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1.德國(guó)馬克斯·普朗克研究所和英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院健康老齡化研究所的研究發(fā)現(xiàn)，曲美替尼和雷帕霉素聯(lián)合使用可將小鼠健康壽命延長(zhǎng)30%，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2.曲美替尼通過(guò)抑制RAS-MEK-ERK通路，雷帕霉素通過(guò)抑制mTORC1通路，兩者具有強(qiáng)大的抗癌效能。

3.聯(lián)合治療不僅能夠減緩肝臟和脾臟腫瘤的發(fā)生，還抑制了衰老引起的大腦病理變化，并減少了全身炎癥反應(yīng)。

4.除此之外，曲美替尼和雷帕霉素聯(lián)合治療還能改善小鼠的體重、心臟功能、運(yùn)動(dòng)能力等健康指標(biāo)。

5.盡管雷帕霉素長(zhǎng)期使用可能引起肝脂肪變性和睪丸退化等副作用，但研究顯示聯(lián)合治療對(duì)延緩衰老相關(guān)的認(rèn)知功能衰退起到了積極作用。

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抗癌？抗衰？

這兩個(gè)需求看起來(lái)一個(gè)比一個(gè)難以實(shí)現(xiàn)。

但今天，就有科學(xué)家想到了兩全其美的法子。

曲美替尼和雷帕霉素，作為兩種廣泛應(yīng)用于癌癥治療的藥物，分別通過(guò)抑制RAS-MEK-ERK通路和mTORC1通路，表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗癌效能。其中，雷帕霉素對(duì)mTORC1通路的抑制會(huì)降低蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)自噬過(guò)程，現(xiàn)主要用于器官移植后的免疫抑制治療，并且已在多個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭姓宫F(xiàn)了延長(zhǎng)壽命的顯著效果。

德國(guó)馬克斯·普朗克研究所和英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院健康老齡化研究所的研究人員合作，從中獲取靈感。他們發(fā)現(xiàn)，曲美替尼也具有一些抗衰效果，但是與雷帕霉素聯(lián)合使用時(shí)效果更好，能夠?qū)⑿∈髩勖娱L(zhǎng)30%左右。不僅如此，小鼠獲得的壽命十分健康，聯(lián)合治療不僅能夠減緩肝臟和脾臟腫瘤的發(fā)生，還抑制了衰老引起的大腦病理變化，并減少了全身炎癥反應(yīng)，對(duì)心臟功能、運(yùn)動(dòng)能力也有所改善。

論文于近日發(fā)表在《自然·衰老》雜志。

衰老的根源，在于我們體內(nèi)的一些信號(hào)通路出現(xiàn)了“老化”現(xiàn)象。證據(jù)表明，通過(guò)抑制這些通路的某些關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，可以延緩衰老進(jìn)程并改善健康。

藥物雷帕霉素已被證實(shí)可以通過(guò)抑制mTORC1信號(hào)通路有效延長(zhǎng)多種模式生物的壽命，而近年來(lái)的研究還提出，RAS-MEK-ERK通路也在衰老過(guò)程中起著重要作用。于是，研究團(tuán)隊(duì)將目光轉(zhuǎn)向抗癌藥物拉美替尼，這是在腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用的RAS-MEK-ERK通路抑制劑。

這次，雷帕霉素與拉美替尼的碰面不是劍指抗癌，而是共同抗衰。

研究者們首先測(cè)試了曲美替尼的有效劑量范圍，以確保它能有效抑制RAS-MEK-ERK通路而不引發(fā)健康問(wèn)題。他們發(fā)現(xiàn)，曲美替尼能夠有效降低肝臟、腎臟、脾臟和肌肉中的pERK1/2水平，且隨著劑量增加，抑制效果逐漸增強(qiáng)。在1.44 mg/kg及更高劑量時(shí)，RAS-MEK-ERK通路活性顯著降低，但11.52 mg/kg的高劑量會(huì)引起體重下降和肝損傷等不良反應(yīng)。因此，研究選擇1.44 mg/kg作為后續(xù)實(shí)驗(yàn)的劑量。

在壽命延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)中，研究者們給6月齡小鼠持續(xù)喂食1.44 mg/kg的曲美替尼。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用曲美替尼就可以使雄性小鼠的中位壽命延長(zhǎng)10.2%、最大壽命延長(zhǎng)15.8%，雌性小鼠受益略小，中位壽命延長(zhǎng)7.2%，但性別差異不顯著。這個(gè)結(jié)果表明，曲美替尼單藥治療已經(jīng)具備了延長(zhǎng)壽命的潛力。

當(dāng)曲美替尼與雷帕霉素聯(lián)合使用時(shí)，雄性和雌性小鼠的壽命均得到進(jìn)一步延長(zhǎng)，其中雌性小鼠的中位壽命延長(zhǎng)34.9%，最大壽命延長(zhǎng)32.4%；雄性小鼠的中位壽命延長(zhǎng)27.4%，最大壽命延長(zhǎng)26.1%。這說(shuō)明拉美替尼和雷帕霉素的聯(lián)合治療在延長(zhǎng)壽命方面具有顯著的疊加效應(yīng)。

對(duì)于荷瘤小鼠，聯(lián)合治療除了抗衰還能抗癌，能夠有效緩解腫瘤生長(zhǎng)，顯著減少肝臟腫瘤的數(shù)量。雖然脾臟和腎臟腫瘤的數(shù)量在單藥治療中并沒(méi)有顯著變化，但聯(lián)合治療的減少效果都很明顯。

抗衰抗衰，要的那都是健康壽命。研究者們發(fā)現(xiàn)，曲美替尼和雷帕霉素聯(lián)合治療能夠改善小鼠的體重、心臟功能、運(yùn)動(dòng)能力等健康指標(biāo)，有效減緩衰老引起的小鼠心臟功能衰退。代謝和炎癥分析則表明，聯(lián)合治療能夠顯著緩解小鼠腎臟、脾臟和肌肉等器官的炎癥水平，減緩脾臟和腎臟病理，使炎癥與癌癥生長(zhǎng)相關(guān)的基因表達(dá)降低。

曲美替尼和雷帕霉素聯(lián)合治療還挽救了小鼠的大腦。研究表明，聯(lián)合治療能夠通過(guò)抑制微膠質(zhì)細(xì)胞的激活和星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，減少衰老引起的小鼠腦部炎癥；與此同時(shí)，還可以減少衰老過(guò)程引起的大腦葡萄糖攝取增加，包括基底節(jié)、皮層和小腦等區(qū)域，這通常與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，說(shuō)明治療可能對(duì)延緩衰老相關(guān)的認(rèn)知功能衰退起到了積極作用。

不過(guò)，雷帕霉素長(zhǎng)期使用可能引起肝脂肪變性和睪丸退化等副作用，曲美替尼雖說(shuō)沒(méi)有加劇這種不良反應(yīng)，但也沒(méi)有對(duì)此有什么保護(hù)。

綜上所述，這項(xiàng)研究表明，雷帕霉素與曲美替尼的聯(lián)合使用具有巨大的衰老保護(hù)潛力，值得在未來(lái)進(jìn)行更深入的研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Gkioni, L., Nespital, T., Baghdadi, M. et al. The geroprotectors trametinib and rapamycin combine additively to extend mouse healthspan and lifespan. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-025-00876-4

本文作者丨張艾迪

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