原創(chuàng) LCY 梅斯醫(yī)學(xué)

肥胖癥正在成為一種全球流行病，據(jù)預(yù)測，到 2030 年，世界上近一半的成年人口可能超重或肥胖，而我國的超重肥胖人口在2020年已經(jīng)超過一半，肥胖人數(shù)世界第一。全球每年因肥胖死亡的人數(shù)高達(dá)280萬，遠(yuǎn)超新冠（2020年新冠死亡人數(shù)188萬）。

肥胖會大大增加疾病風(fēng)險，如心血管疾病、癌癥、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、脂肪肝及各種內(nèi)分泌、腎臟、骨骼、神經(jīng)等疾病，甚至可能會發(fā)生猝死，因此越來越受到關(guān)注。

減肥，飲食和鍛煉是最健康的方式，其次是藥物治療和手術(shù)。

迄今為止，只有幾種減肥藥經(jīng)FDA批準(zhǔn)可長期使用，它們均為西藥，如奧利司他，利拉魯肽等。這些藥物除了昂貴的成本外，也有許多副作用，如頭痛、疲勞、惡心、失眠、焦慮等。

因此，安全性已成為減肥藥物研發(fā)中最大的挑戰(zhàn)。

在中國悠久的歷史長河中，中醫(yī)藥為中國人民的健康做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，但由于缺乏明確的成分和作用機(jī)制，歷來受到西方醫(yī)學(xué)研究者的詬病。隨著先進(jìn)的分離技術(shù)的發(fā)展，越來越多的中藥活性成分被提取出來進(jìn)行詳細(xì)分析并闡述其治療機(jī)制。

中藥療效顯著，且副作用小，受到越來越多的西方醫(yī)學(xué)研究者的青睞。

有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的人可能聽說過雷公藤中藥，它具有抗炎，鎮(zhèn)痛和免疫抑制作用，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效高達(dá)90%。這種廣泛產(chǎn)于中國多省的白花植物，研究者證實它的活性提取物雷公藤紅素（Celastrol）具有非常顯著的減肥效果。

2015年，哈佛醫(yī)學(xué)院的內(nèi)分泌學(xué)家Umut Ozcan及其同事用雷公藤紅素Celastrol治療肥胖小鼠，一周內(nèi)，肥胖小鼠的食物攝入量減少了約80%，到第三周結(jié)束時，與未經(jīng)治療的肥胖小鼠相比，接受Celastrol治療的肥胖小鼠體重減輕了45%！

首次證明，Celastrol是一種療效顯著的潛在減肥中藥。該研究結(jié)果發(fā)表于當(dāng)年的《Cell》上。

那么，Celastrol為什么會有如此驚人的減肥效果呢？

Umut Ozcan及其同事發(fā)現(xiàn)，Celastrol是通過增強(qiáng)一種叫做瘦素（Leptin）的激素來發(fā)揮效果的。瘦素是由脂肪組織分泌的一種激素，脂肪越多，分泌到血清中的瘦素越多。它能通過下丘腦調(diào)節(jié)食欲，控制體重。

簡單點來說，當(dāng)人的體脂減少時，比如感覺到饑餓的時候，分泌到血清中的瘦素會減少，大腦就會接收到要吃飯的信號。反之，當(dāng)人的體脂增高時，血清中的瘦素含量會升高，進(jìn)而抑制進(jìn)食。

那么，問題來了，肥胖的人體脂很高，按理說瘦素分泌也會更高，因而吃得更少才對，為什么越胖反而越想吃呢？

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，肥胖者體內(nèi)的瘦素水平很高，長時間高強(qiáng)度的刺激大腦后，大腦對它們不敏感了，這個叫瘦素抵抗。因此重新提高瘦素敏感性就能抑制進(jìn)食。

Celastrol正好完美的發(fā)揮了這個功能，它在肥胖小鼠體內(nèi)極大的增強(qiáng)了大腦對瘦素的敏感性，從而抑制了肥胖小鼠的食欲，達(dá)到驚人的減肥效果，是目前報道過的最有效的抗肥胖藥物。

