1. NEJM：工程胰島細胞移植讓一名糖尿病患者恢復胰島素產(chǎn)生能力

　　doi:10.1056/NEJMc1613959

　　1型糖尿病讓一名43歲的女性依賴于胰島素。如今，在一項新的研究中，醫(yī)生們通過將工程胰島細胞移植到她的腹部恢復了她的身體產(chǎn)生這種激素的能力。這名病人在接受移植一年后仍然保持胰島素不依賴性，而且根據(jù)一篇新聞稿的報道，她是測試這種糖尿病療法效果的一項正在進行的臨床試驗的一部分。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年5月11日的New England Journal of Medicine期刊上，論文標題為"Bioengineering of an Intraabdominal Endocrine Pancreas"。

　　論文共同作者、美國邁阿密大學米勒醫(yī)學院內(nèi)科醫(yī)師Camillo Ricordi教授在這篇新聞稿中說道，"測試這種新的組織工程平臺的目標是初步確定產(chǎn)生胰島素的細胞能夠在這個新的位點發(fā)揮功能，而且隨后引入其他的技術(shù)以便實現(xiàn)我們的最終目標：替換1型糖尿病患者體內(nèi)丟失的胰腺內(nèi)分泌功能，而且無需服用抗免疫排斥藥物。"

　　在這項研究中，這名病人在接受移植6個月后開始表現(xiàn)出增加的血糖濃度和下降的胰島素水平，但是她的血液樣品分析結(jié)果表明她迄今為止還沒有返回到糖尿病狀態(tài)。

　　論文通信作者、邁阿密大學糖尿病研究所教授David Baidal說道，"我們正在探索一種方法來優(yōu)化胰島細胞療法，以便受益于更大的人群。這項研究有望給我們提供一種不同的移植方法。"

　　2. PNAS：突破！利用工程化的仿生骨組織或有望治療人類多種骨髓疾病

　　doi: 10.1073/pnas.1702576114

　　近日，一項刊登在國際雜志PNAS上的研究報告中，來自加利福尼亞大學的研究人員通過研究開發(fā)出了一種新型的仿生骨組織，未來有望為需要移植的患者提供新的骨髓組織。骨髓移植通常用來治療骨髓疾病的患者，在移植前，患者首先需要接受一定劑量的輻射，有時候還要聯(lián)合用藥，從而來殺死患者骨髓中存在的任何干細胞。對患者進行預處理意味著能夠通過清理患者骨髓的空間來改善移植的成功率，從而就能夠幫助供體細胞更好的生存以及生長，而且也不會同患者自身的細胞進行競爭，但這種療法通常會帶來有害的副作用，比如惡心、疲憊、不育等。

　　為了解決上述問題，研究人員開發(fā)出了一種新型的骨質(zhì)樣植入物，其能為供體細胞提供一定的空間，在不與宿主細胞產(chǎn)生競爭的情況下來幫其生存和生長，從而研究人員就不用對宿主機體先前的細胞進行清除了。研究者Varghese說道，我們還制造出了一種附骨組織來適應供體的細胞，以這種方式我們就能夠保持宿主細胞能夠繞過輻射而免于損傷。

　　這種新型的攜帶功能性骨髓的骨組織被填入了供體細胞，而且被植入到了小鼠的皮下組織中，這樣供體細胞就能夠生存至少6個月，而且也能夠為小鼠提供新的血細胞來源，研究者認為，未來這項研究或有望改善他們對骨髓疾病患者的治療。這些移植物或許在非惡性的骨髓疾病患者中使用較為有限，因為這些患者機體中沒有任何需要清除的癌變細胞。研究者表示，這些移植物能夠模擬機體的長骨結(jié)構(gòu)，包括外骨室和內(nèi)骨髓室，而且這些移植物由多孔的水凝膠基質(zhì)組成，外部基質(zhì)中包含有磷酸鈣礦物質(zhì)，生長在礦化基質(zhì)表面的移植物能夠分化成為骨骼細胞，而內(nèi)部基質(zhì)則能夠容納產(chǎn)生血細胞的干細胞。

