù)，經(jīng)過96 周治療后，丙酚替諾福韋與中國大陸患者脊柱 BMD 相對于基線的小幅平均百分比增加及髖部 BMD 相對于基線的小幅平均百分比降低有關(guān)，相比之下，富馬酸替諾福韋酯組中脊柱 BMD 與基線相比平均百分比降低且髖部 BMD 的平均百分比降幅更大。

中國大陸患者的腎功能測定指標變化

基于兩項研究中的匯總數(shù)據(jù)，96周治療后，與富馬酸替諾福韋酯相比，丙酚替諾福韋所致中國大陸患者腎安全性參數(shù)變化較?。ū犹嬷Z福韋組與富馬酸替諾福韋組相比，血清肌酐的平均增加較小，丙酚替諾福韋組的eGFR中位值降低較富馬酸替諾福韋組小，與富馬酸替諾福韋酯組相比尿視黃醇結(jié)合蛋白與肌酐之比的百分比增幅中位值較小；丙酚替諾福韋組尿 β?2?微球蛋白與肌酐之比的百分比中位值有所降低，與之相比，富馬酸替諾福韋酯組的百分比中位值有所升高）（參見【注意事項】）。

藥理作用

作用機制

丙酚替諾福韋是替諾福韋的一種亞磷酰胺藥物前體（2'-脫氧腺苷一磷酸類似物）。

丙酚替諾福韋通過被動擴散以及肝臟攝取性轉(zhuǎn)運體 OATP1B1 和 OATP1B3 進入原代肝細胞。在原代肝細胞內(nèi)丙酚替諾福韋主要通過羧酸酯酶1進行水解以形成替諾福韋。細胞內(nèi)替諾福韋隨后經(jīng)過磷酸化，形成藥理學活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋借助 HBV 逆轉(zhuǎn)錄酶整合嵌入病毒 DNA（這會導(dǎo)致 DNA 鏈終止），從而抑制 HBV 復(fù)制。

替諾福韋對乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒（HIV?1 和 HIV?2）有特異性活性?；诎ň€粒體 DNA 分析在內(nèi)的多項試驗，二磷酸替諾福韋是哺乳動物 DNA 聚合酶（包括線粒體 DNA 聚合酶 γ）的一種弱抑制劑，且在體外無線粒體毒性跡象。

抗病毒活性

在 HepG2 細胞中評估了丙酚替諾福韋對一組代表基因型 A-H 的 HBV 臨床分離株的抗病毒活性。丙酚替諾福韋的 EC50（50% 有效濃度）值范圍為 34.7 至 134.4 nM，EC50總體平均值為 86.6 nM。HepG2 細胞中的 CC50（50% 細胞毒性濃度）> 44400 nM。

耐藥性

在對接受富馬酸丙酚替諾福韋片治療的海外患者進行的匯總分析中，針對出現(xiàn)病毒學突破（HBV DNA < 69 IU/mL 之后連續(xù) 2 次隨訪的 HBV DNA ≥ 69 IU/mL，或相對于最低值 HBVDNA 增加 1.0 log10或以上）的患者、HBV DNA ≥ 69IU/mL 的患者（僅第96周）或在第24周或之后提前停藥時HBV DNA ≥ 69IU/mL 的患者，執(zhí)行了配對基線和治療期 HBV 分離株的序列分析。在第48周（N=20）和第96周（N=72）的海外患者分析中，未在這些分離株中鑒別出與富馬酸丙酚替諾福韋片耐藥性相關(guān)的氨基酸取代（基因型和表型分析）。

交叉耐藥性

在 HepG2 細胞中評估了丙酚替諾福韋對一組含核苷（酸）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑突變的分離株的抗病毒活性。表達與拉米夫定耐藥性相關(guān)的 rtV173L、rtL180M 和 rtM204V/I 取代的 HBV 分離株仍對丙酚替諾福韋敏感（EC50變化倍數(shù) < 2）。表達與恩替卡韋耐藥性相關(guān)的 rtL180M、rtM204V + rtT184G、rtS202G 或 rtM250V 取代的 HBV 分離株仍對丙酚替諾福韋敏感。表達與阿德福韋耐藥性相關(guān)的 rtA181T、rtA181V 或 rtN236T 單突變的 HBV 分離株仍對丙酚替諾福韋敏感；但是，表達 rtA181V + rtN236T 的 HBV 分離株顯示對丙酚替諾福韋的敏感性降低（EC50變化倍數(shù)為 3.7）。尚不清楚這些取代的臨床相關(guān)性。

非臨床毒理學

在大鼠和犬中進行的非臨床研究顯示骨骼和腎臟是主要的毒性靶器官。在替諾福韋暴露量至少是丙酚替諾福韋給藥后預(yù)計暴露量的四倍時，在大鼠和犬中觀察到 BMD 降低這一骨骼毒性。在丙酚替諾福韋和替諾福韋暴露量分別約是丙酚替諾福韋給藥后預(yù)計暴露量的 4 和 17 倍時，在犬眼部出現(xiàn)了極輕微的組織細胞浸潤。

在常規(guī)遺傳毒性分析中丙酚替諾福韋無致突變性或致染色體斷裂性。

與富馬酸替諾福韋酯相比，丙酚替諾福韋給藥后，大鼠和小鼠中的替諾福韋暴露量較低，所以僅使用富馬酸替諾福韋酯進行了致癌性研究和大鼠圍產(chǎn)期-產(chǎn)后研究。使用替諾福韋酯（富馬酸鹽形式）進行的致癌可能性常規(guī)研究與使用替諾福韋酯（富馬酸鹽形式）或丙酚替諾福韋進行的生殖和發(fā)育常規(guī)研究顯示對人類無特殊危害。在大鼠和兔中進行的生殖毒性研究顯示對交配、生育力、妊娠或胎仔參數(shù)無影響。但是，在母體毒性劑量下的圍產(chǎn)期-產(chǎn)后毒性研究中，富馬酸替諾福韋酯降低了幼仔的活力指數(shù)和體重。對小鼠進行的長期經(jīng)口給藥致癌性研究顯示，十二指腸腫瘤發(fā)病率較低，認為這可能與在 600 mg/kg/天的高劑量下胃腸道藥物局部濃度較高相關(guān)。尚未確定小鼠腫瘤形成的機制及對于人類的潛在相關(guān)性。

