疲勞也是病？抑郁、焦慮……慢性疲勞綜合征了解一下

2023-10-10 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)雜志 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)雜志 發(fā)表于上海

本文旨在為CFS診斷及分型提供新的思路，并為開(kāi)展該病的臨床和基礎(chǔ)研究提供建議。

本文來(lái)源：劉欣怡,劉占東. 慢性疲勞綜合征相關(guān)焦慮及抑郁的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2023, 26(35): 4477-4482.

慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）又稱肌痛性腦脊髓炎（MS），是指一種以持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的疲勞為主要特征的疾病，除疲勞外，其特征還包括疼痛、睡眠障礙、焦慮、抑郁等，其機(jī)制可能與免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌和能量代謝相關(guān)。據(jù)研究報(bào)道，近年來(lái)CFS發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)，且CFS具有難治愈性及高致殘性，嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量，目前CFS已成為危害社會(huì)公共健康的重大問(wèn)題。本文結(jié)合現(xiàn)有的研究文獻(xiàn)，初步探討了CFS與焦慮、抑郁的相關(guān)研究特點(diǎn)，從生物學(xué)指標(biāo)研究現(xiàn)狀、影像學(xué)異常和治療等方面，進(jìn)一步探討了CFS的指標(biāo)變化特征與焦慮、抑郁的異同點(diǎn)，旨在為CFS診斷及分型提供新的思路，并為開(kāi)展該病的臨床和基礎(chǔ)研究提供建議。

01 CFS與焦慮、抑郁相關(guān)研究的現(xiàn)狀

CELLA等研究發(fā)現(xiàn)，近半數(shù)CFS患者合并至少1種情緒障礙，這部分患者在隨訪中也表現(xiàn)出難治愈性及高致殘性。陳若宏等研究發(fā)現(xiàn)，CFS患者的疲勞維度不僅存在于軀體方面，還存在于精神方面，主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁、易激惹及情緒不穩(wěn)等。然而，COCKSHELL等研究結(jié)果顯示，CFS患者表現(xiàn)出來(lái)的疲勞似乎與抑郁情緒并不相關(guān)。在探究CFS與心理健康模型相關(guān)性的研究中，發(fā)現(xiàn)CFS患者在某些維度存在著明顯的缺陷，這可能直接導(dǎo)致了其伴隨的情緒障礙癥狀的出現(xiàn)。此外，隨著對(duì)CFS研究的不斷深入，也引發(fā)了人們對(duì)CFS與焦慮、抑郁共病的假設(shè)，如WRIGHT等認(rèn)為，非適應(yīng)性完美主義和CFS患者的抑郁癥狀明確相關(guān)，但與焦慮尚未發(fā)現(xiàn)明確的相關(guān)性；SáEZ-FRANCàS等認(rèn)為抑郁癥狀和多動(dòng)癥可以預(yù)測(cè)CFS患者的疲勞程度；DANIELS等發(fā)現(xiàn)焦慮障礙能加重CFS患者的疲勞，致使患者日常無(wú)法正常生活和工作。且WRIGHT等研究還發(fā)現(xiàn)，盡管抑郁癥狀在CFS患者中占很大一部分比例，但CFS與這些癥狀的關(guān)系尚不明確，對(duì)該領(lǐng)域的探索可以進(jìn)一步明確CFS的定義及后續(xù)診療。

目前CFS的流行病學(xué)特點(diǎn)為青中年女性發(fā)病率較高，且其通常伴隨明顯的焦慮、抑郁情緒，這與抑郁癥的流行病學(xué)特點(diǎn)也類似。而在兒童及青少年CFS患者伴焦慮、抑郁的研究中，探討家庭功能作用的研究較多。BOULD等發(fā)現(xiàn)患有CFS的兒童或青少年中，合并抑郁癥且存在失能和焦慮的比例比無(wú)抑郁癥的患者高，提示這些患者癥狀更復(fù)雜，程度更重。LOADES等則發(fā)現(xiàn)，CFS患兒父母（尤其是父親）的情緒低落會(huì)導(dǎo)致患兒家庭功能差。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)青少年中CFS與焦慮、抑郁共病的占比至少為30%，并發(fā)現(xiàn)不同調(diào)查問(wèn)卷及量表所測(cè)出的共病率差異較大，且青少年CFS患者中重度抑郁焦慮伴發(fā)自殺傾向的比例較成年人更高，所以在青少年CFS患者中常規(guī)進(jìn)行焦慮、抑郁評(píng)估非常重要。綜上，CFS與焦慮、抑郁癥狀嚴(yán)重程度之間應(yīng)該存在著密切的關(guān)系，其相關(guān)性值得進(jìn)一步深入研究。