　　當植入到小鼠皮下組織后，這些結(jié)構(gòu)就能夠成熟形成擁有功能血管網(wǎng)絡(luò)以及能夠持續(xù)供應血細胞的骨髓的骨組織；四周后研究人員發(fā)現(xiàn)，移植的骨髓中含有宿主和供體血細胞的混合物，甚至是在24小時后這些小鼠的血液中依然循環(huán)著這些混合物。相關(guān)研究表明，所移植的骨髓具有功能性，而且供體細胞能夠在宿主細胞存在的情況下長期生長。

　　在另一項實驗中，研究從移植的骨髓中提取了干細胞，并且將其植入到第二組小鼠中，這組小鼠機體中擁有被輻射和藥物所破壞的骨髓干細胞，他們發(fā)現(xiàn)，所移植的細胞能夠擴散到小鼠的血液中，而且來自工程化骨組織的骨髓細胞的功能也類似于原始的骨組織。最后研究者Varghese說道，目前他們計劃開發(fā)一種新型平臺來產(chǎn)生更多骨髓干細胞，這或許對于后期臨床中進行細胞移植具有重要的意義。

　　3. 利用工程菌大量地生產(chǎn)稀有且有商業(yè)價值的化合物

　　利用先進的發(fā)酵技術(shù)，工業(yè)生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司Manus Bio（以下簡稱Manus公司）希望讓香精香料和其他產(chǎn)品制造更加綠化和更加低廉，而且可能在這個發(fā)酵過程中生產(chǎn)出新的產(chǎn)品。

　　這家由美國麻省理工學院（MIT）創(chuàng)辦的創(chuàng)業(yè)公司開發(fā)出一種低成本的方法對細菌進行改造，使得它們具有借用自植物的復雜代謝通路，從而能夠生產(chǎn)一系列稀有且昂貴的成分。這些成分可用于制造無熱量的飲料、香料、牙膏、洗滌劑、殺蟲劑，甚至治療試劑和其他產(chǎn)品。再者，當鑒定和提取這種代謝通路中的化合物時，對這些接受改造的細菌施加更多的控制可能導致發(fā)現(xiàn)新的化合物成分。

　　最近，Manus公司在細菌中重建一種天然的植物代謝過程而能夠廉價地大量產(chǎn)生一種夢寐以求的甜葉菊植物化合物用于制造零卡路里甜味劑。這種化合物被稱作甜葉菊甙M（Rebaudioside M），比如今的商業(yè)替代物甜很多。實際上，從甜葉菊植物中僅能夠提取出0.01%的這種化合物，因此許多公司提取一種更加豐富的但是味道更苦的化合物。

　　在另一方面，Manus公司對細菌進行改造來模擬甜葉菊植物的這種代謝通路。當在該公司的發(fā)酵過程中使用時，它們產(chǎn)生純度在95%以上的甜葉菊甙M。

　　MIT教授Gregory Stephanopoulos說，生產(chǎn)這種新的調(diào)味劑展示了Manus公司的細菌改造技術(shù)如何能夠被用來更加低廉地制造更加純化的香料和其他的產(chǎn)品。Stephanopoulos與前博士后研究員Ajikumar Parayil共同創(chuàng)辦這家公司，并且一起發(fā)明了這項核心技術(shù)。Parayil如今是這家公司的首席執(zhí)行官。平均而言，Manus公司的這一方法的成本大約是任何植物提取方法的十分之一，而且顯著降低土地資源的使用。

　　Stephanopoulos說，"如果你從甜葉菊植物中獲取這種原始的化合物，那么它具有金屬味。但是如果你分離出這種代謝通路的化合物組分，發(fā)現(xiàn)單個組分，那么你最終獲得最為感興趣的產(chǎn)品。"

　　Manus公司的商業(yè)發(fā)酵過程涉及對細菌進行改造，使得它們具有植物代謝通路，將它們放置在大型發(fā)酵罐中，然后往這種發(fā)酵罐中添加廉價的糖。在發(fā)酵時，這些細菌產(chǎn)生大量的化合物成分。今年，Manus公司計劃在商業(yè)化水平上擴大這種生產(chǎn)規(guī)模和銷售這些產(chǎn)品給它的行業(yè)合作伙伴。

