減脂不減肌肉,減重的迭代賽道?肥胖是一種慢性代謝性疾病,近些年來(lái),全球超重和肥胖率正快速增長(zhǎng),已成為威脅人類健康的嚴(yán)重問(wèn)題。?根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性...
肥胖是一種慢性代謝性疾病,近些年來(lái),全球超重和肥胖率正快速增長(zhǎng),已成為威脅人類健康的嚴(yán)重問(wèn)題。根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2020 年)》,我國(guó) 18 歲及以上居民超重率、肥胖率分別為 34.3%、16.4%,其中 18~44 歲、45~59 歲和 60 歲及以上居民肥胖率分別為 16.4%、18.3%和 13.6%,我國(guó)居民肥胖率呈上升趨勢(shì)。肥胖不但導(dǎo)致較高的過(guò)早死亡風(fēng)險(xiǎn),還與各種慢性非傳染性疾病的發(fā)生相關(guān),包括2型糖尿病、腦卒中、冠心病、高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)炎和膽結(jié)石等。研究表明,到2030年我國(guó)成年人超重肥胖率可達(dá) 65.3%,歸因于超重肥胖的醫(yī)療費(fèi)用可能為4180億元人民幣,約占全國(guó)醫(yī)療費(fèi)用總額的 21.5%,未來(lái)中國(guó)城鄉(xiāng)居民超重肥胖率及其所造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將呈上升趨勢(shì)。因此,肥胖防控已刻不容緩。
針對(duì)肥胖適應(yīng)癥,GLP-1減肥藥市場(chǎng)已步入更為緊張刺激的下半場(chǎng):一邊是禮來(lái)與諾和諾德兩大巨頭,在臨床試驗(yàn)、產(chǎn)能擴(kuò)張及商業(yè)化上展開(kāi)了全方位的激烈比拼;另一邊,中國(guó)藥企也在紛紛加速研發(fā)步伐,通過(guò)提高藥物療效和差異化設(shè)計(jì)突圍。
然而,GLP-1減肥藥存在其弊端,比如引發(fā)熱議的“司美格魯肽臉(Ozempic Face)”。2024年9月,LANCET發(fā)文稱司美格魯肽等GLP-1(食欲抑制激素)受體激動(dòng)劑減去的體重中,有近25%-39%含量的肌肉。而肌肉質(zhì)量下降的危害十分巨大,或與免疫力下降、感染風(fēng)險(xiǎn)上升、血糖調(diào)節(jié)不良等密切相關(guān)。
因此,未來(lái)減重藥物的迭代方向——減脂與增肌并重,成為了一批企業(yè)的聚焦方向。華創(chuàng)證券指出,由于存在針對(duì)老年人肌肉萎縮的抗衰需求、維持癌癥病人肌肉質(zhì)量的治療需求以及大眾對(duì)于塑型的消費(fèi)需求,增肌本身就有望成為和減肥媲美的巨大藍(lán)海市場(chǎng)。目前,相關(guān)的減脂增肌靶點(diǎn)包括ActRⅡA/B、MSTN、THR-β、SARM等。
(一)激活素受體
ActRII(ACVR2A激活素受體2A和ACVR2B激活素受體2B)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)受體超家族中的兩個(gè)重要成員,作為激活素A的II型受體,它們?cè)诩?xì)胞生長(zhǎng)、分化和組織修復(fù)等多種生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。肌肉生長(zhǎng)和發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,受到多種因素的調(diào)控,其中ACVR2A和ACVR2B作為關(guān)鍵受體,扮演著重要角色。研究表明,抑制這兩種受體可以促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)并防止肌肉萎縮,這種雙重作用使這兩個(gè)受體成為治療肥胖和相關(guān)代謝疾病的有吸引力的靶點(diǎn)。
ActRII 這一靶點(diǎn)的大火始于禮來(lái)的收購(gòu)。2023年7月,禮來(lái)在以近20億美元重金收購(gòu)Versanis,拿下其主要資產(chǎn)Bimagrumab(ActRIIA/B單抗)。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)(NCT03005288)中,75名體重指數(shù)介于28和40之間的2型糖尿病患者在48周內(nèi)接受了bimagrumab或安慰劑以及飲食和運(yùn)動(dòng)咨詢,研究結(jié)果顯示,接受Bimagrumab治療的受試者脂肪減少超過(guò)20%,而安慰劑組體重僅減少0.5%。除了促進(jìn)脂肪減少外,II期試驗(yàn)還表明,在研究中觀察到可使受試者瘦體重增加了3.6%,而安慰劑組瘦體重降低了0.8%。
來(lái)凱醫(yī)藥布局多款A(yù)ctRII抑制劑,LAE102(ActRIIA單抗)主攻增肌減脂,LAE103 (ActRIIB單抗)、LAE123 (ActRIIA/B單抗)適應(yīng)癥主要是肌肉萎縮癥及其他疾病適應(yīng)癥。2024年11月,來(lái)凱醫(yī)藥宣布與禮來(lái)簽訂一項(xiàng)臨床合作協(xié)議,旨在支持和加速LAE102針對(duì)肥胖癥治療的全球臨床開(kāi)發(fā)。禮來(lái)將負(fù)責(zé)在美國(guó)執(zhí)行一項(xiàng)I期研究并承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用。
