作為新型降糖藥物，GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）不僅降糖效果顯著，而且兼具減重、降壓、改善血脂譜等作用，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。國(guó)內(nèi)常用的GLP-1RA有利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽等，它們之間有何區(qū)別？

一、國(guó)內(nèi)已上市品種和醫(yī)保情況

國(guó)內(nèi)已上市的GLP-1RA有7種，其中利拉魯肽注射液、利司那肽注射液和艾塞那肽注射液進(jìn)入醫(yī)保目錄，但僅限于口服降糖藥或胰島素控制效果不佳的BMI≥25的患者。

二、GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制

早在上世紀(jì)60年代已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對(duì)胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯高于靜脈注射，而且研究證實(shí)，這種“腸促胰素效應(yīng)”所產(chǎn)生的胰島素占進(jìn)食后胰島素總量的50%以上。

隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)的發(fā)展，“腸促胰素效應(yīng)”的面紗已被慢慢揭開(kāi)：

攝入食物后，腸道L細(xì)胞可分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），GLP-1與受體結(jié)合后可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素和抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，發(fā)揮降血糖作用（見(jiàn)下圖）。

GLP-1在血漿中的穩(wěn)定性差，易被二肽基肽酶IV（DPP-4）降解，消除半衰期約1~2min。為此，開(kāi)發(fā)了GLP-1類似物（艾塞那肽，利拉魯肽）和DDP-4抑制劑（維格列汀，西格列汀等），以延長(zhǎng)GLP-1作用時(shí)間和作用強(qiáng)度。

三、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類

根據(jù)分子結(jié)構(gòu)，GLP-1受體激動(dòng)劑可分為兩大類：

第一類：基于美洲毒蜥唾液中的多肽Exendin-4，由人工合成的利司那肽、艾塞那肽、洛塞那肽，其氨基酸序列與人GLP-1同源性較低。

第二類：通過(guò)對(duì)人GLP-1分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行局部修飾加工而成的利拉魯肽、貝那魯肽、度拉糖肽，其氨基酸序列與人GLP-1的同源性≥90%。

溫馨提示：

給予GLP-1受體激動(dòng)劑后，有小部分患者可能會(huì)產(chǎn)生抗體，可能會(huì)因此導(dǎo)致不能改善血糖控制。

基于目前已完成的CVOT研究結(jié)果，利拉魯肽和度拉糖肽顯示出了心血管保護(hù)作用（詳見(jiàn)下表）。

四、降糖外作用和用藥策略

GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）不僅具有顯著的降血糖作用，而且還具有減輕體重、降低血壓和改善血脂譜作用。

臨床研究也已證明，GLP-1RA可減少2型糖尿病患者尿白蛋白排泄量，可顯著降低患者不良腎臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)17%。

溫馨提示：

對(duì)于合并ASCVD（動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病）或有高危因素的2型糖尿病患者，無(wú)論其HbA1c是否達(dá)標(biāo)，若無(wú)禁忌證，都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用GLP‐1RA或SGLT-2i（恩格列凈等）。

對(duì)于合并慢性腎臟?。–KD）的2型糖尿病患者，無(wú)論其HbA1c是否達(dá)標(biāo)，若無(wú)禁忌證，都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑。如不能使用SGLT-2抑制劑，可考慮選用GLP-1受體激動(dòng)劑。

GLP‐1RA對(duì)2型糖尿病患者心力衰竭（HF）的影響為中性。對(duì)于合并心衰的2型糖尿病患者，不論其HbA1c是否達(dá)標(biāo)，只要沒(méi)有禁忌證，都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑。

詳見(jiàn)下圖：

五、用法用量和用藥交代

國(guó)內(nèi)已上市品種的用法用量，詳見(jiàn)下表。

用藥交代：

1.給藥方法

只能皮下注射，可選腹部、大腿或者上臂，不能肌肉或靜脈注射。

2.皮下注射時(shí)間

GLP‐1RA具有葡萄糖濃度依賴性增強(qiáng)胰島素分泌的作用，單獨(dú)使用極少發(fā)生低血糖。

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