NSCLC的5年總生存率從60%（IIA期）到26%（IIIB期）不等。輔助和新輔助治療可以為改善可切除NSCLC的臨床結(jié)局提供機會。新輔助治療已證明對幾種類型的癌癥有效，并且越來越多地用于治療早期癌癥，可以增加根治性切除的可能性，從而獲得更好的生存結(jié)果。最近的證據(jù)表明，第一代/第二代EGFR-TKI的新輔助使用可能為 EGFR突變NSCLC 患者提供具有臨床意義的改善，但是仍需要進一步研究。基于ADAURA試驗，奧希替尼已成為NSCLC患者術(shù)后輔助標(biāo)準(zhǔn)治療，那么，作為在新輔助治療中的效果如何呢？

奧希替尼亮相新輔助，效果卓越

NEOS【1】 是一項前瞻性、多中心、單組研究，旨在評估新輔助奧希替尼在EGFR突變可切除局部晚期 NSCLC患者中的療效和安全性。納入具有可測量的 IIA-IIIB (T3-4 N2) 期肺腺癌和EGFR外顯子 19 和/或 21 突變的患者，每天一次口服奧希替尼 80 mg，持續(xù)六周，然后進行手術(shù)切除。主要終點是根據(jù)實體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn) 1.1 版評估的客觀反應(yīng)率 (ORR)。

2018 年 10 月 17 日至 2021 年 6 月 8 日期間，對 88 名患者進行了資格篩選。40 名患者入組并接受新輔助奧希替尼治療。在完成 6 周奧希替尼治療的 38 名患者中，ORR為71.1%（27/38）（95% CI：55.2%-83.0%），疾病控制率（DCR）為100%。在外科手術(shù)中，高達(dá)71.1%的ORR意味著能夠明顯縮小腫瘤體積、提高R0切除率。

圖一。接受新輔助奧希替尼治療的個體患者的目標(biāo)病變相對于基線的術(shù)前最佳變化的瀑布圖。

32 例患者接受了手術(shù)，其中 30 例 (93.8%) 成功進行了 R0 切除。此外，28名病理可評估參與者中有10.7%（95% CI：3.7%-27.2%）獲得了主要病理緩解，其中1名（3.6%）獲得了病理完全緩解；46.4% (13/28) 的參與者的病理反應(yīng)≥50%。

40 名患者中有 30 名 (75.0%) 在新輔助治療期間出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件，3 名 (7.5%) 出現(xiàn)了 3 級治療相關(guān)不良事件。最常見的治療相關(guān)不良事件是皮疹 (n=20 [50 %]）、腹瀉（n=12 [30%]）和口腔潰瘍（n=12 [30%]）。

本研究中的新輔助奧希替尼表現(xiàn)出高 ORR (71.1%)，優(yōu)于第一代或第二代EGFR TKI 在EGFR突變 NSCLC患者的新輔助環(huán)境中的結(jié)果，并且R0切除率（93.8%）在數(shù)值上也高于一、二代TKI研究及化療或化放療?？紤]到奧希替尼的良好耐受性，新輔助EGFR TKI的常見治療持續(xù)時間可能會延長至 9 周，以獲得更多的臨床效益。

EGFR喜訊連連

EMERGING-CTONG 1103

EMERGING-CTONG 1103【2】是一項II 期、隨機對照試驗，旨在比較厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC 化療）作為 IIIA-N2 期非小細(xì)胞肺癌患者的新輔助治療的療效。

在篩選的 386 名患者中，72 名被隨機分配到治療組（意向治療人群），71 名被納入安全性分析（一名患者在治療前退出）。厄洛替尼新輔助化療與 GC 化療的 ORR 分別為 54.1% 和 34.3%。兩組均未發(fā)現(xiàn)病理學(xué)完全緩解。厄洛替尼和 GC 化療組的 31 名患者中有 3 名 (9.7%) 和 23 名患者中有 0 名患者分別有主要病理反應(yīng)。厄洛替尼（21.5 個月）與 GC 化療（11.4 個月）相比，中位 PFS 明顯更長。觀察到的不良事件反映了兩種治療中最常見的不良事件。

圖二。瀑布圖突出顯示 (A) 厄洛替尼組和 (B) 吉西他濱加順鉑組中每種反應(yīng)的程度和數(shù)量。

與 GC 化療相比，新輔助厄洛替尼的 ORR 在數(shù)值上更高，但差異不顯著。未達(dá)到主要終點，但達(dá)到了次要終點。與 GC 化療相比，接受新輔助厄洛替尼治療的IIIA-N2 EGFRm NSCLC患者的 PFS 顯著延長。

單組 2 期試驗中的吉非替尼

這是一項在上海癌癥中心進行的單組 II 期試驗【3】，旨在探討吉非替尼對 II-IIIA 期可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者的新輔助治療方案的療效和安全性。

