動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是 2 型糖尿病（T2DM）患者重要的伴發(fā)疾病，也是其致死和致殘的主要原因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每 3 位糖尿病患者中就有 1 位合并心血管疾病[2]。在我國(guó)，每 2 位糖尿病患者就有 1 位死于心腦血管事件[3]。自 2024 年以來(lái)，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南重磅更新[2,4]，胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）躍升為 T2DM 合并 ASCVD 患者的一線用藥。目前，我國(guó)已上市的 GLP-1RA 藥物近 10 種，涵蓋短效制劑（貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽），以及長(zhǎng)效制劑（利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、洛塞那肽、司美格魯肽片及注射液、度拉糖肽）[2]。

然而，并非所有 GLP-1RA 藥物都具備明確的心血管獲益。大型心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）結(jié)果顯示，GLP-1RA 藥物在心血管保護(hù)方面并不具備類(lèi)效應(yīng)，且不同 GLP-1RA 在心血管保護(hù)方面也存在顯著差異[5-6]，有的可顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，有的則更側(cè)重于卒中風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)。那么，在臨床實(shí)踐中應(yīng)如何科學(xué)選擇合適的 GLP-1RA？本文將系統(tǒng)梳理各類(lèi) GLP-1RA 的臨床研究結(jié)果及指南推薦，為合并不同心血管疾病的 T2DM 提供診療方案參考。

01

異質(zhì)性揭秘：GLP-1RA 的 CVOT 研究數(shù)據(jù)對(duì)比

LEADER 研究[7]、REWIND 研究[8]及 SUSTAIN 6 研究[9]結(jié)果表明，對(duì)于伴有心血管疾?。–VD）或心血管高風(fēng)險(xiǎn)的 T2DM 患者，利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽（注射劑型）藥物均較安慰劑顯著降低 3P-MACE（非致死性心肌梗死、非致死卒中或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)）風(fēng)險(xiǎn)，分別降低 13%、12%、26%，見(jiàn)表 1。

盡管三種藥物均達(dá)到了 3P-MACE 終點(diǎn)，但在具體事件獲益方面存在差異：

利拉魯肽是目前三者中唯一顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的藥物，度拉糖肽和司美格魯肽（注射劑型）則無(wú)顯著差異[7-9]。這一發(fā)現(xiàn)尤為關(guān)鍵，因?yàn)樘悄虿』颊叩男难芩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)為非糖尿病人群的 2.1 倍[10]。我國(guó)糖尿病患者中 47.5% 的男性和 49.7% 的女性死于心血管疾病[3]。因此，利拉魯肽在降低心血管死亡方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，具有重要臨床指導(dǎo)意義。

利拉魯肽雖在卒中風(fēng)險(xiǎn)方面有一定獲益，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異[7]；相比之下，司美格魯肽降低卒中風(fēng)險(xiǎn) 39%，度拉糖肽降低 24%，司美格魯肽顯示出更強(qiáng)的卒中預(yù)防效果[8-9]。因此，2024 年發(fā)布的《2 型糖尿病患者卒中預(yù)防及血糖管理專(zhuān)家共識(shí)》[11]推薦將這兩種藥物用于卒中一級(jí)預(yù)防。

三種藥物在降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)方面均顯示一定獲益，但無(wú)顯著差異。

02

利拉魯肽：獨(dú)特作用機(jī)制發(fā)揮心血管保護(hù)

如上所述，不同 GLP-1RA 對(duì)于心血管獲益存在明顯差異。其中，利拉魯肽不僅可顯著降低心血管死亡，還能減少非致死性心梗和卒中風(fēng)險(xiǎn)[7]。其顯著的心血管保護(hù)效應(yīng)，源于其獨(dú)特的藥理機(jī)制。研究顯示，利拉魯肽可通過(guò)直接與間接機(jī)制，協(xié)同發(fā)揮作用，為 T2DM 患者的心血管健康提供全方位支持[12-13]。

圖 1. 利拉魯肽分別降低三個(gè)單獨(dú)成分事件的風(fēng)險(xiǎn)

JACC（IF = 12.9）改善心肌灌注，提高能量代謝

T2DM 患者的心臟損傷與心肌血流減少和能量代謝異常密切相關(guān)[13]。2024 年發(fā)表于 JACC（IF = 12.9）的一項(xiàng)臨床研究顯示[13]，利拉魯肽可通過(guò)減輕內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙以及恢復(fù)血管胰島素敏感性，來(lái)改善 T2DM 患者的心肌灌注。

