穩(wěn)定滲透壓的丙酮酸藥物組成及其在健康人和肺病病人中的排毒作用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了利用丙酮酸藥物組成在健康人和肺病病人肺中排毒的方法。哺乳動物細胞因為吸煙和空氣污染而積累的毒素可以通過接觸有效量的丙酮酸藥物組成來排除。其中肺病包括慢性阻塞性肺?。–OPD）患者。其中丙酮酸藥物組成選自丙酮酸、丙酮酸藥用鹽、丙酮酸藥用前體或其混合物。此方法還包括在使用丙酮酸藥物組成的同時使用其他藥物組成。本發(fā)明具有如下優(yōu)勢：1、直接作用于肺部病灶部位更具有靶向性，不參與全身代謝。2、丙酮酸藥物組成毒副作用更小，安全性更高，藥物穩(wěn)定。3、丙酮酸是細胞內(nèi)的天然物質(zhì)，有增進細胞轉(zhuǎn)運系統(tǒng)功能，促進肺部排毒，利于呼吸的作用，其療效比抗生素或固醇類藥物等更加全面，效果更佳。
【專利說明】穩(wěn)定滲透壓的丙酮酸藥物組成及其在健康人和肺病病人中的排毒作用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明提供了利用穩(wěn)定滲透壓的丙酮酸藥物組成來排除肺部毒素，提高肺功能及減輕咳嗽癥狀的方法。因為吸煙和空氣污染而導致的毒素在肺部的積累最終會引起慢性阻塞性肺病等肺部疾病。本發(fā)明屬醫(yī)療【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明還包括制備和使用具有醫(yī)療效果的丙酮酸藥物組成的方法。 【背景技術(shù)】
[0002]空氣污染或者吸煙會導致細胞內(nèi)毒素積累。這些毒素，比如苯會在支氣管壁或者肺細胞中累積。大多數(shù)慢性阻塞性肺病病人同時也是吸煙者。慢性阻塞性肺病是一類由于吸煙和空氣污染導致肺部毒素積累，呼吸受阻，肺功能下降，咳嗽頻繁而產(chǎn)生的肺部疾病。慢性阻塞性肺病主要包括慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎是氣管，支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥，導致氣流進入肺部不順暢。肺氣腫是終末細支氣管遠端的肺泡組織因殘氣量增多造成持久性擴張，進而導致肺泡間隔破壞，容積增大，以致影響正常呼吸的現(xiàn)象。慢性阻塞性肺病造成的肺部組織損傷不可逆轉(zhuǎn)，但癥狀和疾病進展可以通過使用比如抗生素，祛痰藥，或者支氣管擴張劑等藥物得到控制。但是這些藥物并不能消除肺部炎癥。COPD有一系列的并發(fā)癥，包括呼吸道感染，高血壓，心臟疾病比如心臟病發(fā)作或者心衰竭，肺癌以及抑郁癥。在最近十年，由于污染，吸煙和慢性肺部感染，COPD的發(fā)病率有顯著升高。
[0003]多種生理過程會導致活性氧類的產(chǎn)生，比如細胞有氧代謝，藥物代謝，毒素和外源性物質(zhì)，紫外線，X射線輻射以及吞噬細胞(比如白細胞)通過呼吸爆發(fā)來對抗外源性物質(zhì)比如毒素的過程。這些毒素包括過敏原,香煙中的化學品，空氣污染物,塵埃粒子,細顆粒物和有毒化合物等。這些物質(zhì)的大小在10 μ m以下時的危害尤為嚴重，因其可以深入到肺部。很多研究表明，當這些微粒的粒徑接近2.5μπι或更小時，這些毒素可以滲入到氣體交換區(qū)域并且可能經(jīng)過肺部而影響到其他器官。舉例來說在大部分生物體呼吸過程中可產(chǎn)生過氧化氫，尤其是細胞受到壓力的情況下。
[0004]這些活性氧類會損傷細胞。研究證明活性氧類的生成會導致許多皮膚，組織和器官的疾病，比如動脈粥樣硬化，關(guān)節(jié)炎，細胞毒性，皮膚炎癥，皮膚光老化，皮膚皺紋，光化性角化病，腫瘤形成，癌癥，高血壓，帕金森氏病，肺部疾病和心臟疾病等。
[0005]當細胞被氧化物損傷時，抗氧化劑可以起到還原細胞的作用?？寡趸瘎┛梢宰柚够钚匝鯇毎徒M織的傷害。比如丙酮酸根和其他α-酮酸具有快速并化學劑量性地中和過氧化氫的能力，從而保護細胞不被溶解。
[0006]丙酮酸是一種酸性較弱的有機酸，分子中同時具有羰基和羧基兩個官能團，具有羧酸，酮和α-酮酸的性質(zhì)。丙酮酸是體內(nèi)產(chǎn)生的三碳酮酸，它是糖酵解途徑的最終產(chǎn)物，或進入線粒體內(nèi)氧化成乙酰輔酶Α，進入三羧酸循環(huán)，完成葡萄糖的有氧氧化供能過程；或在氧氣不足時，在細胞漿中還原成乳酸。丙酮酸還可通過乙酰輔酶A和三羧酸循環(huán)實現(xiàn)體內(nèi)糖、脂肪和氨基酸間的相互轉(zhuǎn)化。因此，丙酮酸在三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝聯(lián)系中起著重要的樞紐作用。
