來源：醫(yī)谷

近日，國家衛(wèi)健委印發(fā)肥胖癥診療指南（2024年版）。

報(bào)告顯示，近年來我國超重和肥胖人群的患病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，作為慢性疾病中的獨(dú)立病種及多種慢性疾病的重要致病因素，肥胖癥已成為我國重大公共衛(wèi)生問題，是我國第六大致死致殘主要危險(xiǎn)因素。

根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020 年）》，按照我國標(biāo)準(zhǔn)，中國成年人（≥18 歲）超重率為 34.3%，肥胖癥患病率為 16.4%，6-17 歲青少年兒童超重率和肥胖癥患病率分別為 11.1%和 7.9%，6 歲以下兒童的超重率和肥胖癥患病率分別為 6.8%和 3.6%，而超重和肥胖癥會(huì)對(duì)健康造成嚴(yán)重影響，并引發(fā)一系列疾病，包括血糖異常、血脂異常、高血壓、心血管疾病、關(guān)節(jié)炎等慢性疾病以及非酒精性脂肪性肝病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、腫瘤等。

目前肥胖癥治療手段主要包括：行為心理干預(yù)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、臨床營養(yǎng)治療、藥物治療、外科手術(shù)治療以及中醫(yī)藥治療等。此外，近年來數(shù)字健康工具，如可穿戴設(shè)備、移動(dòng)健康應(yīng)用程序、遠(yuǎn)程監(jiān)測設(shè)備等在肥胖癥管理中得到研究和應(yīng)用。

指南指出，當(dāng)超重且伴有至少一種體重相關(guān)合并癥，如高血糖、高血壓、血脂異常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、心血管疾病等通過生活方式干預(yù)無法達(dá)到減重目標(biāo)時(shí)，可在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用減重藥物治療。

目前在我國共有五種藥物獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成年原發(fā)性肥胖癥患者減重治療，包括奧利司他、利拉魯肽、貝那魯肽、司美格魯肽及替爾泊肽。對(duì)于這5種藥，指南顯示：

1.奧利司他

奧利司他是一種脂肪酶抑制劑，通過抑制胃腸道的脂肪酶，減少腸腔黏膜對(duì)膳食中甘油三酯的吸收，促進(jìn)脂肪從腸道排出體外，在我國被批準(zhǔn)用于超重或肥胖癥患者的減重治療。奧利司他禁忌用于吸收不良綜合征、膽汁淤積癥、繼發(fā)性肥胖的患者，由于奧利司他會(huì)干擾抗移植排斥反應(yīng)的藥物，器官移植者以及服用環(huán)孢霉素患者禁用。

奧利司他的副作用主要為胃腸道反應(yīng)，包括脂肪瀉、大便次數(shù)增多、胃腸排氣增多等。長期使用需注意監(jiān)測藥物相關(guān)副作用。該藥建議餐時(shí)或餐后一小時(shí)內(nèi)口服，每日三次，每次推薦口服劑量120mg。臨床試驗(yàn)顯示持續(xù)應(yīng)用奧利司他，去除安慰劑效應(yīng)后的體重下降幅度約為 3.1%，減重幅度達(dá)到 5%以上的患者比例為 49.7%。在長達(dá)四年的時(shí)間中，去除安慰劑效應(yīng)后減重幅度仍可達(dá) 2.8%。

2.利拉魯肽

利拉魯肽為 GLP-1 RA 的長效制劑。該藥物作用于下丘腦，增加飽食信號(hào)，減少饑餓信號(hào)；同時(shí)作用于胃腸道，延緩胃排空，減少胃酸分泌，從而達(dá)到通過減少能量攝入使體重降低的效果。雖然有研究顯示利拉魯肽在臨床相關(guān)的藥物暴露水平可能導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物甲狀腺 C 細(xì)胞腫瘤，目前尚無證據(jù)表明該藥會(huì)導(dǎo)致人類甲狀腺 C 細(xì)胞腫瘤（包括甲狀腺髓樣癌），但鑒于安全性考慮，利拉魯肽不得用于有甲狀腺髓樣癌既往史或家族史的患者以及 2 型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者。

