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專家點評Nat Metab

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年06月15日 15:54

點評 | 王秀杰（中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所）、趙英明（美國芝加哥大學）生酮飲食（Ketogenic Diet, KD）是一種以高脂肪、極低碳水化合物和適量蛋白質(zhì)為比例的飲食方式，自20世紀20年代初以來一直被臨床用來治療癲癇等疾病。生酮飲食減少了葡萄糖的利用，導致游離脂肪酸在肝臟中轉(zhuǎn)化為酮體，包括乙酰乙酸、β-羥基丁酸（β-OHB）和丙酮，其中β-羥基丁酸是最豐富的形式。迄今為止，生酮飲食已在多種人類疾病中顯示出一定的治療效果，包括癲癇、肥胖、癌癥等。然而。生酮飲食由于特殊的食物比例配置，較難堅持，還可能會引起高脂血癥、腎結(jié)石等一系列并發(fā)癥。進一步理解生酮飲食發(fā)揮作用的機制，有助于開發(fā)更為健康的飲食方式或疾病治療手段。2024年8月12日，華中科技大學薛宇教授團隊和四川大學賈大教授團隊在Nature Metabolism雜志上合作發(fā)表了題為Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation的研究論文。

生酮飲食可提高一種新型的蛋白質(zhì)翻譯后修飾——賴氨酸β-羥基丁酰化（lysine β-hydroxybutyrylation, Kbhb）的修飾水平，該修飾基團來源于β-羥基丁酸的活化形式β-羥基丁酰輔酶A（β-hydroxybutyryl-CoA）。在該工作中，通過對生酮飲食小鼠肝臟開展轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學、賴氨酸β-羥基丁?；M學的多組學定量，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和賴氨酸β-羥基丁酰化組差異性地發(fā)生變化。生酮飲食通過賴氨酸β-羥基丁酰化修飾調(diào)控多種細胞過程，包括糖酵解和三羧酸循環(huán)等。為了找到發(fā)揮重要功能的賴氨酸β-羥基丁?；揎椢稽c，基于前沿人工智能技術，設計了新的分層學習框架（Hierarchical learning framework）pFunK，是首個預測蛋白質(zhì)修飾功能的語言模型。該框架采用分層思維，巧妙利用Transformer模型捕捉序列之間的上下文依賴關系，并結(jié)合十種蛋白質(zhì)序列和結(jié)構特征，逐層學習賴氨酸修飾特征、賴氨酸β-羥基丁酰化修飾特征，再學習賴氨酸β-羥基丁酰化的功能特征，僅使用9個已知功能的賴氨酸β-羥基丁?；稽c，即實現(xiàn)了賴氨酸β-羥基丁酰化功能的精準預測。針對該修飾，使用pFunK-Kbhb預測潛在具有重要功能的賴氨酸β-羥基丁?；稽c。通過算法預測、細胞實驗、動物實驗等發(fā)現(xiàn)生酮飲食或添加β-羥基丁酸可增加縮醛酶B（Aldolase B, Aldob）的K108位賴氨酸β-羥基丁?；揎椝?，抑制mTOR信號通路和糖酵解過程，削弱癌細胞增殖，從而揭示了生酮飲食重塑代謝的新機制。

