脂肪組織是人體重要的能量貯存器官，這是一種松散的結(jié)締組織，主要由脂肪細(xì)胞組成。其主要作用是以“脂肪”的形式儲(chǔ)存能量，可為身體緩沖撞擊以及保存熱量。同時(shí)這也是一個(gè)內(nèi)分泌器官，分泌脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子等等，還主動(dòng)參與機(jī)體多種代謝和病理生理過程。

適量的脂肪組織為人體活動(dòng)所必需，但過多或過少的脂肪組織均會(huì)引起代謝性疾病。比方說，脂肪過多會(huì)引發(fā)一系列嚴(yán)重的健康問題，包括心血管疾病、2 型糖尿病，骨關(guān)節(jié)炎等疾病。近日，來自加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）表示已經(jīng)找到一種將儲(chǔ)存卡路里的白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為燃燒卡路里的米色脂肪細(xì)胞的新方法。在研究中，他們發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，只需限制白色脂肪細(xì)胞中一種稱之為 KLF-15 的蛋白質(zhì)產(chǎn)生，即可將白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為米色脂肪。

這項(xiàng)結(jié)果闡明了白色脂肪細(xì)胞的特異性儲(chǔ)存維持途徑，有潛力為肥胖癥和代謝相關(guān)疾病提供新療法。

（來源：The Journal of Clinical Investigation）

本文的資深作者是加州大學(xué)舊金山分校兒科內(nèi)分泌科 Walter L. Miller 杰出教授Brian Feldman，一作是該實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Liang Li。Brian Feldman 實(shí)驗(yàn)室的研究重點(diǎn)是闡明未知調(diào)節(jié)和決定干細(xì)胞命運(yùn)和分化的旁分泌和內(nèi)分泌信號(hào)通路，尤其是識(shí)別調(diào)節(jié)身體組成和新陳代謝的新通路；Liang Li 在北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院獲得生物化學(xué)和分子生物學(xué)博士學(xué)位，博士期間專注于調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生和皮質(zhì)發(fā)生的表觀遺傳因素，目前重點(diǎn)研究米色脂肪細(xì)胞生物發(fā)生的分子機(jī)制。

更安全且持久，刪除 KLF-15 可燃燒脂肪

機(jī)體主要有兩種類型的脂肪，即白色脂肪和棕色脂肪，另外還存在少量的米色脂肪。白色脂肪主要負(fù)責(zé)把多余的脂肪存儲(chǔ)在體內(nèi)，用于能量?jī)?chǔ)備；而棕色脂肪負(fù)責(zé)分解白色脂肪，燃燒能量釋放熱量，有助于維持體溫。

米色脂肪是科學(xué)家于 2015 年在成年人體中發(fā)現(xiàn)的一類脂肪，通常認(rèn)為這類脂肪兼具白色脂肪和棕色脂肪的功能，并能在兩者之間轉(zhuǎn)換。在外部刺激下它們可以燃燒能量，同時(shí)與成簇生長(zhǎng)的棕色脂肪細(xì)胞不同，米色脂肪細(xì)胞嵌在白色脂肪沉積物中。

該團(tuán)隊(duì)在接受采訪時(shí)表示，“現(xiàn)在還沒有完全確定這些米色脂肪細(xì)胞的確切起源，人們無法確認(rèn)它們是否來自不同的祖細(xì)胞群或者與白色脂肪細(xì)胞有共同的祖細(xì)胞，還是由白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，這些都是有待繼續(xù)深入探究的問題?！?/p>

圖 | Liang Li（來源：Brian Feldman 實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng)）

人類和許多其他哺乳動(dòng)物出生時(shí)就帶有棕色脂肪，這有助于它們?cè)诔錾缶S持體溫。但是，人類嬰兒的棕色脂肪在出生后的第一年就會(huì)消失，而米色脂肪仍然存在。人類可以自然地將白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊咨炯?xì)胞，以應(yīng)對(duì)飲食或寒冷環(huán)境。也因此，米色脂肪細(xì)胞被視為潛在治療肥胖癥和糖尿病的新作用靶細(xì)胞。

