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1.德國馬克斯·普朗克研究所和英國倫敦大學學院健康老齡化研究所的研究發(fā)現，曲美替尼和雷帕霉素聯(lián)合使用可將小鼠健康壽命延長30%，抑制腫瘤生長。

2.曲美替尼通過抑制RAS-MEK-ERK通路，雷帕霉素通過抑制mTORC1通路，兩者具有強大的抗癌效能。

3.聯(lián)合治療不僅能夠減緩肝臟和脾臟腫瘤的發(fā)生，還抑制了衰老引起的大腦病理變化，并減少了全身炎癥反應。

4.除此之外，曲美替尼和雷帕霉素聯(lián)合治療還能改善小鼠的體重、心臟功能、運動能力等健康指標。

5.盡管雷帕霉素長期使用可能引起肝脂肪變性和睪丸退化等副作用，但研究顯示聯(lián)合治療對延緩衰老相關的認知功能衰退起到了積極作用。

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抗癌？抗衰？

這兩個需求看起來一個比一個難以實現。

但今天，就有科學家想到了兩全其美的法子。

曲美替尼和雷帕霉素，作為兩種廣泛應用于癌癥治療的藥物，分別通過抑制RAS-MEK-ERK通路和mTORC1通路，表現出強大的抗癌效能。其中，雷帕霉素對mTORC1通路的抑制會降低蛋白質合成和細胞生長，促進自噬過程，現主要用于器官移植后的免疫抑制治療，并且已在多個實驗模型中展現了延長壽命的顯著效果。

德國馬克斯·普朗克研究所和英國倫敦大學學院健康老齡化研究所的研究人員合作，從中獲取靈感。他們發(fā)現，曲美替尼也具有一些抗衰效果，但是與雷帕霉素聯(lián)合使用時效果更好，能夠將小鼠壽命延長30%左右。不僅如此，小鼠獲得的壽命十分健康，聯(lián)合治療不僅能夠減緩肝臟和脾臟腫瘤的發(fā)生，還抑制了衰老引起的大腦病理變化，并減少了全身炎癥反應，對心臟功能、運動能力也有所改善。

論文于近日發(fā)表在《自然·衰老》雜志。

衰老的根源，在于我們體內的一些信號通路出現了“老化”現象。證據表明，通過抑制這些通路的某些關鍵節(jié)點，可以延緩衰老進程并改善健康。

藥物雷帕霉素已被證實可以通過抑制mTORC1信號通路有效延長多種模式生物的壽命，而近年來的研究還提出，RAS-MEK-ERK通路也在衰老過程中起著重要作用。于是，研究團隊將目光轉向抗癌藥物拉美替尼，這是在腫瘤治療中得到廣泛應用的RAS-MEK-ERK通路抑制劑。

這次，雷帕霉素與拉美替尼的碰面不是劍指抗癌，而是共同抗衰。

研究者們首先測試了曲美替尼的有效劑量范圍，以確保它能有效抑制RAS-MEK-ERK通路而不引發(fā)健康問題。他們發(fā)現，曲美替尼能夠有效降低肝臟、腎臟、脾臟和肌肉中的pERK1/2水平，且隨著劑量增加，抑制效果逐漸增強。在1.44 mg/kg及更高劑量時，RAS-MEK-ERK通路活性顯著降低，但11.52 mg/kg的高劑量會引起體重下降和肝損傷等不良反應。因此，研究選擇1.44 mg/kg作為后續(xù)實驗的劑量。

在壽命延長實驗中，研究者們給6月齡小鼠持續(xù)喂食1.44 mg/kg的曲美替尼。結果發(fā)現，單獨使用曲美替尼就可以使雄性小鼠的中位壽命延長10.2%、最大壽命延長15.8%，雌性小鼠受益略小，中位壽命延長7.2%，但性別差異不顯著。這個結果表明，曲美替尼單藥治療已經具備了延長壽命的潛力。

當曲美替尼與雷帕霉素聯(lián)合使用時，雄性和雌性小鼠的壽命均得到進一步延長，其中雌性小鼠的中位壽命延長34.9%，最大壽命延長32.4%；雄性小鼠的中位壽命延長27.4%，最大壽命延長26.1%。這說明拉美替尼和雷帕霉素的聯(lián)合治療在延長壽命方面具有顯著的疊加效應。

對于荷瘤小鼠，聯(lián)合治療除了抗衰還能抗癌，能夠有效緩解腫瘤生長，顯著減少肝臟腫瘤的數量。雖然脾臟和腎臟腫瘤的數量在單藥治療中并沒有顯著變化，但聯(lián)合治療的減少效果都很明顯。

抗衰抗衰，要的那都是健康壽命。研究者們發(fā)現，曲美替尼和雷帕霉素聯(lián)合治療能夠改善小鼠的體重、心臟功能、運動能力等健康指標，有效減緩衰老引起的小鼠心臟功能衰退。代謝和炎癥分析則表明，聯(lián)合治療能夠顯著緩解小鼠腎臟、脾臟和肌肉等器官的炎癥水平，減緩脾臟和腎臟病理，使炎癥與癌癥生長相關的基因表達降低。

曲美替尼和雷帕霉素聯(lián)合治療還挽救了小鼠的大腦。研究表明，聯(lián)合治療能夠通過抑制微膠質細胞的激活和星形膠質細胞的增殖，減少衰老引起的小鼠腦部炎癥；與此同時，還可以減少衰老過程引起的大腦葡萄糖攝取增加，包括基底節(jié)、皮層和小腦等區(qū)域，這通常與認知功能下降密切相關，說明治療可能對延緩衰老相關的認知功能衰退起到了積極作用。

不過，雷帕霉素長期使用可能引起肝脂肪變性和睪丸退化等副作用，曲美替尼雖說沒有加劇這種不良反應，但也沒有對此有什么保護。

綜上所述，這項研究表明，雷帕霉素與曲美替尼的聯(lián)合使用具有巨大的衰老保護潛力，值得在未來進行更深入的研究。

參考文獻：

[1]Gkioni, L., Nespital, T., Baghdadi, M. et al. The geroprotectors trametinib and rapamycin combine additively to extend mouse healthspan and lifespan. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-025-00876-4

本文作者丨張艾迪

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