綜上所述，此研究不僅發(fā)現(xiàn)了生酮飲食發(fā)揮作用的新機制，還為預測功能重要的賴氨酸修飾位點提供了普遍適用的語言模型。

圖1. 實驗流程。利用喂養(yǎng)生酮或?qū)φ诊嬍车男∈蟾闻K，開展轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、β-羥基丁?；M和代謝組的多組學分析。構建了分層學習框架pFunK，可預測功能重要的賴氨酸修飾位點。使用pFunK分析β-羥基丁酰化組數(shù)據(jù)，預測ALDOB的K108為潛在重要的β-羥基丁酰化位點。后續(xù)實驗揭示ALDOB的β-羥基丁?；{(diào)控其酶活、mTOR信號通路及腫瘤增殖。四川大學秦俊紅、華中科技大學黃新荷、四川大學茍圣松、四川大學張思韜為該論文的共同第一作者。薛宇教授和賈大教授為該論文的通訊作者。四川大學戴倫治教授、張燕教授、杜丹研究員、胡以國教授、魏強教授、劉振華教授、天津大學軒維民教授、華中科技大學彭迪博士、中山大學劉澤先研究員、芝加哥大學趙英明教授、中國科學院上海藥物研究所黃河教授、上海交通大學程金科教授、重慶醫(yī)科大學譚帥教授、成都中醫(yī)藥大學沈曉飛副研究員等也為課題提供了大力支持。專家點評王秀杰（中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所研究員）作為基因功能調(diào)控的重要環(huán)節(jié)，蛋白質(zhì)修飾在多種生命活動中均發(fā)揮關鍵作用。但由于基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)修飾檢測通常會在一個樣本中捕獲數(shù)以千計的同種類型蛋白質(zhì)修飾位點，如何進一步確定發(fā)揮關鍵作用的修飾位點就成為讓科研人員非?？鄲赖膯栴}。在2024年8月12日發(fā)表于Nature Metabolism上的題為Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation的研究論文中，華中科技大學的薛宇教授團隊和四川大學賈大教授團隊合作，在蛋白質(zhì)的功能性賴氨酸β-羥基丁?；揎棧↘bhb）位點鑒定方面取得了重要突破。在該研究中，為鑒定在生酮飲食條件下發(fā)揮調(diào)控作用的Kbhb位點，薛宇教授帶領團隊開發(fā)了一種預測功能性賴氨酸修飾位點的人工智能算法pFunK。pFunK由三個功能模塊組成，分別負責三個核心預測步驟。第一個步驟為賴氨酸修飾位點通用特征識別模塊pFunK-P的構建。模塊pFunK-P應用基于transformer架構的深度學習模型，利用涉及29種賴氨酸修飾類型的145,657個非冗余賴氨酸修飾位點進行訓練，來識別賴氨酸修飾相關的臨近氨基酸序列特征。第二個步驟為Kbhb位點特征識別模塊pFunK-T的構建。模塊pFunK-T利用遷移學習和一種常用的小樣本量識別算法模型無關元學習算法（Model-Agnostic Meta-Learning，簡稱MAML），基于已有的6,932個Kbhb位點對pFunK-P進行微調(diào)，使其具備更準確的Kbhb位點識別的能力。第三個步驟為功能性Kbhb位點的鑒定。利用9個具有重要功能的Kbhb位點對pFunK-T進行進一步訓練，從而實現(xiàn)功能性Kbhb位點的預測。較為難得的是，pFunK不僅具有較精準的功能性Kbhb位點預測功能，還可以通過在上述第二和第三個步驟中更換用于微調(diào)訓練的賴氨酸修飾位點數(shù)據(jù)集，來實現(xiàn)對其他類型賴氨酸修飾的功能性位點識別。因此，“Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation”這篇文章不僅揭示了生酮飲食通過Kbhb調(diào)控癌細胞代謝的新機制，也為研究人員提供了一個鑒定不同類型的功能性賴氨酸修飾位點的有力工具。薛宇教授一直從事蛋白質(zhì)修飾相關的生物信息學研究，曾構建世界上最大的蛋白質(zhì)賴氨酸修飾和磷酸化修飾數(shù)據(jù)庫，開發(fā)了多種預測蛋白質(zhì)修飾位點的方法并被廣泛使用。本工作中開發(fā)的pFunK方法，巧妙地采用多種人工智能算法互相補充和通過人工篩選數(shù)據(jù)對模型進行引導訓練相結(jié)合的模式，實現(xiàn)了在訓練數(shù)據(jù)極度缺乏的情況下獲得高準確度預測結(jié)果的突破。由于大多數(shù)類型的生命健康數(shù)據(jù)都具有與Kbhb位點類似的樣本量小、數(shù)據(jù)特征不清等特點，pFunK方法的開發(fā)思路也將對于人工智能算法在其他生命健康數(shù)據(jù)解析中的應用產(chǎn)生較好的示范作用。專家點評趙英明（美國芝加哥大學教授）生酮飲食作為一種特殊飲食方式，在癲癇、肥胖、癌癥等疾病的治療中展現(xiàn)出顯著效果，但其復雜機制尚未完全闡明。近期，華中科技大學薛宇教授團隊與四川大學賈大教授團隊在Nature Metabolism上發(fā)表論文，通過多組學技術解析了生酮飲食對小鼠肝臟代謝的重塑作用，特別是首次揭示了賴氨酸β-羥基丁?；↘bhb）這一新型修飾在其中的關鍵作用，這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對生酮飲食作用機制的理解，也為開發(fā)新型抗癌療法開辟了新途徑。在該工作中，研究團隊創(chuàng)新性地開發(fā)了分層學習框架pFunK，能夠準確預測功能重要的關鍵修飾位點，展示了人工智能在生物醫(yī)學研究中的巨大潛力。通過進一步實驗驗證，證實了生酮飲食通過增加縮醛酶B（Aldob）的K108位賴氨酸β-羥基丁?；揎棧軌蛴行б种瓢┘毎脑鲋?，揭示了其通過調(diào)控代謝途徑影響癌癥發(fā)展的新機制。綜上，該研究不僅在生酮飲食機制研究上取得了重要突破，也拓展了我們對蛋白質(zhì)翻譯后修飾多樣性的認識。

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