在此背景下，研究人員試圖通過誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為成熟的米色脂肪細(xì)胞模擬這種現(xiàn)象。不過，干細(xì)胞比較稀少。在這項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)設(shè)想是否可以找到一個(gè)調(diào)控開關(guān)將白色脂肪細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為米色脂肪細(xì)胞。他們從早期試驗(yàn)中了解到，KLF-15 蛋白質(zhì)在新陳代謝和脂肪細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要作用，然后嘗試研究 KLF-15 蛋白質(zhì)在小鼠體內(nèi)如何發(fā)揮作用，小鼠終生都保留著棕色脂肪。

KLF-15 是一種鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子，最初發(fā)現(xiàn)其在心臟功能調(diào)控中的作用。近年來，研究表明 KLF15 在多種組織中廣泛表達(dá)，尤其是在肝臟、骨骼肌和脂肪組織中，并在多種代謝過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括增強(qiáng)胰島素敏感性、調(diào)節(jié)脂肪生成、脂質(zhì)儲(chǔ)存等等。

在試驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)，KLF-15 在白色脂肪細(xì)胞中的含量遠(yuǎn)低于在棕色脂肪細(xì)胞或米色脂肪細(xì)胞中的含量，不過令人驚訝的是，這一蛋白在棕色脂肪組織中的表達(dá)水平比在白色脂肪組織低約 75%。研究團(tuán)隊(duì)指出，這種在細(xì)胞層面和組織層面的差異具有生理意義，并提出了可能需要下調(diào) KLF-15 水平才能使棕色脂肪正常運(yùn)作。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)培育了刪除 KLF-15 的白色脂肪細(xì)胞小鼠，發(fā)現(xiàn)這些小鼠的脂肪細(xì)胞顏色從白色變?yōu)槊咨?/strong>這些脂肪細(xì)胞不僅從一種形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N形態(tài)，而且如果沒有這種蛋白質(zhì)的情況下，這些脂肪細(xì)胞的默認(rèn)狀態(tài)似乎是米色脂肪細(xì)胞。這提示刪除 KLF-15 可能用于燃燒體內(nèi)存儲(chǔ)的脂肪，從而達(dá)到減肥效果。

（來源：上述論文）

接下來，該團(tuán)隊(duì)決定分析 KLF-15 發(fā)揮作用的具體機(jī)制，他們培養(yǎng)了人類脂肪細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這種蛋白質(zhì)控制著一種名為 ADRB1 的受體豐度，其有助于維持能量平衡。“我們發(fā)現(xiàn)，刪除 KLF-15 會(huì)破壞白色脂肪細(xì)胞特性的維持并誘導(dǎo) ADRB1 表達(dá)，這足以誘導(dǎo)米色脂肪細(xì)胞的特性，KLF-15 對(duì) ADRB1 的直接調(diào)控是這一過程的關(guān)鍵分子機(jī)制。這一機(jī)制在小鼠模型中具有系統(tǒng)性影響，并且在原代人類脂肪細(xì)胞中是保守穩(wěn)定的?！?/p>

此前，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)刺激相關(guān)受體 ADRB3 可以讓小鼠減肥，不過后續(xù)靶向該受體的藥物在人體臨床試驗(yàn)中的效果并不理想。這主要是因?yàn)?，ADRB3 在小鼠棕色脂肪激活中發(fā)揮了重要作用，但是，無法在人類棕色脂肪中檢測(cè)到 ADRB3 的表達(dá)。而 ADRB1 是人棕色脂肪組織中的主要腎上腺素受體，也因此該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為針對(duì)人類 ADRB1 受體的藥物更有可能發(fā)揮作用，且這種方法可能比抑制食欲和血糖的新型注射減肥藥更具有顯著優(yōu)勢(shì)。

“這一策略或許可以避免惡心等副作用，因?yàn)樗淖饔脙H限于脂肪沉積，而不會(huì)影響腦部。此外，由于脂肪細(xì)胞的壽命相對(duì)較長(zhǎng)，治療效果可能會(huì)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間?！?/strong>

不過，研究人員也提醒到，這些發(fā)現(xiàn)雖然有潛力對(duì)肥胖癥產(chǎn)生理想的治療效果，但是還在起步階段，需要進(jìn)一步的試驗(yàn)驗(yàn)證可行性以及探索這種方法在人體中的效果。

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