利拉魯肽主要的副作用為胃腸道反應(yīng)，也是治療期間最常見的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、消化不良、腹痛等。該藥為一天一次皮下注射，用于成人減重最高劑量為每日 3.0mg。如果使用利拉魯肽 16 周，體重減少無法達(dá)到基線體重的 4%以上，則建議考慮停用利拉魯肽，因?yàn)檫@類患者即使繼續(xù)使用，實(shí)現(xiàn)具有臨床意義的體重減輕的概率也很低。臨床試驗(yàn)顯示持續(xù)應(yīng)用利拉魯肽，去除安慰劑效應(yīng)后的體重下降幅度約為 4.7%，減重幅度達(dá)到 5%以上的患者比例為 64%。在一項(xiàng)用藥 56 周的研究中，去除安慰劑效應(yīng)后，利拉魯肽平均減重幅度為 5.4%。

3.貝那魯肽

貝那魯肽為 GLP-1 RA 的短效制劑，通過增加飽腹感、延緩胃排空達(dá)到減輕體重的作用。貝那魯肽治療的禁忌癥為對(duì)該藥所含任何成分過敏者禁用。該藥在非臨床研究、以及臨床試驗(yàn)過程中尚未發(fā)現(xiàn)與甲狀腺 C 細(xì)胞相關(guān)的不良反應(yīng)，但因其他GLP-1類似物有可能導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，因此本品同樣不得用于有甲狀腺髓樣癌既往史或家族史患者以及 2 型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者。

貝那魯肽副作用主要為胃腸道反應(yīng)，其他在研究中觀察到的不良反應(yīng)還包括頭暈、頭痛、非嚴(yán)重低血糖事件、注射部分反應(yīng)等。貝那魯肽用于減重的劑量為每次 0.2mg，每日三次皮下注射。臨床試驗(yàn)顯示持續(xù)應(yīng)用貝那魯肽 12-24 個(gè)月時(shí)，去除安慰劑效應(yīng)后的體重下降幅度為 3.6%，減重幅度達(dá)到 5%以上的患者比例為 58.2%。

4.司美格魯肽

司美格魯肽為 GLP-1 RA 的長效制劑，同樣通過作用于中樞降低饑餓感，增加飽腹感，降低能量攝入，改善飲食控制實(shí)現(xiàn)減重。研究顯示在嚙齒類動(dòng)物中，司美格魯肽可能引起甲狀腺 C 細(xì)胞腫瘤，但目前尚無證據(jù)表明該藥會(huì)導(dǎo)致人類甲狀腺 C 細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌。出于安全性考慮，司美格魯肽不得用于有甲狀腺髓樣癌既往史或家族史患者以及 2 型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者，同時(shí)在使用該類藥物時(shí)，應(yīng)告知患者可能的甲狀腺髓樣癌風(fēng)險(xiǎn)及甲狀腺腫瘤的癥狀。同時(shí)該藥品也禁用于對(duì)其活性成分或其中任何輔料過敏者。

司美格魯肽最常見的不良反應(yīng)為胃腸系統(tǒng)疾病，包括惡心、腹瀉、便秘、嘔吐等。司美格魯肽起始劑量為 0.25mg每周一次皮下注射，維持劑量為 2.4mg 或 1.7mg 每周一次。在亞洲地區(qū)主要包括日本、韓國為主的超重或肥胖人群中進(jìn)行的研究顯示，去除安慰劑效應(yīng)后，司美格魯肽 2.4mg 在 68周時(shí)的減重幅度可達(dá) 11.1%，在以中國人為主的超重或肥胖人群中進(jìn)行的研究顯示，去除安慰劑效應(yīng)后，司美格魯肽2.4mg 在 44 周時(shí)的減重幅度可達(dá) 8.5%，司美格魯肽組 85%的受試者減重幅度達(dá)到 5%或以上。