　　Manus公司生產(chǎn)管線的另一種產(chǎn)品是一種稀有的被稱作圓柚酮（nootkatone）的化合物。圓柚酮是一種在葡萄柚中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵組分，作為一種環(huán)境友好的驅(qū)蟲劑加以使用。當前，利用傳統(tǒng)方法生產(chǎn)1千克圓柚酮的成本是幾千美元。但是，如果能夠更加廉價地和更加大量地生產(chǎn)這種化合物，那么它可能作為一種環(huán)境友好的方法有助抵抗萊姆病、瘧疾、寨卡病毒和其他的蟲媒病原體。

　　不只是"草率地將基因拼湊在一起"

　　近年來，利用工程菌進行發(fā)酵產(chǎn)生某些化合物已變得比較常見。不過，Stephanopoulos說，Manus公司的這種方法的關(guān)鍵在對這種通路進行改造以至于它能夠大量地產(chǎn)生這些具有商業(yè)價值的化合物。他說，"將基因拼湊在一起生產(chǎn)一種產(chǎn)品是不錯的方法，但是這不會給你提供一種制造有經(jīng)濟價值的東西的平臺。在生產(chǎn)幾毫克的一種化合物和生產(chǎn)幾克的一種化合物之間存在著非常大的跳躍，你需要做的事情就是讓它具有商業(yè)價值。"

　　這種核心技術(shù)追溯到Stephanopoulos和Parayil在MIT開始開展的新研究。在2000年代中期，這兩名研究員在細菌中對產(chǎn)生類異戊二烯（isoprenoid）的復雜代謝通路進行修飾。類異戊二烯是一類由6萬多種分子組成的化合物，被用來制造很多產(chǎn)品，如治療試劑。Stephanopoulos說，為了商業(yè)目的對這一通路進行調(diào)整之前已開展過，"但是我們特別關(guān)注產(chǎn)生的產(chǎn)品數(shù)量"。

　　2010年，Stephanopoulos、Parayil和其他的MIT研究員在Science期刊上發(fā)表了他們的第一篇論文。在這篇論文中，他們描述對細菌改造，使得它們具有一種由17個復雜的中間步驟組成的代謝通路，從而能夠利用這些細菌大量地產(chǎn)生抗癌藥物紫杉醇的至關(guān)重要的中間化合物。紫杉醇最初是從太平洋紫杉樹皮中提取出來的。為了做到這一點，這些研究人員將酶和植物基因加入到這個通路中，從而有助催化這些中間步驟，消除了延緩這一通路的瓶頸。相比于傳統(tǒng)的細菌改造方法，這種方法產(chǎn)生這些化合物的數(shù)量增加了1000倍。

　　Parayil說，這篇論文的一個主要特征是利用酶將這個線性通路劃分為一個由獨立的不同模塊組成的網(wǎng)絡(luò)，而且這些模塊能夠更加容易地接受控制和修飾，這一過程被稱作為多元模塊代謝工程（multivariate modular metabolic engineering, MMME）。他說，"從基本上而言，這個過程的核心思想就是對工程生物學進行簡化。"

　　大約就在同時，來自香精香料行業(yè)的一家公司的一位代表當時通過產(chǎn)學合作計劃（Industrial Liaison Program, ILP）正在訪問MIT來了解當前的創(chuàng)新。在與Stephanopoulos和Parayil會面之后，這位代表說服她的公司為進一步開發(fā)這種技術(shù)提供資金支持。在2012年，這兩名研究員在美國馬薩諸塞州劍橋市成立Manus實驗室來商業(yè)化這種技術(shù)。

　　Stephanopoulos指出通過ILP促進的這種初步的行業(yè)合作是Manus實驗室取得成功的墊腳石。除了提供資金資助之外，這家未提及名字的公司針對產(chǎn)品生產(chǎn)和讓其他的公司購買這種新技術(shù)提供新的見解。

　　Stephanopoulos說，"這是我們的競爭性優(yōu)勢之一。我們從第一天與這家公司合作開展研究中收獲良多。"

　　最后，Parayil帶著這一商業(yè)構(gòu)想與MIT創(chuàng)新團隊（Innovation Teams, i-Teams）、馬丁信托MIT創(chuàng)業(yè)中心（Martin Trust Center for MIT Entrepreneurship）、ILP和15.366 (Energy Ventures)等公司進行接觸，這有助他優(yōu)化他的商業(yè)計劃和聯(lián)絡(luò)客戶等等。Parayil說，"這些獨特的體驗展示了如何將來自Manus實驗室的技術(shù)推向市場。"