[0007]丙酮酸及丙酮酸鹽是抗氧化劑。在巨噬細胞和其他細胞株中，丙酮酸鈉可以調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)比如氧自由基的生成和水平，同時可以提高一氧化氮的合成。丙酮酸鈉還可以減少超氧陰離子的過度合成。丙酮酸鈉可以提高細胞內(nèi)一種主要抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽的水平。丙酮酸可以通過跨膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入細胞，并且可以穿透血腦屏障。所有的細胞都具有能在細胞中集中超過血漿濃度的丙酮酸的跨膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。在中和氧自由基以后，過量的丙酮酸鈉可以進入支氣管和肺細胞。
[0008]現(xiàn)有技術(shù)(PriorArt)
[0009]U.S.專利號5210098 (Nath)用丙酮酸阻止及預防急性腎炎和急性腎衰竭；
[0010]U.S.專利號5296370 (Martinetal.)用丙酮酸阻止和減少哺乳動物細胞的損傷，促進損傷細胞的再生；
[0011]U.S.專利號5256697 (Milleretal.)用口服丙酮酸藥用前體增加胰島素抵抗力，減低長期胰島素水平，減少脂肪增加；
[0012]U.S.專利號 3920835，3984556and3988470 (VanScottetal.)用包括丙酮酸在內(nèi)的化合物來治療粉刺，頭屑及掌角化?。?br> [0013]U.S.專利號4105783，4197316 (Yuetal.)用包括丙酮酸在內(nèi)的化合物來治療皮膚
干燥；
[0014]U.S.專利號4234599 (VanScottetal.)用包括丙酮酸在內(nèi)的化合物來治療光化性角化病和非光化性角化??；
[0015]U.S.專利號4294852 (Wildnaueretal.)用包括丙酮酸在內(nèi)的化合物來治療皮膚疾病；
[0016]丙酮酸鈉可以減少豚鼠和大鼠中由乙酰水楊酸引起的胃粘膜糜爛，潰瘍和出血，但不降低乙酰水楊酸的鎮(zhèn)痛和解熱性能(Puschmann, Arzneimittelforschung, 1983)；
[0017]丙酮酸可以增加頓抑心肌的肌力。頓抑心肌是短暫的冠狀動脈閉塞后持續(xù)幾小時至數(shù)天的心功能不全的可逆癥狀(Mentzeretal., Ann.Surg., 1989)；
[0018]丙酮酸具有穩(wěn)定左心室內(nèi)壓和工作參數(shù)的作用，并減少心肌梗死的影響范圍。丙酮酸還可以在心肌梗死后幫助恢復自發(fā)性心跳和正常的心率和壓力(Bungeretal.，J.Mol.Cell.Cardiol.,1986 ；Mochizukietal., J.Physiol.(Paris), 1980 ；Regitzetal.,Cardiovasc, Res.,1981 ；Giannellietal., Ann.Thorac.Surg., 1976)；
[0019]丙酮酸鈉還可以抑制過氧化氫生成，保護系統(tǒng)不受活性氧中間體傷害(Martin，博士論文，1987-1989)。
[0020]上述現(xiàn)有技術(shù)描述了用丙酮酸來抑制活性氧生成從而治療一系列疾病的方法，但是沒有提到用丙酮酸來排除尤其是慢性阻塞性肺病患者肺部毒素的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供利用優(yōu)化的丙酮酸藥物組成在健康人和慢性阻塞性肺病病人中排除肺部毒素的方法。此丙酮酸藥物組成通過接觸哺乳動物細胞產(chǎn)生療效，其中優(yōu)化的丙酮酸藥物組成可以選自丙酮酸、丙酮酸藥用鹽、藥用前體或其混合物。
[0022]此發(fā)明包括用丙酮酸和藥物載體的藥物組成來治療吸煙者和慢性阻塞性肺病病人。其中丙酮酸通過增進肺部細胞轉(zhuǎn)運系統(tǒng)功能來分解或排出導致肺功能下降的肺部毒素。其中藥物載體可以選自滲透壓調(diào)節(jié)劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑、營養(yǎng)增補劑和芳香劑中的一種或多種。