(二)甲狀腺激素受體β(THR-β)
甲狀腺激素受體β(THR-β)通過(guò)甲狀腺激素的多種代謝作用對(duì)肝臟穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用。THR-β激動(dòng)劑已被證明可以改善脂質(zhì)代謝。
ASC47由歌禮制藥研發(fā),是一款脂肪靶向、每月一次皮下注射的甲狀腺激素受體β(THRβ)選擇性小分子激動(dòng)劑。
在一項(xiàng)與司美格魯肽(semaglutide)進(jìn)行頭對(duì)頭比較的DIO小鼠模型臨床前研究中,ASC47治療組DIO小鼠總體脂量減少(-63.5%),與司美格魯肽(-39.6%)相比,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在同一項(xiàng)研究中,ASC47治療組DIO小鼠肌肉總量統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性增加(+5.8%),而司美格魯肽治療組DIO小鼠肌肉總量減少(-9.3%)。
圖:與司美格魯肽相比,ASC47減重不減肌肉
數(shù)據(jù)來(lái)源:歌禮制藥宣傳資料
在一項(xiàng)與替爾泊肽(tirzepatide)進(jìn)行頭對(duì)頭比較的DIO小鼠模型臨床前研究中,ASC47治療組DIO小鼠總體脂量減少(-68.0%),與替爾泊肽(-50.4%)相比,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在同一項(xiàng)研究中,ASC47治療組DIO小鼠肌肉總量統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性增加(+8.1%),而替爾泊肽治療組DIO小鼠肌肉總量減少(-3.8%)。
圖:與替爾泊肽相比,ASC47減重不減肌肉
數(shù)據(jù)來(lái)源:歌禮制藥宣傳資料
(三)肌肉生長(zhǎng)抑制素(MSTN)
肌肉生長(zhǎng)抑制素(MSTN)是TGF-β家族成員,也稱為生長(zhǎng)分化因子8(GDF8),MSTN主要在骨骼肌中廣泛表達(dá),并可在心肌、脂肪、乳腺等多個(gè)組織中表達(dá)。自從1997年首次被發(fā)現(xiàn)以來(lái),MSTN因其在肌肉生長(zhǎng)中的負(fù)調(diào)控作用而受到廣泛關(guān)注。MSTN通過(guò)抑制肌肉細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化來(lái)控制肌肉質(zhì)量,基因突變或敲除MSTN會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量顯著增加。在肌肉萎縮癥和肌肉衰減綜合征等疾病中,抑制Myostatin被認(rèn)為是一種潛在的治療策略。此外,MSTN還與代謝性疾病如肥胖、糖尿病等的發(fā)生有關(guān),通過(guò)調(diào)控MSTN的表達(dá)水平可以改善患者的代謝狀況,降低疾病風(fēng)險(xiǎn)。
Trevogrumab是再生元開(kāi)發(fā)的一款MSTN抑制劑,目前正在聯(lián)合garetosmab(抗激活素A單抗)針對(duì)肥胖適應(yīng)癥開(kāi)展臨床Ⅱ期研究。
2024年11月,再生元披露了Trevogrumab聯(lián)合garetosmab的Ⅰ期臨床結(jié)果。在單劑量研究中,女性接受Trevogrumab 6mg/kg(N=6)、 garetosmab 10mg/kg(N=6), Trevogrumab 6mg/kg聯(lián)合garetosmab(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg)或安慰劑(N=12)。結(jié)果顯示,使用Trevogrumab 6mg/kg聯(lián)合garetosmab(10mg/kg)8周后,大腿肌肉體積較基線增加7.7%。而總脂肪量和腹部脂肪量較基線出現(xiàn)下降(-4.6%和-6.7%),體現(xiàn)出聯(lián)用療法減脂增肌的臨床效果。
再生元計(jì)劃開(kāi)展一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究,旨在探索使用或不適用garetosmab,司美格魯肽聯(lián)合Trevogrumab能否改善減肥質(zhì)量,以及探索藥物聯(lián)用的安全性。
(四)小結(jié)
“減肥藥”大火后,研發(fā)減少肌肉流失的藥物,成為制藥企業(yè)競(jìng)逐的新賽道。減肥和避免肌肉流失是公眾面臨的一道“既要又要”的難題。多個(gè)靶點(diǎn)與減重增肌密切相關(guān),包括ActRⅡA/B、MSTN、THR-β等,國(guó)內(nèi)來(lái)凱醫(yī)藥、歌禮制藥是這一賽道的佼佼者。當(dāng)然,除了藥物,運(yùn)動(dòng)是延緩肌肉快速流失更簡(jiǎn)便的方式,尤其是阻力運(yùn)動(dòng),可更好的促使肌肉生長(zhǎng)信號(hào)刺激骨骼肌中的蛋白質(zhì)合成。
數(shù)據(jù)來(lái)源:華創(chuàng)證券-《創(chuàng)新藥系列研究:首款減脂增肌藥物即將PoC,關(guān)注GLP-1RA后新藍(lán)海市場(chǎng)》
《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2020 年)》
本文首發(fā)于:藥事縱橫
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