　　通向新發(fā)現(xiàn)之路

　　如今，Manus公司的技術(shù)已得到在包括Science和PNAS在內(nèi)的學術(shù)期刊上發(fā)表的論文的驗證。如今，這種技術(shù)將MMME、蛋白工程和多元組學分析（multivariate omics analysis）整合在一起。蛋白工程利用設(shè)計工具快速地和高效地對酶進行改造。多元組學分析是揭示代謝通路中的瓶頸的一套分析工具。

　　Parayil說，除了節(jié)省成本和土地資源使用之外，這一技術(shù)也代表著一種"能夠有助發(fā)現(xiàn)新分子的"平臺。比如，實際上，從植物中提取出的一種化合物代表著漫長的具有很多中間步驟的復雜代謝過程的最終產(chǎn)物。當前，還沒有方法發(fā)現(xiàn)這個代謝過程產(chǎn)生的所有化合物。

　　然而，Manus公司能夠監(jiān)控整個代謝通路，鑒定、調(diào)整和潛在地提取出在任何一個步驟產(chǎn)生的之前未測試過的化合物。Stephanopoulos說，通過這樣做，"你顯著地增加可能具有非常重要性質(zhì)的化學物（比如藥物、香料和殺蟲劑）的數(shù)量。"他補充道，不過，這仍有很長的路要走。

　　Stephanopoulos說，今年對Manus公司而言是"特別至關(guān)重要的"。這家公司當前正在商業(yè)化生產(chǎn)這種甜味劑和其他的產(chǎn)品。他說，"如果Manus公司在商業(yè)化水平上展現(xiàn)出生產(chǎn)化合物的能力，那么它將標志著該公司在生物技術(shù)、香精香料和調(diào)味劑制造領(lǐng)域上成為一名真正競爭者。"

　　4. Biomacromolecules：生物工程細胞助力腦部損傷修復

　　工程師正在嘗試新的合成途徑來制造微纖維，這種微纖維支持體外培養(yǎng)細胞的生長。這種微型纖維能夠重塑和恢復再生神經(jīng)組織，因而具有很好的應用價值。該研究發(fā)表在近期的《 Biomacromolecules 》。

　　愛荷華州立大學的研究人員利用微流纖維物質(zhì)的方法將多 聚已酸內(nèi)酯泵過小孔道來合成微纖維。纖維的直徑介于2.6到36.5微米，而且微小纖維的形狀可控，進而使得纖維的表面形狀可控，所以具有很好的靈活性，生物兼容性和生物可降解性。這種獨特的纖維生成方式，還使得這種微纖維在不同的方向有著不同的性質(zhì)。

　　該研究旨在了解腦損傷過程中的神經(jīng)細胞變化，同時也希望得到神經(jīng)細胞再生的方法。研究人員開發(fā)的微纖維平臺，可以支持神經(jīng)干細胞的貼合、并行生長和分化。他們證明了，神經(jīng)細胞能粘附到微纖維上，而且神經(jīng)細胞能夠形成相應的性質(zhì)和排列方式。在神經(jīng)細胞的再生過程中，細胞并沒有像其他方法里面那樣經(jīng)歷高電壓、高氣壓等，該方法能夠把細胞包被在纖維中，從而細胞有很低的死亡率。這種神經(jīng)細胞的發(fā)育和細胞排列方式，對于腦損傷修復的治療，可能有著重要的意義。

　　研究者認為，他們的發(fā)現(xiàn)能夠幫助組織工程研究人員找到神經(jīng)細胞再生的新途徑。通過模擬神經(jīng)系統(tǒng)的微環(huán)境，基于微纖維平臺技術(shù)，可以使得神經(jīng)細胞再生和發(fā)育。除了神經(jīng)細胞之外，研究人員還認為，該平臺通過改變細胞再生的微環(huán)境，還可能再生除了神經(jīng)細胞外的其他組織，例如肌肉，肌腱和血管等等。

　　5. 科學家開發(fā)工程細菌靶向腸道菌群降體重

　　一種利用工程改造細菌開發(fā)的新治療方法可能在未來幫助改善肥胖帶來的健康難題。將工程改造細菌植入小鼠腸道既能防止體重增加，又能幫助對抗一些肥胖相關(guān)的負面影響。研究人員在美國生理學會舉辦的"炎癥，免疫和心血管疾病研討會"上介紹了他們的最新進展。