[0023]此方法還包括在使用丙酮酸同時使用其他藥物，比如抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥、抗腫瘤藥、抗組胺藥、蛋白質(zhì)類、酶類、激素類、非類固醇消炎藥、細胞素以及類固醇中的一種或多種。理想的情況下，丙酮酸藥物組成通過呼吸道吸入給藥。
[0024]本發(fā)明是在哺乳動物中使用丙酮酸藥物組成來治療疾病的技術(shù)。用丙酮酸藥物組成來排除肺部毒素是一項新發(fā)明。毒素比如苯會降低肺功能，而丙酮酸藥物組成能夠增加肺部細胞轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的功能，從而起到排除毒素和增進酶系統(tǒng)的作用，讓呼吸通暢并減輕咳嗽癥狀。
[0025]慢性阻塞性肺病主要是由肺部和支氣管炎癥引起。通過排除毒素而增進肺功能和減輕咳嗽癥狀是一項新的技術(shù)。慢性阻塞性肺病主要包括慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎是氣管，支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥，導致氣流進入肺部不順暢。肺氣腫是終末細支氣管遠端的肺泡組織因殘氣量增多造成持久性擴張，進而導致肺泡間隔破壞，容積增大，以致影響正常呼吸的現(xiàn)象。
[0026]此類呼吸道炎癥來源于被稱作呼吸爆發(fā)的生理過程。呼吸爆發(fā)是哺乳動物防御細胞比如白細胞的正常生理反應。這些防御細胞一般在哺乳動物受傷或被侵入后在侵入部位釋放一系列活性物質(zhì)。這些活性物質(zhì)包括蛋白酶和活性氧類比如過氧化氫。呼吸爆發(fā)的目的是提供一系列可以被白細胞用來消滅外來細胞，病毒，顆粒和毒素的活性物質(zhì)。呼吸爆發(fā)是指白細胞接觸合適的刺激源后發(fā)生的一系列協(xié)調(diào)代謝反應。這些代謝反應是白細胞利用氧化反應殺死外來物的基礎(chǔ)。
[0027]呼吸爆發(fā)通常在白細胞接觸刺激源的一分鐘內(nèi)被激活。當呼吸爆發(fā)被激活后，白細胞的氧氣消耗增加超過正常100倍，導致超氧化合物，過氧化合物和過氧化氫等的生成。此處白細胞包括淋巴細胞，吞噬細胞，巨噬細胞和輔助細胞等。
[0028]引發(fā)呼吸爆發(fā)的刺激源一般是毒素，包括過敏原，香煙中的化學品，空氣污染物，塵埃粒子，細顆粒物和有毒化合物等，具體例子包括但不限于苯，甲醛，氨，甲醇，尼古丁，焦油，丁烷，丙酮，乙酸，砷，鎘，一氧化碳，鉛，甲苯，氰化物，硫氧化物，氮氧化物，細顆粒物(PM)，持久性自由基， 放射性污染物等等。
[0029]通常情況下，在呼吸爆發(fā)后，隨著刺激源的消失，白細胞也會恢復到正常的狀態(tài)。如果呼吸爆發(fā)持續(xù)而不停止，白細胞的持續(xù)代謝反應會引發(fā)炎癥。白細胞不斷產(chǎn)生活性化合物，這些化合物最終會攻擊，損傷和殺死正常的組織細胞和其他白細胞，引發(fā)炎癥。因為白細胞持久的呼吸爆發(fā)過程而導致的周邊組織，血細胞和其他白細胞的損傷和死亡是慢性阻塞性肺病的病理基礎(chǔ)。通過消滅這些吸入的刺激源和毒素，本發(fā)明提供了利用滲透壓平衡丙酮酸溶液藥物組成緩解肺部炎癥的方法。
[0030]用來消滅毒素的丙酮酸藥物組成通過接觸哺乳動物的細胞產(chǎn)生作用，尤其是通過接觸呼吸道給藥。丙酮酸藥物組成可以選自丙酮酸、丙酮酸藥用鹽、藥用前體或其混合物。丙酮酸藥物組成具有抗氧化能力，可以保護細胞免受氧化物的危害。我們的研究表明丙酮酸可以消滅肺部的毒素。理想的情況下，丙酮酸藥物組成的濃度范圍在0.1-10.0mM，更加理想的濃度范圍在0.25-5.0mM,更加理想的濃度范圍是0.5-4.0mM。
[0031]丙酮酸藥用鹽是指不會在哺乳動物細胞中產(chǎn)生毒副作用的丙酮酸鹽類。典型的丙酮酸鹽選自丙酮酸鋰、丙酮酸鈉、丙酮酸鉀、丙酮酸鎂、丙酮酸鈣、丙酮酸鋅、丙酮酸錳或其混合物。
[0032] 丙酮酸根以多種化學形式存在，這些化學形式被稱為前體，通過與哺乳動物細胞反應釋放丙酮酸根。藥用前體，是指那些必須通過體內(nèi)生化反應才能產(chǎn)生藥效的化合物。從化合物進入體內(nèi)到產(chǎn)生藥效的延遲稱為藥物潛伏期。通過化學修飾具有生物活性的化合物以形成一種新的化合物，此新化合物能夠在體內(nèi)通過酶反應釋放出原具有生物活性的化合物。此化學修飾的主要目的是提高原化合物的物化性質(zhì)，包括吸收，分布和酶代謝。藥物潛伏期也可以包括原化合物的非酶再生。丙酮酸藥用前體選自丙酮酸乙酯、丙酮酰甘氨酸、丙酮酰丙氨酸、丙酮酰亮氨酸、丙酮酰纈氨酸、丙酮酰異亮氨酸、丙酮酰苯丙氨酸，丙酮酰胺、丙酮酸鹽或其混合物。
