原創(chuàng) 胡鑫蕊、博文 醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道 收錄于合集 #醫(yī)學(xué)前線 14個(gè)

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減肥又添“新招”！

受邀采訪專家：

趙方慶教授 中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院

研究點(diǎn)評(píng)專家：

姜長(zhǎng)濤教授 北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

周宏偉教授 南方醫(yī)科大學(xué)

劉星吟教授 南京醫(yī)科大學(xué)

每天喊著要減肥但是既管不住嘴又邁不開(kāi)腿，用來(lái)形容小編自己真是一個(gè)字都不差……每次路過(guò)樓下藥店都想買(mǎi)減肥藥，但又怕副作用無(wú)法控制（懂的都懂）的時(shí)候，就期待能有個(gè)沒(méi)有副作用的減肥藥。

最近終于聽(tīng)到了一個(gè)令人激動(dòng)的好消息！

上個(gè)月，中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院趙方慶團(tuán)隊(duì)于國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Gut在線發(fā)表了的最新研究成果“A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota”。在這項(xiàng)研究中，研究人員設(shè)計(jì)了一種名為D3的9氨基酸肽，發(fā)現(xiàn)該肽可以逆轉(zhuǎn)血脂異常并提高飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠的血糖調(diào)節(jié)能力，并證實(shí)了其在抑制肥胖發(fā)展中的作用和機(jī)制。

圖1 研究文獻(xiàn)截圖

口服D3可降低體重

研究人員將人類(lèi)十二指腸液中的一種被蛋白酶降解的HD-5片段，即人α-防御素5（HD-5）N端的前九個(gè)氨基酸進(jìn)行修飾，增強(qiáng)其疏水性，得到四種小肽，分別命名為D1-D4。將小鼠分為正常食物組（NC）、高脂飲食組（HFD）和D3組三組，分別喂食標(biāo)準(zhǔn)正常食物或60%脂肪食物共10周，D3組與飼料混合飼喂D3，HFD組喂食生理鹽水作為平行對(duì)照。

對(duì)比每日飼喂D1-D4對(duì)高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的影響發(fā)現(xiàn)，與HFD喂養(yǎng)的對(duì)照組小鼠相比，D3+HFD喂養(yǎng)的小鼠在8周的HFD暴露后體重增加量減少了12.06%±2.35%。

為了求證腸道微生物群是否可能有助于這種反應(yīng)，研究人員也在ABX小鼠和GF小鼠中重復(fù)了相同的實(shí)驗(yàn)，同樣也觀察到了9.65%±4.26%和9.14%±2.93%的體重減輕。這個(gè)結(jié)果表示，飼喂D3降低體重可能部分獨(dú)立于腸道微生物群。

在研究中，D3組小鼠表現(xiàn)出與NC組小鼠相似的葡萄糖清除動(dòng)力學(xué)，表明D3可以降低由肥胖引起的胰島素抵抗。此外，還發(fā)現(xiàn)D3治療可以減少脂肪細(xì)胞體積，防止肝臟脂肪變性，并可以預(yù)防飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）的發(fā)生和發(fā)展，特別在HFD組。

D3通過(guò)抑制食欲維持能量平衡

考慮到當(dāng)能量攝入超過(guò)能量消耗時(shí)就會(huì)發(fā)生肥胖，因此研究人員評(píng)估了口服D3是否會(huì)影響食物的攝入和能量代謝。

在SPF小鼠和GF小鼠中，隨著時(shí)間推移，D3組小鼠的食物攝入量有明顯的降低（p＜0.05，Wilcoxon檢驗(yàn)），且兩組之間的能量消耗幾乎沒(méi)有差異（p＜0.05，Wilcoxon檢驗(yàn)），結(jié)果表示，口服D3可通過(guò)影響能量攝入來(lái)調(diào)節(jié)能量的平衡。

研究人員還進(jìn)行了配對(duì)喂養(yǎng)來(lái)探索降低熱量盈余的影響，發(fā)現(xiàn)與用于對(duì)照的HFD組小鼠相比，D3組小鼠體重增加量減少了10.04%±2.19%（p＜0.01，Wilcoxon檢驗(yàn)），配對(duì)喂養(yǎng)組小鼠體重增加量減少了6.02%±2.03%，結(jié)果證明，D3的生理作用主要是基于對(duì)小鼠食欲的抑制。

為了進(jìn)一步探索D3在體內(nèi)作用的機(jī)制，研究人員使用FITC標(biāo)記的D3（FITC-D3）來(lái)觀察在小鼠全身的分布，發(fā)現(xiàn)D3的主要靶點(diǎn)是遠(yuǎn)端小腸，且半衰期很短，體外實(shí)驗(yàn)證明D3易穿透細(xì)胞膜，有作為細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)劑的潛力。

此外，研究人員還進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析和免疫熒光評(píng)估，發(fā)現(xiàn)D3顯著上調(diào)了實(shí)驗(yàn)小鼠中厭食激素——尿鳥(niǎo)苷素（UGN）的表達(dá)。

