肥胖是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，與廣泛的合并癥有關，包括2型糖尿病、心血管疾病和肝脂肪變性。脂質代謝功能失調是肥胖的一個標志，與這些合并癥的發(fā)病機制有關，脂質合成和降解之間的不平衡導致脂肪組織和其他器官中多余脂肪的積累。

褐色脂肪組織(BAT)或相關的米色脂肪是皮下白色脂肪組織(WAT)在某些外部刺激下產(chǎn)生的脂肪細胞的誘導形式，治療性擴張或激活褐色脂肪組織(BAT)或相關米色脂肪是治療肥胖及其并發(fā)癥的一種有希望的策略。

棕色脂肪細胞和米色脂肪細胞具有高線粒體含量，并通過多種機制介導產(chǎn)熱，最明顯的是通過一個涉及解偶聯(lián)蛋白-1 (UCP1)的過程，這是一種線粒體蛋白，可將呼吸與ATP合成分離以產(chǎn)生熱量。生熱脂肪的激活能促進靜息能量消耗、全身葡萄糖處理和胰島素敏感性。

肝臟是代謝穩(wěn)態(tài)的重要調節(jié)者。它是脂質代謝的中樞，協(xié)調脂質運輸、合成、儲存和降解，以響應營養(yǎng)可利用性和能量需求的變化。脂肪酸氧化是脂肪酸分解產(chǎn)能的過程，是脂質降解的主要途徑之一，肝臟在這一過程中起著關鍵作用。

脂肪酸可以在線粒體和過氧化物酶體中被氧化，其中過氧化物酶體β -氧化的第一步和限速步驟是由酰基輔酶A氧化酶蛋白家族進行的，該家族由三個成員組成：ACOX1 、ACOX2和ACOX3。其中，ACOX1在肝臟中富集。Acox1-/-小鼠肝臟VLCFA β-氧化嚴重受損。

作者之前的研究表明，肝臟特異性敲除ACOX1的小鼠表現(xiàn)正常，并能通過誘導脂噬(脂滴的自噬降解)來防止肝臟脂肪變性。從機制上講，acox1介導的β-氧化產(chǎn)生的乙酰輔酶a促進了Raptor的乙酰化，而Raptor是mTORC1復合物的一種成分，可抑制脂質合成。然而，肝臟中acox1介導的β-氧化對全身能量穩(wěn)態(tài)的影響，特別是在飲食引起的肥胖的背景下，尚未被研究。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48471-2

近日，來自美國華盛頓大學醫(yī)學院內分泌、代謝與脂質研究部的研究者們在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為“Liver ACOX1 regulates levels of circulating lipids that promote metabolic health through adipose remodeling”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)肝臟過氧化物酶體β-氧化是代謝穩(wěn)態(tài)的重要調節(jié)因子，可影響脂肪組織的能量消耗和代謝功能。

在肥胖的背景下，代謝長鏈脂肪酸(VLCFA)的β-氧化酶?；o酶a氧化酶1 (ACOX1)的含量增加，但這一途徑如何影響全身能量代謝尚不清楚。

肝臟特異性敲除Acox1可防止小鼠高脂肪飲食引起的肥胖、炎癥和胰島素抵抗

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48471-2  

在本研究中，研究者發(fā)現(xiàn)肝臟Acox1介導的β-氧化調節(jié)參與代謝穩(wěn)態(tài)的器官間通訊。肝臟特異性k - 1- lko可保護小鼠免受飲食誘導的肥胖、脂肪組織炎癥和全身胰島素抵抗。在培養(yǎng)的白色脂肪細胞中，Acox1- L - K - O的血清被認為是最重要的。

全球血清脂質組學顯示，幾種ω - 3 VLCFAs (C24-C28)的循環(huán)水平增加，其具有重要的生理作用，通過激活線粒體，促進褐變、線粒體生物發(fā)生和Glut4易位。本研究確定了肝臟過氧化物酶體β-氧化是代謝穩(wěn)態(tài)的重要調節(jié)因子，并表明通過調節(jié)ACOX1或其代謝底物，我們能有效干預肥胖相關的代謝紊亂。

改變脂質代謝基因與脂肪酸代謝過程的映射圖

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48471-2   

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)肝臟過氧化物酶體β-氧化是代謝穩(wěn)態(tài)的重要調節(jié)因子，通過激活GPR120信號，限制內源性ω-3 VLCFAs的循環(huán)水平，從而影響脂肪組織的能量消耗和代謝功能。膳食補充這些有益脂質或抑制ACOX1酶活性可能是治療肥胖相關代謝紊亂的有效策略。(生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Dongliang Lu et al. Liver ACOX1 regulates levels of circulating lipids that promote metabolic health through adipose remodeling. Nat Commun. 2024 May 17;15(1):4214. doi: 10.1038/s41467-024-48471-2.

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