02 CFS與焦慮、抑郁存在的生物學(xué)變化

2.1 氧化應(yīng)激和代謝

CFS患者可能存在腦內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)代謝變化。KENNEDY等發(fā)現(xiàn)CFS患者血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物（F2異丙烷）與健康人相比顯著升高，且其變化趨勢(shì)與癥狀的變化之間具有一定的相關(guān)性；SHUNGU等發(fā)現(xiàn)在CFS患者中，腦脊液的乳酸水平顯著升高，這提示CFS患者體內(nèi)氧化應(yīng)激和能量代謝存在異常。因該指標(biāo)在重度抑郁癥患者中也呈相同的升高趨勢(shì)，因此該指標(biāo)提示共病而無(wú)法作為區(qū)分兩種疾病的生物標(biāo)志物。而與廣泛性焦慮障礙的患者相比，CFS患者該指標(biāo)增高更為顯著，具有一定的區(qū)分價(jià)值。此外，在CFS患者的血液指標(biāo)中，可見(jiàn)到色氨酸濃度顯著升高，這提示CFS患者體內(nèi)氨基酸代謝存在異常。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激狀態(tài)可導(dǎo)致腦內(nèi)谷氨酸逐漸累積進(jìn)而引發(fā)部分神經(jīng)元凋亡，引發(fā)情感、認(rèn)知和某些下丘腦-內(nèi)分泌功能的障礙。這些證據(jù)提示CFS應(yīng)該不是一種單純"心理或精神層面"的疾病，其發(fā)生和演變具有代謝異常的生物學(xué)基礎(chǔ)，而疲勞與焦慮、抑郁可能是腦部代謝異常所伴發(fā)的相關(guān)癥狀表現(xiàn)。

2.2 免疫、炎癥和內(nèi)分泌相關(guān)

ATTREE等指出，盡管CFS的病理生理機(jī)制尚不清楚，但是明確存在免疫系統(tǒng)的異常，疲勞和抑郁可能是CFS的神經(jīng)生物學(xué)改變的效應(yīng)或結(jié)果。LORUSSO等指出促炎因子、淋巴亞群過(guò)度激活，輔助T細(xì)胞（Th）1驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)減弱或許是CFS相關(guān)的內(nèi)在免疫異常。GROVEN等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，CFS患者血漿腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平有增高的趨勢(shì)，白介素（IL）-10水平升高與軀體癥狀嚴(yán)重程度之間具有相關(guān)性，其余被測(cè)試的細(xì)胞因子還包括Th2和Th1等。因此，通過(guò)研究血漿或腦脊液中細(xì)胞因子的種類或者數(shù)量等變化，可以進(jìn)一步明確CFS的潛在致病機(jī)制和尋找有效的治療方法。CFS患者具有輕度皮質(zhì)醇低下及皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律減弱的特點(diǎn)，TORRES-HARDING等也證實(shí)了疲勞患者通常伴有唾液中皮質(zhì)醇的減少，且24h內(nèi)唾液皮質(zhì)醇與預(yù)期變化模式的差異和疲勞增加的程度顯著相關(guān)。HERANE-VIVES等在之后的試驗(yàn)中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者與CFS患者具有相似性，其發(fā)現(xiàn)兩種疾病患者均存在唾液中皮質(zhì)醇減少，但頭發(fā)中皮質(zhì)醇累積水平卻是正常的這一現(xiàn)象，提示抑郁癥部分亞型和CFS的共病研究可能會(huì)更具意義。許多研究發(fā)現(xiàn)，在CFS患者和焦慮、抑郁患者中，均存在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）活動(dòng)度下調(diào)的現(xiàn)象，這一現(xiàn)象或與某些細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6）的改變相關(guān)，但整體機(jī)制尚不明確。

2.3 生物病原學(xué)