　　美國有超過三分之一成年人處于肥胖狀態(tài)，這讓他們發(fā)生脂肪肝，動脈粥樣硬化等健康問題的風險更高?？茖W家們最近發(fā)現(xiàn)腸道微生物，也叫做腸道菌群，在肥胖發(fā)生過程中扮演重要角色，可能提供一個新的治療靶點。

　　范德堡大學的研究人員正在研究肥胖相關(guān)疾病是否可以通過改變腸道菌群進行治療和預防。他們對腸道細菌進行工程改造，使工程改造細菌能夠合成一種小的脂質(zhì)分子幫助抑制食欲，緩解炎癥。肥胖人群體內(nèi)這種脂質(zhì)分子的合成較少。

　　"我們之前證明對于普通小鼠來說這種基于工程改造細菌的方法能夠抑制高脂飲食誘導的肥胖發(fā)生，我們的新研究更加著重于研究容易發(fā)生動脈粥樣硬化和脂肪肝的小鼠，我們發(fā)現(xiàn)工程改造后的細菌不僅能夠抑制肥胖發(fā)生，還可以對抗脂肪肝甚至動脈粥樣硬化。"領(lǐng)導該研究的Sean Davies這樣說道。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠同時通過飲水獲得工程細菌可以使其獲得更少的體重以及脂肪含量。他們還將工程細菌植入易患動脈粥樣硬化和脂肪肝的小鼠，發(fā)現(xiàn)這些小鼠在肝臟積累的脂肪更少，同時肝臟纖維變性的標記物表達下降。接受治療的小鼠還表現(xiàn)出輕微的動脈粥樣硬化斑塊減少的趨勢。

　　最后Davies表示，未來有一天利用這些細菌治療肥胖相關(guān)疾病將成為可能，并且由于腸道細菌具有一定的可持續(xù)性，病人不需要每天接受治療。

　　6. PLoS Pathog：對HIV廣譜中和抗體進行工程化操作制造出更好的疫苗

　　doi:10.1371/journal.ppat.1005815

　　開發(fā)HIV疫苗的一種方法依賴于可以抵御不同循環(huán)HIV的廣譜中和抗體(broadly neutralizing antibodies， bnAbs)，這種抗體分離自感染HIV的個體機體中，但其卻是高度進化且不尋常的抗體；近日一項刊登在國際雜志PLoS Pathogens上的研究報告中，來自斯克利普斯研究所等機構(gòu)的科學家報道了一種鑒別bnAbs必要特征的新方法，同時研究者還提出了一些更適合于開發(fā)新型的HIV疫苗的簡化版本，隨后對簡化版本的bnAbs進行分析來指導新型疫苗的開發(fā)。

　　來自一些感染HIV個體機體中的bnAbs不會通過疫苗所誘導，而這或許是因為bnAbs是一種非常罕見的抗體，其是隨著機體HIV的不斷進化所驅(qū)動的連續(xù)性突變適應所誘導產(chǎn)生的。假設(shè)并不是所有的bnAbs的特性都對其理想的功能必不可少，為此研究人員開始研究制造攜帶最小化罕見特性的bnAbs，為了對bnAbs的罕見特性進行定量，研究者開發(fā)了一種名為"抗體特性頻率"（AFF）的計算機方法，同時研究者將編碼bnAb的DNA序列同來自健康供體（從未感染HIV）機體記憶B細胞中的相關(guān)序列進行對比。

　　當將AFF方法應用于bnAbs檢測時，研究者就在HIV的bnAbs和正常的人類記憶抗體的頻率特性上發(fā)現(xiàn)了明顯的差異，潛在的HIV bnAbs或許并不能更好地提供HIV疫苗的開發(fā)策略，因為攜帶相似特性的抗體并不能以一種一致性的方式被誘導，研究者認為，攜帶較高頻率特性的潛在HIV bnAbs的發(fā)現(xiàn)或許應當將關(guān)注于bnAbs所靶向作用的抗原表位。VRC01是一種最為罕見的bnAb，其和正常的人類抗體共享有較少的特性，從另一方面來講，對VRC01的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果表明，許多不尋常的特性或許對于其結(jié)合并且中和HIV并不必要，因此研究者就開發(fā)出了簡化版本的VRC01，同時研究者還檢測了許多候選者結(jié)合多種HIV菌株的能力，最終發(fā)現(xiàn)了兩種最低程度突變的VRC01級別的bnAbs具有良好的中和潛力。