在 35 名符合條件的患者中，33 名被認(rèn)為是意向治療人群。主要終點 ORR 為 54.5%，MPR 率為 24.2%。中位 DFS 為 33.5 個月（95% CI，19.7-47.3）；未達(dá)到中位總生存期。皮膚毒性（24/35，68.6%）和胃腸道癥狀（17/35，48.6%）是最常見的AE；沒有患者報告 3 級或 4 級 AE。術(shù)后4例患者出現(xiàn)乳糜胸（4/33，12.1%）。與沒有 MPR 的患者相比，MPR 患者的生存期更長（DFS，P  = .019）。

圖三。新輔助吉非替尼治療后腫瘤大小減小和患者最佳反應(yīng)的瀑布圖

在 II-IIIA 期 NSCLC 患者中使用吉非替尼進行新輔助治療是安全的，對于腫瘤具有EGFR突變的患者可能是一種可行的治療方法。

ASCENT

Ascent 研究【4】是一項探索阿法替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療療效的 II 期試驗，研究納入  EGFRm IIIA/B 期 NSCLC 患者。受試者首先接受 2 個月阿法替尼治療，后接受同步放化療。主要結(jié)果是新輔助阿法替尼的客觀緩解率 (ORR)。

阿法替尼新輔助治療后的 ORR 為 11/19（58%；95% CI，33-80%）。1 名最初被認(rèn)為無法手術(shù)的患者根據(jù)對新輔助阿法替尼的反應(yīng)成為手術(shù)候選者；2 名接受新輔助阿法替尼治療的患者出現(xiàn)疾病進展或表現(xiàn)出明確其現(xiàn)階段為 IV 期的發(fā)現(xiàn)，停止了治療。在接受切除術(shù)（全部通過肺葉切除術(shù)）的 10 名患者中，MPR 率為 70%。

ALK不甘示弱

SAKULA 

SAKULA 【5】是一項多中心單臂 II 期研究，旨在評估在 ALK 陽性可切除局部晚期 (LA) NSCLC 患者中使用塞瑞替尼進行新輔助治療后進行手術(shù)的療效和安全性。

7 名患者中有 6 名按計劃完成了三個周期的塞瑞替尼新輔助治療，71% (n=5) 的患者需要調(diào)整劑量。一名患者因肝炎退出研究。客觀臨床反應(yīng)率為 100%。手術(shù)切除6例，完全（R0）切除5例。在 7 名可評估患者中，mpRR 為 57%（95% CI，18 至 90）；4例患者達(dá)到mpR，2例患者達(dá)到病理完全緩解。中位隨訪 10（范圍 8-33）個月，1 名患者死于疾病進展，6 名患者存活，包括 4 名無復(fù)發(fā)患者。最常見的毒性是胃腸道毒性。

結(jié)果表明，新輔助塞瑞替尼在 ALK 陽性可切除 LA-NSCLC 患者中安全有效，病理反應(yīng)率高，但由于樣本量小，數(shù)據(jù)解釋存在局限性。

真實病例中的阿來替尼

一項病例報告發(fā)現(xiàn)阿來替尼新輔助，用于轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者的 cT3N2M0 IIIB 分期是臨床可行的。患者通過每天兩次以 600 mg 劑量的阿來替尼新輔助治療 56 天（兩個周期）后，實現(xiàn)了部分緩解，腫瘤縮小了 47%。然后成功地進行了肺葉切除術(shù)和全身淋巴結(jié)切除術(shù)，沒有任何嚴(yán)重的院內(nèi)并發(fā)癥！不僅如此，在這種情況下，僅剩余 7% 的腫瘤細(xì)胞就實現(xiàn)了 MPR?；谠谕砥?NSCLC 中表現(xiàn)出這些改善，研究人員認(rèn)為阿來替尼在 NSCLC 的早期/局部晚期切除階段可以獲得比化療更好的療效！

圖四。一周期阿來替尼的 PET-CT 掃描評估

討論

在未來的研究中需要確定更多問題，包括確定可以從新輔助EGFR TKI 中獲益更多的目標(biāo)人群，找到EGFR突變 NSCLC新輔助治療的最佳治療持續(xù)時間，最佳策略（單藥治療或聯(lián)合治療），最佳結(jié)合圍手術(shù)期治療，評估EGFR新輔助術(shù)后手術(shù)難度TKI。還應(yīng)確定患者圍手術(shù)期治療的全程管理等。相信隨著靶向藥物新輔助治療在肺癌領(lǐng)域的深入開展，會有更多患者受益。

參考文獻(xiàn)

1.Osimertinib as neoadjuvant therapy in patients with EGFR-mutant resectable stage II-IIIB lung adenocarcinoma (NEOS): A multicenter, single-arm, open-label phase 2b trial

2.Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2 -Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase II Study.

J Clin Oncol. 2019; 37: 2235-2245

3.Gefitinib as neoadjuvant therapy for resectable stage II-IIIA non-small cell lung cancer: A phase II study.

4.FP01.05 The ASCENT Trial: A Phase II Study of Neoadjuvant/Adjuvant Afatinib, Chemoradiation +/- Surgery for Stage III EGFR-Mutant NSCLC.

5.P1.18-04 Neoadjuvant Ceritinib for Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK Rearrangement: SAKULA Trial

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