細(xì)菌、病毒和真核生物等通過(guò)與宿主相關(guān)作用，影響著疾病的發(fā)生、發(fā)展。最初CFS的發(fā)現(xiàn)就認(rèn)為和EB病毒感染相關(guān)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)人類皰疹病毒（HHV）6型、巨細(xì)胞病毒等感染均會(huì)誘發(fā)CFS。我國(guó)學(xué)者在這方面也有報(bào)道，何俊彥等發(fā)現(xiàn)CFS人群中感染活動(dòng)性的HHV和EB病毒的概率較高。個(gè)別CFS患者還存在細(xì)小病毒感染的現(xiàn)象。CFS患者常見(jiàn)的癥狀中還包括腸道功能紊亂，因此腸道菌群失調(diào)可能與CFS患者的發(fā)病和癥狀持續(xù)性相關(guān)，GILOTEAUX等通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，CFS患者標(biāo)本中的細(xì)菌多樣性（特別是厚壁菌門(mén)成員的相對(duì)豐度和多樣性）顯著降低。而近年來(lái)，針對(duì)焦慮、抑郁患者腸道菌群的研究同樣發(fā)現(xiàn)了這些患者群體的腸道菌群存在某些菌群豐度降低的現(xiàn)象。此外，相關(guān)研究表明，焦慮、抑郁和病原微生物感染可能存在相互促進(jìn)的過(guò)程，二者因果關(guān)系同樣值得深入探討。而伴發(fā)焦慮、抑郁癥狀的CFS與生物病原學(xué)之間的關(guān)系和相關(guān)機(jī)制則需要進(jìn)一步分層研究。

03 CFS與焦慮、抑郁患者影像學(xué)及腦電生理特點(diǎn)

3.1 影像學(xué)特點(diǎn)

當(dāng)前，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，可以通過(guò)功能性磁共振成像（fMRI）、單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）、正電子發(fā)射斷層成像（PET）等影像學(xué)檢查對(duì)CFS患者腦部活動(dòng)進(jìn)行功能性分析。有研究應(yīng)用磁共振波譜（MRS）分析，發(fā)現(xiàn)CFS患者枕葉皮質(zhì)膽堿/肌酸比值明顯高于健康人。馮楚文等歸納出CFS患者具有獨(dú)特的腦形態(tài)學(xué)、腦血流、腦功能連接及腦代謝的MRI特征。較多的影像學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)了CFS患者具有皮質(zhì)腦血流減低、灰質(zhì)白質(zhì)信號(hào)異常等特點(diǎn)。BARNDEN等研究得出CFS患者具有前額葉髓鞘形成增多、中腦白質(zhì)體積減小及神經(jīng)炎癥的特征，然而，在抑郁癥患者中也同樣發(fā)現(xiàn)了白質(zhì)體積減小這一特征。PURI等通過(guò)體素形態(tài)學(xué)分析（VBM）和腦表面分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)CFS患者枕葉、右側(cè)角回和左側(cè)海馬旁回后分支灰質(zhì)體積（GMV）減小。而賈艷濱等報(bào)道抑郁癥患者也具有相同部位灰質(zhì)體積的減少。

以上CFS與焦慮、抑郁在功能性神經(jīng)影像的特點(diǎn)說(shuō)明二者之間存在著異同之處，這些特點(diǎn)與疾病癥狀和機(jī)制之間的關(guān)系需要深入研究和思考。近年來(lái)，很多學(xué)者利用多模態(tài)MRI技術(shù)分析癥狀與腦功能變化的相關(guān)性，且其還可對(duì)藥物、認(rèn)知、物理等治療手段的效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。鑒于神經(jīng)影像技術(shù)的便捷、無(wú)創(chuàng)、易接受和標(biāo)準(zhǔn)化的特點(diǎn)，其有可能成為功能性神經(jīng)疾病研究、臨床診斷和治療效果評(píng)估的主要手段，而CFS患者伴焦慮、抑郁癥狀的相關(guān)研究應(yīng)將這些指標(biāo)作為內(nèi)容評(píng)估的關(guān)鍵指標(biāo)。

3.2 腦電生理特點(diǎn)