藥物治療組：全身用抗病毒藥物，核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；ATC 代碼：J05AF13。

吸收

向空腹狀態(tài)下的慢性乙型肝炎成年患者經(jīng)口給予富馬酸丙酚替諾福韋片后，約在給藥后 0.48 小時觀察到丙酚替諾福韋血漿濃度峰值?；?3 期海外 CHB 受試者群體藥代動力學分析，丙酚替諾福韋 (N=698) 和替諾福韋 (N=856) 的平均穩(wěn)態(tài) AUC0-24分別為0.22μg·hr/mL 和 0.32μg·hr/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài) Cmax分別為 0.18 和 0.02μg/mL。相對于空腹條件，隨高脂肪餐給予單劑量富馬酸丙酚替諾福韋片使丙酚替諾福韋暴露量增加 65%。

基于 3 期中國大陸 CHB 受試者群體藥代動力學分析，丙酚替諾福韋 (N=180) 和替諾福韋 (N=225) 的平均穩(wěn)態(tài) AUC0-24分別為 0.17μg·hr/mL 和 0.26μg·hr/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài) Cmax分別為 0.18 和 0.02μg/mL。

分布

臨床試驗期間采集的樣品中，丙酚替諾福韋與人血漿蛋白的結(jié)合率約為 80%。替諾福韋與人血漿蛋白的結(jié)合率低于 0.7%，且在 0.01-25 μg/mL 的范圍內(nèi)與濃度無關(guān)。

生物轉(zhuǎn)化

代謝是人體內(nèi)丙酚替諾福韋的主要消除途徑，占口服劑量的比例 >80%。體外研究已表明，丙酚替諾福韋通過肝細胞內(nèi)的羧酸酯酶-1 以及 PBMC 和巨噬細胞內(nèi)的組織蛋白酶 A 代謝為替諾福韋（主要代謝產(chǎn)物）。在體內(nèi)，丙酚替諾福韋在細胞內(nèi)水解形成替諾福韋（主要代謝產(chǎn)物），后者經(jīng)磷酸化后形成活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。

在體外，丙酚替諾福韋不會由 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 代謝。極少量的丙酚替諾福韋被 CYP3A4 代謝。

消除

完整丙酚替諾福韋的腎排泄是次要途徑，在尿中消除的劑量 <1%。丙酚替諾福韋主要在代謝為替諾福韋后被消除。丙酚替諾福韋和替諾福韋的中位血漿半衰期分別為 0.51 和 32.37 小時。替諾福韋由腎臟通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式從體內(nèi)消除。

線性/非線性

在 8 至 125 mg 劑量范圍內(nèi)，丙酚替諾福韋暴露量與劑量成比例。

特殊人群中的藥代動力學

年齡、性別和族群

已確定根據(jù)年齡或族群列出的藥代動力學未出現(xiàn)臨床相關(guān)差異。未將根據(jù)性別列出的藥代動力學差異視為具有臨床相關(guān)性。

肝功能損害

在重度肝功能損害患者中，丙酚替諾福韋和替諾福韋總血漿濃度低于在肝功能正常受試者中觀察到的相應(yīng)值。經(jīng)蛋白結(jié)合率調(diào)整后，重度肝功能損害患者與肝功能正?；颊咧械奈唇Y(jié)合（游離）丙酚替諾福韋血漿濃度相似。

腎功能損害

在丙酚替諾福韋研究中，在健康受試者與重度腎功能損害患者（CrCl 估計值 >15 但 <30mL/min）之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋藥代動力學的臨床相關(guān)差異。

兒童人群

在接受丙酚替諾福韋 (10mg) 給藥（接受艾維雷韋、考比司他和恩曲他濱固定劑量復(fù)合片劑 (E/C/F/TAF; Genvoya)）的未接受過治療的 HIV?1 感染青少年中，評估了丙酚替諾福韋和替諾福韋的藥代動力學。在 HIV?1 感染青少年與成人受試者之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋的藥代動力學存在臨床相關(guān)差異。

30°C 以下保存。

24 個月

每瓶 30 片。 [2]

高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶，使用帶感應(yīng)活性鋁箔內(nèi)襯的聚丙烯連續(xù)螺紋防兒童開啟瓶蓋密封。每瓶均含硅膠干燥劑和聚酯棉塞。

提供以下包裝規(guī)格：每盒內(nèi)含有 1 瓶，每瓶含 30 片薄膜衣片。

H20180060 [2]

JX20180150 [3]

2024年8月，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告決定對富馬酸丙酚替諾福韋片等含丙酚替諾福韋藥品說明書內(nèi)容進行統(tǒng)一修訂。按照修訂要求，藥品說明書“不良反應(yīng)”項下均增加腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病方面的內(nèi)容，提示在批準后使用該藥品或者其他含有丙酚替諾福韋的藥品期間發(fā)現(xiàn)了急性腎損傷、急性腎小管壞死、近端腎小管病、范可尼綜合征。由于這些反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自愿報告的，尚不能準確估計其發(fā)生率并確定與藥品的明確因果關(guān)系。 [4]

網(wǎng)址: 富馬酸丙酚替諾福韋片 http://m.u1s5d6.cn/newsview398560.html