　　另外一種名為Min12A21的工程化抗體則具有最高的頻率特性，其和正常的記憶抗體共享有多種特性，其可以保留對HIV的特性。隨后研究人員將抗體和其病毒靶向蛋白之間的最小變異分為空間集群，利用突變及結(jié)構(gòu)分析結(jié)合中和性實驗，他們就可以確定從最早接觸疫苗產(chǎn)生的抗體到產(chǎn)生具有bnAb活性的抗體過程中所需要的突變步驟。

　　最后，研究者表示，相比當前的bnAbs而言我們或許能夠開發(fā)出更加易于管理的潛在HIV bnAbs；通過抗體和抗原結(jié)構(gòu)引導疫苗設(shè)計策略或許未來可以用于開發(fā)其它HIV bnAbs或抵御其它病原體的保護性Abs的新型候選疫苗。

　　7. Stem Cells Transl Med：如何工程化操作制造出強大的免疫系統(tǒng)？

　　doi:10.5966/sctm.2016-0044

　　利用工程學的方法，近日來自格萊斯頓研究所（Gladstone Institutes）的科學家們通過研究改良了一種抵御炎癥和自身免疫疾病的潛在"武器"，相關(guān)研究刊登于國際雜志Stem Cells Translational Medicine上，該研究或為開發(fā)治療炎性腸病及器官移植排斥反應的新型療法提供一定幫助。

　　機體的天然防御機制

　　間充質(zhì)干細胞（MSCs）位于骨髓中，其可以分泌抗炎性蛋白質(zhì)來幫助調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)的功能，目前有500多項臨床試驗都想利用間充質(zhì)干細胞來幫助抵御疾病，但截至目前為止這些試驗無一成功。

　　為此科學家們分析了一下失敗的原因，他們認為，這就好比是火柴需要給一個動作才能夠擦出火焰一樣，而間充質(zhì)干細胞也需要通過一種促炎性蛋白來產(chǎn)生免疫抑制效應；有一些研究者就嘗試在間充質(zhì)干細胞被注射到患者機體之前將這些細胞浸泡在促炎性化合物中，然而所產(chǎn)生的效應非常短暫，而且在數(shù)天后這些細胞的功能就會被耗盡。

　　研究者Todd McDevitt博士說道，利用間充質(zhì)干細胞的療法的成功依賴于細胞所處的環(huán)境，攝入抗炎性藥物的患者往往機體中并沒有足夠高水平的炎性來誘發(fā)細胞發(fā)揮作用，因此我們對間充質(zhì)干細胞進行了工程化操作來確保其可以被持續(xù)激活，這樣以來我們就能夠使得免疫應答的時間延長。

　　工程化操作或許是一個好方法

　　這項研究中，研究者對小型的糖基顆粒進行成功化操作，這些糖基顆?？梢匝b載促炎性蛋白并且插入到間充質(zhì)干細胞群中去，隨后這些顆粒就可以以一定的劑量將炎性誘導子緩慢運送到細胞中去，這種方法就可以增加間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生的抗炎性蛋白的水平，從而增加對免疫細胞的抑制作用，簡單來說，這些細胞-蛋白"包裹"就可以更加有效的工作，而且效力比其它療法更好一些。

　　最后研究者Josh Zimmerman指出，目前沒有人可以成功利用生物材料來運輸促炎性信號從而控制間充質(zhì)干細胞影響免疫系統(tǒng)的能力，我們這項研究結(jié)果表明，生物工程化操作或許就能夠潛在地幫助改善間充質(zhì)干細胞的炎性反應及治療能力；下一步我們將在自身免疫疾病的小鼠模型中檢測這種新方法的效力。

　　8. Nat Biotechnol：工程化人類結(jié)腸組織模型或助力癌癥研究

　　遺傳突變是引發(fā)癌癥的主要原因，而追蹤癌癥發(fā)病機制中每個基因所扮演的角色或許是抵御疾病發(fā)生的重要工具，癌癥每年都會引發(fā)160多萬人死亡。