[0033]丙酮酸藥物組成還包括藥物載體，包括滲透壓調(diào)節(jié)劑和酸堿調(diào)節(jié)劑。滲透壓調(diào)節(jié)劑包括并不限制于氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇和甘露醇中的一種或多種。其中理想的滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉。氯化鈉的優(yōu)化質(zhì)量濃度為0.05%-8%，更加優(yōu)化的質(zhì)量濃度為0.2% _5%，更加優(yōu)化的質(zhì)量濃度為0.45% -1.8 %。
[0034]酸堿調(diào)節(jié)劑包括并不限于鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉和氫氧化鉀中的一種或多種。另外，藥物載體還選自并不限制于傳統(tǒng)的生理鹽水比如碳酸氫鹽溶液、醋酸林格氏液、乳酸林格氏液、磷酸鹽緩沖溶液、TRIS緩沖溶液、HEPES緩沖溶液、標準檸檬酸鹽溶液(SSC)、漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)、厄爾氏平衡鹽溶液(EBSS)或格氏平衡鹽溶液(GBSS)。滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度應該在生理可接受范圍內(nèi)。理想情況下，最終溶液的滲透壓范圍為l_28000sm/L，更加理想的滲透壓范圍為154_18000sm/L，更加理想的滲透壓范圍為308-10270sm/L。理想情況下，最終溶液的酸堿度范圍為pH2.5_11，更加理想的酸堿度范圍為PH4.0-10，更加理想的酸堿度范圍為pH5.0-9.0。
[0035]此外，藥物組成還可以包括營養(yǎng)增補劑，芳香劑及其混合物。比如營養(yǎng)增補劑選自亮氨酸、維生素D、維生素E、谷氨酸、葉酸和煙酰胺中的一種或多種。
[0036]丙酮酸藥物組成既可以在病灶局部使用，又可以在全身系統(tǒng)性地使用。還可以同時在病灶局部以及全身系統(tǒng)性地使用。
[0037]理想情況下，丙酮酸藥物組成通過吸入的方法來給藥。丙酮酸藥物組成可以先通過合適的方法使成霧狀后給藥，丙酮酸藥物組成可以是液體或者固體形式，并且液滴或者固體固體顆粒的大小必須足夠小到吸入給藥時可被肺部組織順利吸收。理想的情況是給藥微粒在0.01-10 μ m之間，更加理想的情況是給藥微粒在0.1-7 μ m之間，更加理想的情況是給藥微粒在0.5-5 μπι之間。
[0038]丙酮酸藥物組成的吸入療程可以是一次或多次地吸入。典型情況下每次吸入可以持續(xù)I到30分鐘，更理想的是持續(xù)20分鐘以內(nèi)，更理想的是持續(xù)15分鐘以內(nèi)。
[0039]丙酮酸藥物組成的無菌溶液在治療時可使用霧化器使成霧狀后給藥，或者也可以使用噴霧器給藥。藥物組成還可以干粉的形式使用干粉吸入的方法吸入給藥。當用干粉劑吸入給藥時，一種理想的情況是每劑重量范圍在0.0OOl-1Omg之間，更理想的情況是每劑重量范圍在0.005-5mg之間，更加理想的情況是每劑重量范圍在0.01-0.275mg之間。
[0040]丙酮酸藥物組成還可以和其他藥物一起使用。所述藥物可以選自抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥、抗腫瘤藥、抗組胺藥、蛋白質(zhì)類、酶類、激素類、非類固醇消炎藥、細胞素以及類固醇中的一種或多種。藥物的使用量應為醫(yī)療有效用量。醫(yī)療有效用量是指用來治療特定病癥時通常使用的劑量，取決于所治療的病癥和藥物組成中其他的成分，主要目的是取得治療效果。具體的劑量應由具有經(jīng)驗的醫(yī)療人員決定，這不是本發(fā)明所關(guān)心的范圍。這些藥物可以在使用丙酮酸之前，同時或者之后使用。