D3在其他動(dòng)物模型中的減肥作用

進(jìn)一步研究D3的減肥作用，研究人員在大鼠和獼猴這兩個(gè)DIO模型中使用D3處理。在HFD飼喂的10周內(nèi)，與HFD對(duì)照組大鼠相比，D3組大鼠體重增加量減少8.96%±3.11%，食物攝入顯著抑制，回腸Guca2b的表達(dá)顯著增加，附睪脂肪中的瘦素顯著降低A.muciniphila豐度顯著增加。對(duì)于DIO獼猴，第6周時(shí)，D3組體重增加比對(duì)照組低7.71%±2.97%，攝食量顯著減少，A.muciniphila豐度顯著增加。

圖2

▌ 小結(jié)

該研究首次研發(fā)出安全性高、可口服減肥的小分子肽，并且系統(tǒng)地闡述了D3的作用靶部位及其分別針對(duì)宿主和腸菌的雙重作用機(jī)制，提示D3具有良好安全性、可抵抗飲食性肥胖候選藥物的潛力。該研究為拓展可口服小分子藥物的體內(nèi)外篩選方法提供了新思路，同時(shí)為圍繞“菌—腸（UGN）—腦（GUCY2G）軸”開(kāi)發(fā)抗肥胖藥物提供了新靶標(biāo)。

連線作者

醫(yī)學(xué)界：這樣的藥物大概還要多久才能真正的來(lái)到我們身邊？

趙方慶教授：

我們目前所做的工作是先在不同動(dòng)物模型上來(lái)證明它的有效性，而按照藥物研發(fā)的流程來(lái)看，后續(xù)還需要很長(zhǎng)的路徑才能走到患者身邊?？紤]到該藥物可以通過(guò)口服使用，且作用機(jī)制相對(duì)清晰，它的研發(fā)周期相對(duì)來(lái)說(shuō)不會(huì)太長(zhǎng)。我們希望能夠在一兩年之內(nèi)拿到一些關(guān)鍵的臨床數(shù)據(jù)。

醫(yī)學(xué)界：該篇研究中有提到，D3可以通過(guò)抑制食欲和調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)達(dá)到減肥的效果。那對(duì)于市面上常見(jiàn)的益生菌減肥、酵素減肥等之類(lèi)的產(chǎn)品，您是如何看待的？

趙方慶教授：

目前肥胖人群的規(guī)模愈發(fā)龐大，減肥市場(chǎng)非常大，不少商家推出各種各樣的減肥產(chǎn)品，但是絕大多數(shù)減肥產(chǎn)品都缺乏科學(xué)數(shù)據(jù)支撐，更沒(méi)有藥監(jiān)局批號(hào)。建議消費(fèi)者在面對(duì)這些產(chǎn)品時(shí)能“三思而后行”。

那針對(duì)研究中的相關(guān)問(wèn)題，業(yè)內(nèi)的一些專家教授又是如何看待的呢？

專家點(diǎn)評(píng)

▌ 評(píng)論1：姜長(zhǎng)濤教授（北京大學(xué)）

隨著生活水平的提高和生活習(xí)慣的變化，成人及兒童肥胖比例大幅提升，肥胖及其相關(guān)代謝性疾病正在嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，但目前市面上還是缺乏有效的且副作用小的藥物，是領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的重要科學(xué)問(wèn)題。近年來(lái)研究表明，腸道穩(wěn)態(tài)、腸腦軸以及腸道菌群在肥胖發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，針對(duì)腸道的靶點(diǎn)藥物以及益生菌正在開(kāi)發(fā)用于肥胖治療。之前研究提示人體體液防御素5可以降低血脂和改善血糖，近期趙方慶團(tuán)隊(duì)就對(duì)此防御素被腸液酶消化后的終產(chǎn)物進(jìn)行了解析并篩選到具有代謝改善功能的多肽。

基于智能設(shè)計(jì)，該多肽進(jìn)一步被優(yōu)化改造為更具有細(xì)胞親和力的小肽D3。D3靶向腸上皮細(xì)胞促使其產(chǎn)生更多厭食激素（尿鳥(niǎo)甘素），還能改善腸道菌群平衡，增加著名益生菌AKK菌的豐度。通過(guò)這兩方面的作用，D3可以使高脂飲食的小鼠、大鼠以及獼猴成功減重，改善肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗。且該多肽為口服用藥，可以提高患者依從性。

總之該研究開(kāi)發(fā)出了安全性高的、可口服減肥的小分子多肽，并闡明了其針對(duì)腸道和腸道細(xì)菌的作用機(jī)制，對(duì)于臨床藥物開(kāi)發(fā)有重要的指導(dǎo)意義。

▌ 評(píng)論2：周宏偉教授（南方醫(yī)科大學(xué)）

小肽是人體組成的基本物質(zhì)，在調(diào)節(jié)代謝等方面具有非常重要的生理功能，因其安全性高、副作用小、吸收快等特點(diǎn)已被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療各類(lèi)疾病。盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明小肽可以調(diào)節(jié)腸道菌群，并具有改善包括心血管疾病和糖尿病等肥胖相關(guān)代謝疾病的功能，但我們對(duì)其作用方式和機(jī)制的認(rèn)知十分有限。