　　很多年前，科學家們開發(fā)了一種正向遺傳學（forward genetics）的方法，即將信息插入到果蠅基因組中來鑒別哪種遺傳改變會誘發(fā)疾病發(fā)生，然而截止到目前為止，在人類器官中進行相同類型的研究似乎是不可能的，但近日來自康奈爾大學及威爾康奈爾醫(yī)學院的研究人員在Nature Biotechnology雜志上發(fā)表了題為"A recellularized human colon model identifies cancer driver genes"的研究論文，文章中，研究者利用了組織工程學的方法對人類組織進行了正向遺傳學的篩查。

　　研究者Samuel B. Eckert教授說道，你并不能在人類組織中很好地進行試驗，因此擁有一種人類系統(tǒng)似乎是一種相當強大的技術(shù)，該系統(tǒng)將可以幫助我們在受控環(huán)境下觀察每一種遺傳特性的改變。文章中我們通過剔除來自正常人類結(jié)腸組織的細胞開發(fā)出了一種人類結(jié)腸模型，同時該模型保留了大部分的細胞粘附分子，這樣研究者就可以將結(jié)腸鏡檢查的病人樣本和商品化來源的細胞直接注入結(jié)腸組織模型中。

　　研究者Shuler表示，我們真正想要做的就是提供一種微觀環(huán)境來使得系統(tǒng)中的基因得以合適表達，隨后利用20世紀90年代開發(fā)的將特殊DNA序列插入到基因組中的特殊技術(shù)（"睡美人"轉(zhuǎn)座子（sleeping beauty transposon）），我們就能夠追蹤結(jié)腸模型內(nèi)部所發(fā)生的遺傳改變情況，而這同典型的早期結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)病狀況是基本相一致的。

　　進一步進行檢測，研究者發(fā)現(xiàn)，新型的結(jié)腸組織模型能夠復制結(jié)直腸癌進展的關(guān)鍵特性，研究者共鑒別出了38個驅(qū)動疾病的基因，其中包括6個此前認為和CRC進展并無關(guān)聯(lián)的基因。這種新型的結(jié)腸模型可以為研究者們提供集體內(nèi)部CRC進展的精確模板，其可以給予我們一種基于人類機體的系統(tǒng)來對惡性結(jié)腸癌發(fā)病的關(guān)鍵階段進行特征的描述。

　　研究者Nancy Jenkins指出，這種毫米尺度的模型可以提供主要的組織相關(guān)性元件，包括復雜的結(jié)構(gòu)、細胞基質(zhì)的相互作用以及多種類型的分化細胞。未來該技術(shù)在滿足癌癥研究的需求上或許還有很長一段路要走，當然這種人類結(jié)腸模型的建立可以幫助我們鑒別哪些在腫瘤轉(zhuǎn)移早期階段機體突變的基因，我們希望對腫瘤轉(zhuǎn)移遺傳特性更好地理解可以幫助開發(fā)更為精準的分子靶向療法或者新型的結(jié)腸癌療法標志物。

　　未來研究者們或?qū)⑼ㄟ^更為深入的研究來改善當前的結(jié)直腸癌組織模型，并且研究該模型和人類免疫系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)，同時研究者還將利用這種新型模型調(diào)查疾病發(fā)生的晚期階段，以及細胞從更結(jié)腸組織遷移到其它組織中（肝臟）引發(fā)的一些疾病。

　　9. Circ Res：iPS技術(shù)制作出工程化心臟，心臟移植手術(shù)或?qū)⒉槐氐却w配型

　　器官移植手術(shù)對于器官衰竭的患者來說是無價的療法，但是器官短缺，等待人數(shù)過多以及昂貴的降低免疫排斥反應的藥物等等因素大大地增加了器官移植的困難。

　　不過，如果有一種新的方法可以不依賴于供體（活人）完整、鮮活的器官而能夠同樣進行器官移植的話，這一手術(shù)的難度是否會降低呢？最近，美國科學家們在這方面做出了突破性的貢獻。他們通過體外再生"功能性的人體心肌細胞"的方法創(chuàng)造出了工程化的人類心臟。利用這一技術(shù)，雖然我們?nèi)匀恍枰粋€供體的器官，但是可以與受體的細胞進行融合。