[0041]可以使用的抗生素可以從多種水溶性或非水溶性的藥物中選擇，或者是他們的酸或者鹽類。鹽類可以是有機鹽或者無機鹽?？股乜梢允歉鞣N緩釋或者延長釋放形式?？股氐睦影ú⒉幌拗朴诤G化合物，磺胺類藥物、硝基呋喃、甲硝唑、替硝唑、尼莫唑、苯甲酸、氨基糖苷類，大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素、多肽類、四環(huán)素、頭孢菌素、氯霉素以及克林霉素等。
[0042]在本發(fā)明中使用的抗生素的用量取決于具體抗生素的推薦用量或允許用量。理想情況下，抗生素的用量大約為0.01%- 10%重量，更理想的用量為0.1%- 5%重量，更理想的用量為1% — 3%重量。
[0043]可以使用的抗病毒藥可以從多種水溶性或非水溶性的藥物中選擇，或者是他們的酸或者鹽類。鹽類可以是有機鹽或者無機鹽?？共《舅幙梢允歉鞣N緩釋或者延長釋放形式?？共《舅幍睦影ú⒉幌拗朴赗NA合成抑制劑，蛋白質(zhì)合成抑制劑，免疫刺激素，蛋白酶抑制劑，以及細胞素。具體的例子包括并不限制于阿昔洛韋、膦甲酸鈉、利巴韋林、阿糖腺苷、更昔洛韋鈉、齊多夫定、石炭酸、鹽酸金剛烷胺、干擾素α -η3。
[0044]在本發(fā)明中使用的抗病毒藥的用量取決于具體的抗病毒藥的推薦用量或允許用量。理想情況下,抗病毒藥的用量大約為0.1 % -20 %重量，更理想的用量為1%_10%重量，更理想的用量為2% -7%重量。
[0045]可以使用的抗真菌藥可以從多種水溶性或非水溶性的藥物中選擇，或者是他們的酸或者鹽類。鹽類可以是有機鹽或者無機鹽?？拐婢幙梢允歉鞣N緩釋或者延長釋放形式?？拐婢幘唧w的例子包括并不限制于咪康唑、克霉唑、噻康唑、特康唑、聚維酮碘以及布托康唑。其他抗真菌藥還包括乳酸、山梨酸。其中咪康唑和克霉唑是理想的抗真菌藥。
[0046]在本發(fā)明中使用的抗真菌藥的用量取決于具體的抗真菌藥的推薦用量或允許用量。理想情況下，抗真菌藥的用量大約為0.05% -10%重量，更理想的用量為0.1% -5%重量，更理想的用量為0.2% -4%重量。
[0047]可以使用的抗腫瘤藥可以從多種水溶性或非水溶性的藥物中選擇，或者是他們的酸或者鹽類。鹽類可以是有機鹽或者無機鹽?？鼓[瘤藥可以是各種緩釋或者延長釋放形式?？鼓[瘤藥的例子包括并不限制于抗代謝物、抗生素、植物產(chǎn)物、激素以及各種化療藥物。非特異性的藥物包括烷化劑和N-烷基-N-亞硝基化合物。烷化劑包括氮芥、乙撐亞胺、磺酸酯和環(huán)氧?？勾x物是指干擾正常細胞代謝物的形成或利用的化合物，包括氨基酸拮抗劑、維生素和輔酶拮抗劑和參與核酸合成的代謝物的拮抗劑，如谷氨酰胺拮抗劑、葉酸拮抗劑、嘧啶拮抗劑和嘌呤拮抗劑?？股厥怯晌⑸锂a(chǎn)生的具有抑制其他生物的生長能力的化合物，包括的放線菌素和相關(guān)抗生素、戊二酰亞胺抗生素、肉瘤霉素、煙曲霉素、鏈黑菌素、細交鏈孢菌酮酸、放線菌制癌素、胃蛋白酶原和蒽環(huán)抗生素比如阿霉素。植物產(chǎn)物包括秋水仙堿、鬼白毒素和長春花生物堿。激素類包括用于乳腺癌和前列腺癌的類固醇激素，和用于白血病和淋巴瘤的皮質(zhì)類固醇。其他的化學治療劑包括氨基甲酸乙酯，羥基脲和相關(guān)的化合物；縮氨基硫脲和相關(guān)化合物；鄰苯二甲酰二苯胺和相關(guān)化合物；以及三氮烯類和肼?？鼓[瘤藥也可以是單克隆抗體或X射線。
[0048]在本發(fā)明中使用的抗腫瘤藥的用量取決于具體的抗腫瘤藥的推薦用量或允許用量。理想情況下,抗腫瘤藥的用量大約為1% -50%重量，更理想的用量為10% -30%重量，更理想的用量為20% -25%重量。
[0049]本發(fā)明提供了利用優(yōu)化的丙酮酸藥物組成在健康人和慢性阻塞性肺病病人中排除肺部毒素的方法。此丙酮酸藥物組成通過接觸哺乳動物細胞產(chǎn)生療效，其中優(yōu)化的丙酮酸藥物組成選自丙酮酸、丙酮酸藥用鹽、藥用前體或其混合物。此發(fā)明包括用丙酮酸和藥物載體的藥物組成來治療吸煙者和慢性阻塞性肺病病人。其中丙酮酸通過增進肺部細胞轉(zhuǎn)運系統(tǒng)功能來分解或排出導致肺功能下降的肺部毒素。其中藥物載體可以選自滲透壓調(diào)節(jié)劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑、營養(yǎng)增補劑和芳香劑中的一種或多種。此方法還包括在使用丙酮酸同時使用其他藥物，比如抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥、抗腫瘤藥、抗組胺藥、蛋白質(zhì)類、酶類、激素類、非類固醇消炎藥、細胞素以及類固醇中的一種或多種。理想的情況下，丙酮酸藥物組成通過呼吸道吸入給藥。