腦電圖（EEG）是記錄腦神經(jīng)細(xì)胞電生理活動(dòng)的一項(xiàng)重要檢查手段。從EEG節(jié)律來(lái)看，CFS患者存在額邊緣區(qū)δ、θ和α幅值降低，腦電活動(dòng)發(fā)生改變可能是CFS的一個(gè)顯著特征。事件相關(guān)電位（ERP）是多種外部感官刺激（如光、聲、電、力等）或工作記憶任務(wù)等事件誘發(fā)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元電活動(dòng)所產(chǎn)生的特殊腦電形式，反映大腦認(rèn)知過(guò)程中皮質(zhì)神經(jīng)電生理的變化。抑郁患者相對(duì)于正常人對(duì)負(fù)性刺激會(huì)產(chǎn)生異常的P1、N2、P3及慢波等腦電成分。而CFS患者同樣也存在N1、N2、P2、P3變化，劉正康發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，CFS抑郁患者在國(guó)際情緒圖片的視覺(jué)刺激任務(wù)下，表現(xiàn)出更高的N2波幅和更長(zhǎng)的P3潛伏期，CFS患者對(duì)情緒圖片的認(rèn)知加工以及對(duì)負(fù)性圖片的感知、注意、自動(dòng)主動(dòng)加工及深度加工活動(dòng)過(guò)度增強(qiáng)，推測(cè)可能與CFS長(zhǎng)期處于負(fù)性情緒狀態(tài)有關(guān)。

04 CFS與焦慮、抑郁的治療

非藥物療法中，目前認(rèn)為CFS有效的治療方法主要有2種：認(rèn)知行為治療（CBT）和分級(jí)運(yùn)動(dòng)治療。有學(xué)者還提出了順勢(shì)療法及多種維生素療法。不過(guò)在臨床中更便捷且在短期內(nèi)能出現(xiàn)明顯效果的仍然是藥物療法。目前CFS患者常用的抗病毒藥物、激素以及免疫調(diào)節(jié)劑等在臨床評(píng)估中的有效性尚待考證，甚至某些患者在使用后出現(xiàn)癥狀加重的現(xiàn)象。而抗抑郁藥物對(duì)大多數(shù)患者治療效果較好，可以明顯改善癥狀。

筆者認(rèn)為上述療效差異的主要原因同樣是診斷標(biāo)準(zhǔn)因素所致，導(dǎo)致研究對(duì)象納入時(shí)存在明顯的異質(zhì)性。如能找到客觀診斷指標(biāo)作為研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)FS伴或不伴焦慮、抑郁癥狀分開(kāi)進(jìn)行研究，則有希望使治療效果的差異性明顯減小。也可以嘗試通過(guò)量表或者其他檢查方法確定CFS與焦慮、抑郁的共病關(guān)系，進(jìn)一步明確抗焦慮、抗抑郁藥物在改善疲勞方面的作用效果。DANIELS等在2019年的研究中指出，在CFS中常規(guī)探討焦慮、抑郁共病十分重要，因?yàn)镃FS患者的抑郁、焦慮狀態(tài)與CBT不良治療結(jié)果明確相關(guān)。因此，只有明確了CFS與焦慮、抑郁相關(guān)性的內(nèi)在機(jī)制，才能在治療方法的選擇上更有針對(duì)性，最終使更多CFS患者受益。

小結(jié)

隨著社會(huì)壓力的增加，以及環(huán)境、傳染病等因素的影響，CFS在我國(guó)的發(fā)病率明顯升高，其癥狀持續(xù)存在、無(wú)法得到緩解的特點(diǎn)嚴(yán)重影響了患者的日常生活及工作，CFS的病理生理學(xué)機(jī)制尚未明確，還缺乏確切的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。雖然目前國(guó)內(nèi)外在這方面進(jìn)行著大量有意義的探索，未來(lái)仍然需要通過(guò)更多的創(chuàng)新性客觀指標(biāo)研究用于CFS診斷及預(yù)后評(píng)估，才能提高CFS的診斷和治療水平。由于CFS的異質(zhì)性特點(diǎn)以及與焦慮、抑郁等癥狀的廣泛重疊現(xiàn)象突出。進(jìn)一步研究重點(diǎn)應(yīng)通過(guò)功能神經(jīng)影像學(xué)、遺傳學(xué)和炎癥免疫學(xué)等先進(jìn)技術(shù)，結(jié)合CFS的癥狀特點(diǎn)、嚴(yán)重程度及波動(dòng)規(guī)律等，對(duì)該疾病開(kāi)展更加深入的分層研究，以期能夠明確疲勞、焦慮和抑郁等癥狀與腦功能變化之間的因果關(guān)系。這對(duì)于確定CFS的發(fā)病機(jī)制，增加醫(yī)生群體對(duì)于該病的統(tǒng)一性認(rèn)知，探索可靠有效的治療方法等方面均具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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