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讓減肥更容易：水凝膠緩釋技術，讓司美格魯肽一年只需打三針

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年09月14日 22:19

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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

由于司美格魯肽（Semaglutide）的巨大成功，這種GLP-1受體激動劑類藥物幾乎在一夜之間成為家喻戶曉的名字。

司美格魯肽最初是諾和諾德公司開發(fā)的一款用于治療2型糖尿病的降糖藥，2021年6月，F(xiàn)DA批準了司美格魯肽作為減肥藥上市（商品名為Wegovy）。該藥物是一種胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑，能夠模擬其作用，減少饑餓感、減少飲食、減少熱量攝入，因此在減肥方面效果突出。此外，最近的一些臨床試驗還顯示，司美格魯肽等GLP-1受體激動劑還能降低心血管疾病風險。

GLP-1受體激動劑類藥物需要長期使用以發(fā)揮治療益處，而這類藥物需要患者每天（利拉魯肽）或每周（司美格魯肽）注射給藥。目前正在開發(fā)的口服版本，同樣也需要頻繁給藥。因此，通過改進給藥技術來保持持續(xù)的血漿GLP-1受體激動劑水平，對于更好地治療糖尿病、減肥，以及預防心血管疾病非常重要。近日，斯坦福大學的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Use of a biomimetic hydrogel depot technology for sustained delivery of GLP-1 receptor agonists reduces burden of diabetes management 的研究論文。該研究開發(fā)了一種聚合物納米顆粒水凝膠遞送系統(tǒng)，研究團隊測試了該系統(tǒng)遞送GLP-1受體激動劑利拉魯肽或司美格魯肽，其可在一次注射后在大鼠體內持續(xù)緩釋治療濃度藥物水平長達42天（6周），而這相當于人類的4個月。論文通訊作者 Eric Appel 研究員表示，臨床數(shù)據(jù)顯示，在在2型糖尿病患者中，一年內注射司美格魯肽的依從性（病人按醫(yī)生規(guī)定進行治療和用藥）在39%-67%之間，而這一數(shù)字在使用該藥物減肥的患者中更低。而使用該研究開發(fā)的水凝膠遞送系統(tǒng)，一年只需要注射3針，這將使糖尿病或肥胖癥患者更容易堅持治療方案，提高依從性。

為了穩(wěn)定GLP-1受體激動劑并延長其治療效果，研究人員采用了多種策略，開發(fā)了從每天兩次到每周一次的藥物。利拉魯肽的藥代動力學特征支持其每天一次給藥，而司美格魯肽則可以每周一次給藥。雖然從每天給藥到每周給藥已經(jīng)改善了患者依從性，但這仍有改進空間。在這項研究中，研究團隊希望開發(fā)出長效利拉魯肽和司美格魯肽制劑，從每天或每周給藥提高到一次給藥持續(xù)治療4個月以上。研究團隊從其他長效藥物產品中汲取了靈感，例如Lupron Depot，這是一種有效的基于微球的肽類藥物Leuprorelin制劑，用于治療子宮內膜異位癥，可每3個月給藥一次。但這種基于微球的藥物釋放技術需要進行大幅優(yōu)化以實現(xiàn)對其他藥物的兼容性和釋放，并且只對相對疏水的肽類實現(xiàn)長達數(shù)月的緩釋。因此，研究團隊嘗試設計一種可注射的水凝膠遞送技術，以實現(xiàn)對GLP-1受體激動劑的長達數(shù)月的緩釋。水凝膠能夠解決微球技術的一些缺點，因為它們保持了包裹藥物周圍的天然水環(huán)境，因此與現(xiàn)有獲批的水溶性制劑中開發(fā)的藥物分子兼容。現(xiàn)有文獻中報道了許多水凝膠技術，顯示出良好的局部耐受性，但它們通常存在一些關鍵缺點，包括： 1）制造復雜、配方穩(wěn)定性差；2）給藥困難；3）突發(fā)釋放可能導致治療耐受性差；4、釋放不夠慢，無法實現(xiàn)足夠的長效治療。因此，研究團隊尋求利用可注射的水凝膠平臺，該平臺通過生物可降解納米顆粒和疏水改性羥丙基甲基纖維素（HPMC）衍生物之間的動態(tài)、內吞驅動超分子相互作用的自組裝生成，以開發(fā)一種長效GLP-1受體激動劑制劑。該團隊之前已經(jīng)展示了這些聚合物納米顆粒（PNP）水凝膠能夠提供多種生物制劑釋放（包括蛋白質、疫苗和細胞），其釋放時間范圍可從幾天到6個月以上。與傳統(tǒng)的共價交聯(lián)水凝膠不同，聚合物納米顆粒（PNP）水凝膠通過強而動態(tài)的物理相互作用形成。因此，這些材料解決了其他基于水凝膠的藥物儲存技術的缺點，具有以下優(yōu)點：1）溫和的配方要求，有利于在制造和儲存期間保持藥物穩(wěn)定性；2）顯著的剪切變薄特性，可是用針頭注射；3）其結構和快速自愈特性減輕了其中儲存藥物的突發(fā)釋放；4）具有足夠高的屈服應力，形成一個堅固的儲存庫，在給藥后的皮下空間正常應力下持續(xù)存在；5）延長治療藥物的釋放時間。此外，這些PNP水凝膠在設計上是可生物降解的，在小鼠、大鼠、豬和羊中已被證明是非免疫原性的，并且不會促進身體對其所裝載藥物的免疫反應。這些PNP水凝膠可以制備和儲存在預填充的注射器中，并在標準儲存條件下保持穩(wěn)定。接下來，研究團隊測試了通過這些PNP水凝膠的藥物封裝和釋放特性來優(yōu)化GLP-1受體激動劑的藥代動力學。使用2型糖尿病大鼠模型，研究團隊證實了注射一次PNP水凝膠，其裝載的GLP-1受體激動劑藥物可以維持超過42天（6周）。而且，PNP水凝膠遞送GLP-1受體激動劑的治療可以維持2型糖尿病大鼠的血糖和體重管理，與每天一次的直接GLP-1受體激動劑藥物效果相當。司美格魯肽在大鼠血液中的半衰期（0.29天）遠低于人類血液中的半衰期（7天），在大鼠中6周的持續(xù)效果，根據(jù)計算，相當于人類每4個月只需一次治療。

這些結果表明，使用PNP水凝膠遞送的長效GLP-1受體激動劑是一種有前途的治療方法，可以更有效地管理2型糖尿病和肥胖，減少患者用藥負擔。除了用于治療2型糖尿病和肥胖以外，這項工作還有助于更廣泛地推進治療性多肽和蛋白質的長效配方的開發(fā)。論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101292

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