[0050]本發(fā)明具有如下優(yōu)勢:
[0051]1、直接作用于肺部病灶部位更具有靶向性，不參與全身代謝。
[0052]2、丙酮酸毒副作用更小，安全性更高，藥物穩(wěn)定。
[0053]3、丙酮酸是細胞內(nèi)的天然物質(zhì)，有增進細胞轉(zhuǎn)運系統(tǒng)功能，促進肺部排毒，利于呼吸的作用，其療效比抗生素或固醇類藥物等更加全面，效果更佳。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0054]圖1:慢性阻塞性肺病病人吸入生理鹽水或0.5mM丙酮酸鈉后FEVl的百分比變化；
[0055]圖2:慢性阻塞性肺病病人吸入生理鹽水或1.5mM丙酮酸鈉后FEVl的百分比變化；
[0056]圖3:慢性阻塞性肺病病人吸入生理鹽水或2.5mM丙酮酸鈉后FEVl的百分比變化；
[0057]圖4:慢性阻塞性肺病病人吸入生理鹽水或5.0mM丙酮酸鈉后FEVl的百分比變化；
[0058]圖5:慢性阻塞性肺病病人吸入生理鹽水或0.5mM丙酮酸鈉后PEF的百分比變化；
[0059]圖6:慢性阻塞性肺病病人吸入生理鹽水或1.5mM丙酮酸鈉后PEF的百分比變化；
[0060]圖7:慢性阻塞性肺病病人吸入生理鹽水或2.5mM丙酮酸鈉后PEF的百分比變化；
[0061]圖8:慢性阻塞性肺病病人吸入生理鹽水或5.0mM丙酮酸鈉后PEF的百分比變化；
【具體實施方式】
[0062]實施例1:在組織培養(yǎng)中進行毒素研究
[0063]我們利用MatTekEpiDerm測試來考察丙酮酸穩(wěn)定細胞，消滅毒素和增加細胞存活的能力。EpiDerm細胞和肺細胞幾乎完全一樣。我們用各種濃度的丙酮酸鈉來處理EpiDerm組織樣本。在丙酮酸鈉溶液中經(jīng)過一小時的平衡后，EpiDerm細胞在37°C，5% C02恒溫箱中用培養(yǎng)液培養(yǎng)。用新鮮培養(yǎng)液替換舊培養(yǎng)液，并在此時在培養(yǎng)液中加入受試物。受試物和細胞接觸的時間分別為I小時，4小時和20小時。其中主要受試物是香煙煙霧。香煙煙霧在濾紙上凝結(jié)后被提取并加入細胞培養(yǎng)液中。未經(jīng)處理的樣本被用來做陰性對照。經(jīng)過受試物處理后，細胞培養(yǎng)液被用來檢查細胞存活率和細胞應激反應(通過檢查細胞素IL-1和IL-8的水平)。重復此實驗一次。
[0064]5毫升0.5mM的丙酮酸鈉包含0.28毫克丙酮酸鈉；5毫升IOmM的丙酮酸鈉包含 5.6毫克丙酮酸鈉；5毫升20mM的丙酮酸鈉包含11.2毫克丙酮酸鈉；5毫升40mM的丙酮酸鈉包含22.4毫克丙酮酸鈉。
[0065]結(jié)果:
[0066]IL-1和IL-8的水平變化是主要測試數(shù)據(jù)。這兩種白細胞介素均有促進炎癥反應的作用。香煙中毒素增加IL-1和IL-8水平超過200%。單獨使用丙酮酸鈉溶液未能導致IL-1和IL-8的升高。但是丙酮酸鈉溶液和香煙中毒素同時存在時，IL-8顯著減少至少200%, IL-1顯著減少至少200%。此實驗證明丙酮酸鈉具有促進肺細胞排毒的作用。和未經(jīng)處理的細胞相比，香煙中毒素能降低細胞存活率達72%，一旦加入丙酮酸以后，細胞存活率反而增加15%。此數(shù)據(jù)證明丙酮酸鈉可以提高細胞存活率。
[0067]實施例2:本實施例為丙酮酸鈉臨床研究數(shù)據(jù)。
[0068]此臨床研究中使用健康受試者和慢性阻塞性肺病病人都曾經(jīng)是或現(xiàn)在是吸煙者，并且每日咳嗽和遭受空氣污染。他們的癥狀包括咳嗽，呼吸急促和肺功能下降。每個病人都有記錄在丙酮酸鈉治療前后的咳嗽日記。
[0069]目的:
[0070]I檢測丙酮酸鈉吸入劑在健康受試者和輕度慢性阻塞性肺病患者中的安全性和治療的有效性；
[0071]2測定丙酮酸鈉吸入劑是否能夠有效降低這些受試者的咳嗽癥狀。
[0072]方法:
[0073]我們使用了四種濃度的丙酮酸鈉溶液；0.51111，1.51111，2.51111和5.01111。80名受試者由20名健康對照個體，和60名輕度慢性阻塞性肺病個體組成。將健康對照個體分成4組，每組5名受試者；每組分別接受四種濃度的丙酮酸鈉。將輕度慢性阻塞性肺病個體分成4組，每組15名受試者；每組分別接受四種濃度的丙酮酸鈉。每名受試者吸入單一劑量5.0mL的不同濃度的丙酮酸鈉。丙酮酸鈉通過霧化形式給藥，每次大約吸入15-20分鐘。
[0074]測試:
[0075]在給藥當天開始進行呼吸測試。第一天，所有受試者包括健康受試者和輕度慢性阻塞性肺病患者只吸入生理鹽水。在臨床上通常用PEF和FEVl兩種指標來作為慢性阻塞性肺病的敏感指標，PEF為用力呼氣峰流量，F(xiàn)EVl為一秒鐘用力呼氣容量。在生理鹽水吸入前測試此兩種指標，并在生理鹽水吸入后15分鐘，30分鐘，I小時，2小時和4小時時再次測試。這些測試數(shù)據(jù)為基線數(shù)據(jù)。第二天，同樣的受試者接受不同濃度的丙酮酸鈉溶液的治療。然后以同樣的方式進行PEF和FEVl的測試。這些測試數(shù)據(jù)為實驗數(shù)據(jù)。
[0076]結(jié)果:[0077]1.FEVl的百分比變化數(shù)據(jù)見表1，0.5mM丙酮酸鈉濃度見圖1，1.5mM丙酮酸鈉濃度見圖2，2.5mM丙酮酸鈉濃度見圖3，5.0mM丙酮酸鈉濃度見圖4 ；
[0078]2.PEF的百分比變化數(shù)據(jù)見表2，0.5mM丙酮酸鈉濃度見圖5，1.5mM丙酮酸鈉濃度見圖6，2.5mM丙酮酸鈉濃度見圖7，5.0mM丙酮酸鈉濃度見圖8。
[0079]表1:生理鹽水對照或者丙酮酸鈉吸入后FEVl測量的百分比
[0080]
【權(quán)利要求】
1.丙酮酸藥物組成用于制備清除健康人和肺疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺部毒素藥物的用途，使用的丙酮酸藥物組成通過接觸人體產(chǎn)生治療作用，其中肺病包括慢性阻塞性肺病(C0PD)，是一類由于吸煙和空氣污染導致肺部毒素積累，呼吸受阻，肺功能下降，咳嗽頻繁而產(chǎn)生的肺部疾病，慢性阻塞性肺病主要包括慢性支氣管炎和肺氣腫，慢性支氣管炎是氣管，支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥，導致氣流進入肺部不順暢，肺氣腫是終末細支氣管遠端的肺泡組織因殘氣量增多造成持久性擴張，進而導致肺泡間隔破壞，容積增大，以致影響正常呼吸的現(xiàn)象，慢性阻塞性肺病造成的肺部組織損傷不可逆轉(zhuǎn)，但癥狀和疾病進展可以通過排毒得到控制。
2.具有如權(quán)利要求1所述用途的組合物，其特征在于所述的組合物中的丙酮酸藥物組成選自丙酮酸、丙酮酸藥用鹽、藥用前體或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述的丙酮酸藥用鹽選自丙酮酸鈉、丙酮酸鉀、丙酮酸鋰、丙酮酸鎂、丙酮酸鈣、丙酮酸鋅、丙酮酸錳或其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述的丙酮酸藥用前體選自丙酮酸乙月旨、丙酮酰甘氨酸、丙酮酰丙氨酸、丙酮酰亮氨酸、丙酮酰纈氨酸、丙酮酰異亮氨酸、丙酮酰苯丙氨酸、丙酮酰胺、丙酮酸鹽或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述的丙酮酸、丙酮酸藥用鹽或藥用前體的摩爾濃度為0.1~10 mM。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，所述的丙酮酸、丙酮酸藥用鹽或藥用前體的摩爾濃度為0.15~5 mM。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述的丙酮酸、丙酮酸藥用鹽或藥用前體的摩爾濃度為0.5^4.0 mM。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述的組合物中還包括藥物載體或醫(yī)用輔藥以及純化水，其中藥物載體或醫(yī)用輔藥可以是滲透壓調(diào)節(jié)劑，酸堿調(diào)節(jié)劑，營養(yǎng)增補劑和芳香劑中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇和甘露醇中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉，氯化鈉的質(zhì)量體積濃度為0.05%~8%。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉，氯化鈉的質(zhì)量體積濃度為0.2~5%。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉，氯化鈉的質(zhì)量體積濃度為0.45~1.8%。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述的酸堿調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉和氫氧化鉀中的一種或多種。