同時(shí)，司美格魯肽2.4mg 還顯示具有心血管保護(hù)作用，在一項(xiàng)旨在研究司美格魯肽 2.4mg 對(duì)已確診心血管疾病的非糖尿病的超重/肥胖成人 主 要 不 良 心 血 管 事 件 （ MACE）風(fēng)險(xiǎn)降低的研究中，隨訪 39.8 月，司美格魯肽 2.4mg每周一次皮下注射可顯著降低主要心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 20%，同時(shí)改善多種心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素[98]。在一項(xiàng)旨在研究司美格魯肽 2.4mg 對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖，伴或不伴 2 型糖尿病的成人療效研究中，司美格魯肽 2.4mg 組的堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷-臨床匯總評(píng)分（KCCQ-CSS）改善情況均顯著高于安慰劑組，肥胖伴 HFpEF 患者的癥狀、活動(dòng)受限和運(yùn)動(dòng)功能均得到顯著改善。

5.替爾泊肽

替爾泊肽是針對(duì) GLP-1 受體和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）受體的雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，可通過調(diào)節(jié)食欲來減少食物攝入、降低體重和減少脂肪量。研究顯示替爾泊肽可能導(dǎo)致大鼠甲狀腺 C 細(xì)胞腫瘤，但目前尚無證據(jù)表明該藥會(huì)引起人類甲狀腺C 細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌。出于安全性考慮，應(yīng)用替爾泊肽時(shí)應(yīng)告知患者關(guān)于甲狀腺髓樣癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)和甲狀腺腫瘤的癥狀。替爾泊肽的禁忌癥包括：具有甲狀腺髓樣癌的個(gè)人病史或家族史，或 2 型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征患者以及已知對(duì)替爾泊肽或產(chǎn)品中的任何輔料成分存在嚴(yán)重超敏反應(yīng)者禁用。

替爾泊肽最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹痛、消化不良等。替爾泊肽推薦起始劑量為 2.5mg，皮下注射，每周一次，最大給藥劑量為 15mg，皮下注射，每周一次。臨床試驗(yàn)顯示持續(xù)應(yīng)用替爾泊肽 10-15mg 每周一次 12-24 個(gè)月時(shí)，根據(jù)使用劑量不同，去除安慰劑效應(yīng)后的體重下降幅度為 11.9%-17.8%，減重幅度達(dá)到 5%以上的患者比例為 85%-91%。在中國人群中進(jìn)行的替爾泊肽減重效果研究中，去除安慰劑效應(yīng)后，使用 10-15mg 替爾泊肽的減重幅度可達(dá) 11.3%-15.1%，減重幅度達(dá)到 5%以上的患者比例為 85.8%-87.7%。

另外，在合并超重或肥胖的 T2DM 患者中，其 他 GLP-1 RA 以 及 鈉 - 葡 萄 糖 共 轉(zhuǎn) 運(yùn) 蛋 白 2（SGLT2）抑制劑也顯示具有弱于上述藥物的中等強(qiáng)度的減重效果。

值得一提的是，除了上述已獲批的幾款，國內(nèi)還有許多藥企也在推進(jìn)相關(guān)藥物的研發(fā)，包括恒瑞醫(yī)藥、眾生藥業(yè)、翰森制藥、石藥集團(tuán)、碩迪生物、先為達(dá)生物、博瑞醫(yī)藥等，其中信達(dá)生物的GCGR/GLP-1R雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑瑪仕度肽已遞交減重適應(yīng)癥的新藥上市申請(qǐng)；先為達(dá)生物的伊諾格魯肽在國內(nèi)糖尿病和減重的III期臨床已接近尾聲，將于年內(nèi)申報(bào)上市；恒瑞醫(yī)藥的HRS9531和博瑞醫(yī)藥的BGM0504均處于III期階段。此外，本月初華東醫(yī)藥發(fā)布公告稱，司美格魯肽注射液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA批準(zhǔn)，開展體重管理適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)。

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