研究結(jié)果顯示，對(duì)于 T2DM 患者來(lái)說(shuō)，與單純減少胰島素抵抗（IR）治療策略相比（吡格列酮治療），利拉魯肽可顯著增加應(yīng)激心肌血流（1.62～2.08 mL/g/min，P = 0.01）和心肌灌注儲(chǔ)備（2.40～2.90，P = 0.01），同時(shí)顯著提高靜息和負(fù)荷情況下心肌的磷酸肌酸與三磷酸腺苷濃度（PCr/ATP）比值（P < 0.01）及 6 分鐘步行距離（488～521 m，P = 0.009）。以上提示利拉魯肽在改善 T2DM 患者心肌功能，改善心肌灌注、能量代謝和運(yùn)動(dòng)耐量方面有顯著效果。

圖 2. 利拉魯肽 vs 吡格列酮引起的心肌變化

注：A. 負(fù)荷心肌血流、B. 心肌灌注儲(chǔ)備、C. 靜息 PCr/ATP、D. 負(fù)荷 PCr/ATP

減緩動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病進(jìn)展

糖尿病患者因血液黏滯度增加，屬于冠心病的高發(fā)人群，而利拉魯肽在降低 2 型糖尿病患者血糖的同時(shí)，可改善心功能、免疫因子水平及血管微環(huán)境[12]。它能提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（SDF-1α）的循環(huán)濃度，促進(jìn)血管修復(fù)，減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[13]。此外，利拉魯肽還可通過(guò)降低血糖、調(diào)節(jié)血脂代謝，進(jìn)一步改善動(dòng)脈粥樣硬化[12]。

改善急性心梗后心臟重構(gòu)

當(dāng) T2DM 患者發(fā)生心肌梗死后，在直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）及常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，可以改善左心室重構(gòu)，抑制炎癥和氧化應(yīng)激，使更多的心血管獲益[12]。

03

指南推薦：臨床個(gè)體化選擇 GLP-1RA 治療方案

T2DM 患者主要的死亡原因是心血管疾病，其中 40% 歸因于冠心病，15% 歸因于心力衰竭，10% 歸因于腦卒中。對(duì)于合并不同類(lèi)型的心血管疾病情況，指南推薦治療方案也有所不同。

合并 ASCVD 及心血管危險(xiǎn)因素

2024 版 CDS 指南[2]和《冠心病合并 2 型糖尿病患者的血糖管理專(zhuān)家共識(shí)》[14]指出，推薦此類(lèi)患者優(yōu)先選用具有明確心血獲益的降糖藥物——部分 GLP-1RA（利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽）以及部分 SGLT2i（恩格列凈、達(dá)格列凈和卡格列凈）。其中，利拉魯肽可降低 CVD 死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2025 ADA 診療標(biāo)準(zhǔn)[3]同樣強(qiáng)調(diào)，在這類(lèi)患者中使用 GLP-1RA 可帶來(lái)明確的心血管獲益，并指出與 SGLT2i 聯(lián)合使用可進(jìn)一步減少心血管不良事件。

心力衰竭

2025 ADA 診療標(biāo)準(zhǔn)[3]指出，對(duì)于 T2DM 合并肥胖、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者，推薦使用已證明對(duì)減少 HF 相關(guān)癥狀、身體限制和運(yùn)動(dòng)能力的 GLP-1RA 治療。

合并卒中風(fēng)險(xiǎn)

《2 型糖尿病患者卒中預(yù)防及血糖管理專(zhuān)家共識(shí)》[11]推薦對(duì)于存在卒中風(fēng)險(xiǎn)的 T2DM 患者使用司美格魯肽、度拉糖肽作為卒中一級(jí)預(yù)防的降糖藥物。

合并急性冠脈綜合征（ACS）

《冠心病合并 2 型糖尿病患者血糖管理專(zhuān)家共識(shí)》[14]指出，對(duì)于病情穩(wěn)定且無(wú) GLP-1RA 禁忌的 ACS 患者，可在入院后給予 GLP-1RA 治療，以優(yōu)化血糖控制并改善心血管預(yù)后。

結(jié)語(yǔ)

綜上所述，國(guó)內(nèi)外指南均推薦，對(duì)于合并 ASCVD 及心血管高風(fēng)險(xiǎn)的 T2DM 患者，應(yīng)早期、優(yōu)先啟用 GLP-1RA，以盡早獲益，降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

然而，不同 GLP-1RA 藥物對(duì) T2DM 患者的心血管獲益具有明顯差異。其中，利拉魯肽是目前唯一降低心血管死亡的 GLP-1RA，其通過(guò)直接保護(hù)心肌細(xì)胞，改善血管內(nèi)皮功能，減緩動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病進(jìn)展等多重機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì)心血管系統(tǒng)的綜合保護(hù)，司美格魯肽和度拉糖肽則在卒中預(yù)防中表現(xiàn)突出，為患者點(diǎn)亮「心」的希望。

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參考文獻(xiàn)

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