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述的營養(yǎng)增補劑選自亮氨酸、維生素D、維生素Ε、谷氨酸、葉酸和煙酰胺中的一種或多種。
15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述的藥物載體選自但不限于碳酸氫鹽溶液、醋酸林格氏液、乳酸林格氏液、磷酸鹽緩沖溶液、TRIS緩沖溶液、HEPES緩沖溶液、標準檸檬酸鹽溶液、漢克氏平衡鹽溶液、厄爾氏平衡鹽溶液或格氏平衡鹽溶液。
16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述的藥物組合物通過極性液體作為載體給藥，所述載體的滲透壓為1-2800 Osm/L，酸堿度為pH 2.5~11。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述載體更加優(yōu)化的滲透壓為154~1800 Osm/L，酸堿度為 pH 4.0~10。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于，所述載體更加優(yōu)化的滲透壓為308~1027 Osm/L，酸堿度為 pH 5.0~9.0。
19.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述的接觸方法選自霧化吸入劑，干粉吸入劑或噴霧劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述的丙酮酸及其藥用鹽或藥用前體給藥量為0.0001~10 mg ο
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于，所述的丙酮酸及其藥用鹽或藥用前體更加優(yōu)化的給藥量為0.0005~5 mg。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述組合物，其特征在于，所述的丙酮酸及其藥用鹽或藥用前體更加優(yōu)化的給藥量為0.001-0.825 mg。
23.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，其中丙酮酸及其藥用鹽或藥用前體形成可以滲透到肺部深處的微小液滴，所述的液滴大小為0.01-10 μ m。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，其特征在于，所述的液滴大小為0.1-7 μ m0
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于，所述的液滴大小為0.5~5μπι。
26.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，在使用丙酮酸及其藥用鹽以及藥用前體時，同時使用另一種或多種藥物，所述藥物選自抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥、抗腫瘤藥、抗組胺藥，蛋白質(zhì)類、酶類、激素類、非類固醇消炎藥、細胞素、以及類固醇中的一種或多種。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述組合物，其特征在于，其中另一種或多種藥物在使用丙酮酸及其藥用鹽以及藥用前體之前使用。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述組合物，其特征在于，其中另一種或多種藥物在使用丙酮酸及其藥用鹽以及藥用前體同時使用。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述組合物，其特征在于，其中另一種或多種藥物在使用丙酮酸及其藥用鹽以及藥用前體之后使用。
【文檔編號】A61P39/02GK103948578SQ201410175073
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月2日
【發(fā)明者】蔣志君, 阿蘭·馬丁, 斯坦利·萊赫 申請人:江蘇長泰藥業(yè)有限公司

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