　　這一技術(shù)需要利用"拆包"心臟重新培育出一個完整的心臟--即，將供體來源的活細胞與從受體分離培養(yǎng)得到的iPSC細胞分化出的心臟組織有機地結(jié)合在一起。這一步能夠?qū)⒐w器官中能夠引發(fā)免疫反應的分子去除，代之以受體內(nèi)的心肌細胞。

　　"長期以來，心臟再生都是我們的目標，我們目前通過生物工程的方法制作出了功能性的心臟，這能夠作為代替性器官給心臟衰竭患者進行移植。"來自麻省總醫(yī)院再生醫(yī)學中心的研究員Jacques Guyette說道。

　　相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Circulation Research》雜志上。

　　"培養(yǎng)出功能性的心臟組織需要克服一系列的困難"，Guyette說道："這包括提供一個能夠支持心臟功能的支架，一群分化除特殊功能的心臟細胞以及適宜細胞生存與發(fā)揮功能的環(huán)境"。

　　在該研究中，研究者們共收集到了73顆人類心臟，同時利用IPS技術(shù)分化得到5億個心肌細胞，之后將它們種植到了"拆包"的心臟組織中。

　　經(jīng)過一段時間的體外培養(yǎng)，從心肌細胞分化出了較為完整的心臟。這是第一次利用IPS細胞培養(yǎng)出心臟的成功案例。培養(yǎng)好的心臟器官存放在自動生物反應系統(tǒng)（如圖所示）中。該系統(tǒng)能夠提供足夠的營養(yǎng)以及類比生理條件下心臟器官的環(huán)境。

　　希望這一技術(shù)能夠早日應用于臨床治療，這將是廣大亟待心臟移植患者的福音。

　　10. Cell：新型細胞工程化技術(shù)或幫助開發(fā)更加精確的免疫療法

　　doi:10.1016/j.cell.2016.01.012

　　近日，一項刊登于國際著名雜志Cell上的研究論文中，來自美國加州大學舊金山分校（UC San Francisco）的科學家通過研究開發(fā)了一種高度定制化的生物傳感器，該傳感器可被用于在免疫系統(tǒng)的細胞中形成邏輯門，從而給予細胞可以"回家"的能力，并且在抑制癌細胞攻擊正常組織的同時還可以靶向殺滅癌細胞。

　　此外研究人員表示，這種名為synNotch新型傳感器還可以為CAR-T細胞療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）帶來更高的精準性和安全性，該傳感器同時可以插入到諸如神經(jīng)細胞和肌肉細胞等細胞中，為再生醫(yī)學療法以及開發(fā)治療自身免疫疾病等疾病提供幫助。CAR-T細胞療法并不能夠有效治療實體瘤，比如乳腺癌、前列腺癌、腦癌等實體瘤癌癥，因為并不是在B細胞中，這種療法在腫瘤上找不到單一的靶向抗原的存在，因此應用于治療實體瘤的CAR-T療法目前并沒有多大用處。

　　為此，本文中研究人員就利用這種新型傳感器開發(fā)了一種細胞的"AND gate"（AND門），其可以賦予T細胞更加精確的分類特性，實際上synNotch傳感器可以直接指導T細胞從事多項任務，比如尋找腫瘤抗原A，僅當腫瘤抗原B存在的情況下激活T細胞的殺傷程序等。這種名為synNotch的傳感器受體是一種天然受體Notch的工程化版本，Notch信號在機體從胚胎發(fā)育至成體的過程中扮演著重要作用，當利用synNotch裝備的T細胞直接注射入小鼠機體后，T細胞并不會攻擊僅表達被CAR（嵌合抗原受體）靶向作用抗原的腫瘤，如果兩種抗原同時存在，那么synNotch的激活就會促進CAR的表達，從而就可以幫助識別第二種腫瘤抗原并且發(fā)起T細胞的殺傷程序。

　　研究者指出，被synNotch裝備的T細胞具有明顯的效力和選擇性，其可以完全清除表達兩種抗原的腫瘤細胞，而且效應比較持久，實驗結(jié)果顯示，治療30天后所有攜帶這種雙抗原腫瘤的小鼠都會存活下去。如今研究者表示，他們希望構(gòu)建的這種工程化的T細胞可以幫助開發(fā)潛在更加精確的癌癥療法，從而為更多患者帶來好處。

來源：生物谷

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