該研究在人體中篩選出具有改善代謝功能的小肽D3，通過(guò)自主設(shè)計(jì)提高其細(xì)胞親和力，并在小鼠、大鼠以及獼猴等多種飲食性肥胖動(dòng)物模型充分證實(shí)了口服該小肽對(duì)減少體重改善代謝健康的顯著作用。在進(jìn)一步的機(jī)制探究中發(fā)現(xiàn)該小肽通過(guò)促進(jìn)小腸分泌厭食激素尿鳥(niǎo)苷素從而靶向激活下丘腦中具有飽腹效應(yīng)的神經(jīng)元POMC。此外，小肽D3還可以顯著改善腸道菌群平衡，提高嗜黏蛋白阿克曼氏菌豐度。

該研究首次發(fā)現(xiàn)并提出口服小肽抑制食欲來(lái)實(shí)現(xiàn)控制體重并改善肥胖相關(guān)代謝健康，為抵抗飲食性肥胖提供了極具潛力的候選藥物和干預(yù)靶點(diǎn)，具有很強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，并為小肽的篩選以及應(yīng)用提供了指導(dǎo)意義。同時(shí)，對(duì)小肽調(diào)節(jié)食欲改善代謝健康的機(jī)制探究為理解小肽與宿主和腸道菌群互作提供了新的思路。

▌ 評(píng)論3：劉星吟教授（南京醫(yī)科大學(xué)）

隨著人們生活水平的逐漸提高，肥胖已經(jīng)成為一個(gè)危害嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。肥胖程度的不斷加重，會(huì)對(duì)全身的各個(gè)系統(tǒng)，如消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等超成嚴(yán)重危害。目前各種減肥的治療方式對(duì)頑固性肥胖療效甚微，進(jìn)展緩慢，具有一定的副作用。因此研發(fā)一種療效快，副作用小的減肥藥物成為迫切解決的臨床問(wèn)題。

中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院趙方慶團(tuán)隊(duì)在GUT上發(fā)表文章，報(bào)道了一種從人體體液防御素被腸液酶消化后的終產(chǎn)物中篩選和優(yōu)化的具有高細(xì)胞親和力的小肽D3，其具有副作用小，不但具有顯著的減重作用，還能減低由于肥胖帶來(lái)的胰島素抵抗。研究者通過(guò)包括小鼠，大鼠和獼猴等多種飲食性肥胖動(dòng)物模型證實(shí)了小肽D3一方面通過(guò)靶向腸道微生物-腸-腦軸，刺激腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的厭食激素，從而促進(jìn)下丘腦中具有抑食效應(yīng)的POMC神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)，降低動(dòng)物攝食量；另一方面，該D3還能調(diào)控腸道微生態(tài)平衡，大幅度提高共生菌阿克曼氏菌的豐度發(fā)揮減肥的功效。有趣的是研究者還發(fā)現(xiàn)相比阿克曼氏菌的減重功能，D3還能抑制肝臟脂質(zhì)積累。這提示D3可能有比阿克曼氏菌更優(yōu)越的減肥功效。

趙方慶團(tuán)隊(duì)的這一新作，為研發(fā)新型抗肥胖藥物提供了新的思路，而靈長(zhǎng)類(lèi)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示D3具有良好的安全性和重要臨床轉(zhuǎn)化潛力。

專家簡(jiǎn)介

趙方慶

中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院研究員、科研部副主任/技術(shù)平臺(tái)主任

主要致力于建立高效的算法模型和實(shí)驗(yàn)技術(shù)，探索人體微生物與非編碼RNA的結(jié)構(gòu)組成與變化規(guī)律，以期解析它們與人類(lèi)健康和疾病的關(guān)系

Cell、Gut、Nature Biotechnology、Nature Computational Science、Nature Communications等發(fā)表通訊作者論文60余篇,10余篇入選ESI高被引論文

中科院“百人計(jì)劃”(2011)

基金委優(yōu)秀青年基金(2017)

北京市杰出青年科學(xué)基金(2018)

國(guó)家杰出青年科學(xué)基金(2020)

中國(guó)科學(xué)院優(yōu)秀導(dǎo)師獎(jiǎng)(2017,2018,2019,2021)

中國(guó)科學(xué)院大學(xué)領(lǐng)雁獎(jiǎng)?wù)?2020)

中國(guó)科學(xué)院朱李月華優(yōu)秀教師獎(jiǎng)(2020)

中國(guó)科學(xué)院大學(xué)-必和必拓導(dǎo)師獎(jiǎng)(2021)

中國(guó)科學(xué)院特聘研究員(2022)

參考文獻(xiàn)：

[1]Li Z,Zhang B,Wang N,et alA novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiotaGut Published Online First:08 July 2022.doi:10.1136/gutjnl-2022-328035.

本文首發(fā)丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

本文作者丨胡鑫蕊、博文

本文審核丨中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院 趙方慶教授

責(zé)任編輯丨曹前

版權(quán)聲明

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