Celastrol又是如何增強(qiáng)瘦素的敏感性的呢？

Umut Ozcan及其同事順藤摸瓜，找到了一種叫白細(xì)胞介素1受體（IL1R1）的蛋白質(zhì)在起著媒介的作用。白細(xì)胞介素1（ IL1）是一種在細(xì)胞間起調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，它最初由白細(xì)胞產(chǎn)生，因而得名。IL1R1是與IL1結(jié)合的受體蛋白，它們共同在維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和其他過程中發(fā)揮著作用。

Umut Ozcan及其同事發(fā)現(xiàn)Celastrol增強(qiáng)瘦素敏感性和減肥作用需要IL1R1的介導(dǎo)，因為IL1R1的缺失使得Celastrol對肥胖小鼠的減肥和抗糖尿病作用完全消失。該結(jié)果于2019年發(fā)表于《Nature Medicine》上。

自從Celastrol首次被報道具有顯著的減肥效果后，引起了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域相關(guān)研究人員的關(guān)注，對Celastrol減肥的作用機(jī)制的研究也越來越深入。

最近發(fā)表于《JCI Insight》上的一篇文章發(fā)現(xiàn)，Celastrol還可改善新陳代謝，可能有助于改善糖尿病等肥胖患者的葡萄糖代謝。Celastrol通過一類叫POMC的神經(jīng)元來發(fā)揮作用，這類神經(jīng)元與食欲降低、血糖水平降低有關(guān)，它需要這類神經(jīng)元中一種叫做 PERK 的蛋白質(zhì)來增加瘦素敏感性并改善肥胖小鼠的能量平衡。

毋庸置疑，眾多研究結(jié)果證明Celastrol具有高效的減肥效果，但是是藥三分毒，Celastrol也不例外。

以上研究，在小鼠體內(nèi)的Celastrol用藥為腹腔注射0.1 mg/kg/d的劑量，均未觀察到小鼠有任何副作用，然而，由于Celastrol具有非常差的水溶性，它在大鼠體內(nèi)的利用度相對較低，因此在提高劑量的同時發(fā)現(xiàn)了一些不良副作用，如肝毒性、心臟毒性等。

盡管如此，由于其非常顯著的減肥效果，使得科學(xué)家決心將其開發(fā)成安全的減肥藥，在保證其抗肥胖活性的同時又能降低其毒性，科學(xué)家做了很多改良，如利用納米系統(tǒng)給藥，結(jié)構(gòu)修飾等都取得了非常好的效果。

盡管celastrol對人體臨床的副作用和安全性申請仍待評估，自從Umut Ozcan小組確定Celastrol作為瘦素增敏劑發(fā)揮驚人的減肥效果后，他們致力于開發(fā)Celastrol作為治療肥胖的候選藥物，于是臨床發(fā)展項目ERX-1000（celastrol或其衍生品）就誕生了，在一個為期四周的療程里，初步的臨床數(shù)據(jù)顯示了劑量反應(yīng)的體重下降，從而證實了ERX-1000在肥胖人群中的療效。目前一期臨床試驗還在進(jìn)行中。

參考文獻(xiàn)：

[1]Cell, Liu et al. "Treatment of Obesity with Celastrol" dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.011

[2] IL1R1 is required for celastrol's leptin-sensitization and antiobesity effects, DOI: 10.1038/s41591-019-0358-x , www.nature.com/articles/s41591-019-0358-x

[3]Zhenyan He et al, PERK in POMC neurons connects celastrol with metabolism, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.145306

[4]ERX Pharmaceuticals Inc., ERX-1000 preliminary clinical results, 2021. https://www.erxpharmaceuticals.com/research-development/erx-1000-for-obesity/. Accessed 6 March 2021.

撰文｜LCY

編輯｜PP

原標(biāo)題：《減肥效果勝過手術(shù)！雷公藤紅素有望成為世界首款減肥中藥》