鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoid)是由腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞分泌的類固醇激素，主要生理作用是維持人體內(nèi)水和電解質(zhì)的平衡。人體內(nèi)的水亦稱體液。在成年男性，體液占總體重的60%，成年女性占55%?？梢哉f，幾乎人體內(nèi)所有的生命活動都在水中進(jìn)行，并通過水進(jìn)行新陳代謝。因此，保持體液量的衡定及細(xì)胞內(nèi)、外液的交流意義十分重大。

1鹽皮質(zhì)激素的生理作用

　　自然界的水都不是純水，均含有不同量的可溶于水的物質(zhì)。最常見的是電解質(zhì)，它是帶有正負(fù)電荷的離子(氫、鉀、鈉、鈣、鎂等陽離子，氯、磷、碳酸氫根等陰離子)及一些有機(jī)物質(zhì)(蛋白質(zhì)、有機(jī)酸等)，統(tǒng)稱為溶質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)液的溶質(zhì)以鉀離子為主，細(xì)胞外液的溶質(zhì)以鈉、氯離子為主。

　　鹽皮質(zhì)激素的主要生理作用是促進(jìn)腎小管重吸收鈉而保留水，并排泄鉀。它與下丘腦分泌的抗利尿激素相互協(xié)調(diào)，共同維持體內(nèi)水、電解質(zhì)的平衡。鹽皮質(zhì)激素的保鈉排鉀作用也表現(xiàn)在唾液腺、汗腺及胃腸道。

　　在天然皮質(zhì)激素中，醛固酮是作用最強(qiáng)的一種鹽皮質(zhì)激素。其理鹽作用是等量糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)的500倍。在正常生理狀態(tài)下，由于糖皮質(zhì)激素的分泌量很大，故在人體總的理鹽效應(yīng)中由糖皮質(zhì)激素承擔(dān)的約占45%，醛固酮也承擔(dān)45%，另一種鹽皮質(zhì)激素脫氧皮質(zhì)酮承擔(dān)10%。平時每日醛固酮的分泌量很少，如因某種情況引起醛固酮分泌過多，其顯著的鈉水潴留及排鉀效應(yīng)則可引起低血鉀、組織水腫、高血壓。若鹽皮質(zhì)激素分泌水平過低會導(dǎo)致水鈉流失和血壓降低的癥狀。

2鹽皮質(zhì)激素是什么

　　鹽皮質(zhì)激素的主要生理作用是促進(jìn)腎小管重吸收鈉而保留水，并排泄鉀。它與下丘腦分泌的抗利尿激素相互協(xié)調(diào)，共同維持體內(nèi)水、電解質(zhì)的平衡。鹽皮質(zhì)激素的保鈉排鉀作用也表現(xiàn)在唾液腺、汗腺及胃腸道。

3常見鹽皮質(zhì)激素

　　1.醛固酮

　　(1)醛固酮的合成與代謝

　　醛固酮是在1953年發(fā)現(xiàn)的一種類固醇激素，是由膽固醇經(jīng)一系列酶促反應(yīng)，最后由醛固酮合成酶催化而成。醛固酮合成酶由CYP11B2基因編碼，該基因位于小鼠的15號染色體以及人類8號染色體長臂8q22上。除腎上腺外，心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)也表達(dá)CYP11B2酶，提示局部組織可以合成醛固酮并作用于相應(yīng)的靶器官。醛固酮的代謝在肝臟中進(jìn)行，主要被還原成四氫醛固酮，與葡萄糖醛酸結(jié)合后隨尿排出。

　　(2)醛固酮的作用與調(diào)節(jié)

　　醛固酮主要促進(jìn)腎臟保鈉排鉀，以維持水鹽平衡。它的另一重要作用是以自分泌或旁分泌方式與局部組織的MR結(jié)合，調(diào)控靶器官功能。醛固酮可通過基因組的作用，即與胞內(nèi)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)不同靶基因表達(dá)和蛋白翻譯;或者通過非基因組的快速作用，即不依賴胞內(nèi)受體及轉(zhuǎn)錄和翻譯的過程產(chǎn)生效應(yīng)，該作用不被螺內(nèi)酯等醛固酮受體拮抗劑所阻斷。目前對醛固酮非基因組效應(yīng)的研究越來越多，已發(fā)現(xiàn)醛固酮的非基因組信號通路涉及環(huán)磷酸腺苷(cAMP)、三磷酸肌醇(IP3)、鈣離子(Ca2+)、蛋白激酶C(PKC)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、非受體酪氨酸激酶(c-src)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、表皮生長因子受體(EGFR)、NADPH氧化酶/活性氧(ROS)、一氧化氮合成酶(NOS)、Na+/H+交換蛋白(NHE)等。

　　2.脫氧皮質(zhì)酮(DOC)

　　DOC也是一種重要的鹽皮質(zhì)激素，由腎上腺產(chǎn)生并作為醛固酮的前體。現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，DOC既是一種強(qiáng)效鹽皮質(zhì)激素，也具有糖皮質(zhì)激素的作用。DOC由孕酮經(jīng)21α-羥化酶催化而成，其分泌速率與醛固酮大致相同，促腎上腺皮質(zhì)激素、AngⅡ及K+可影響其分泌。DOC在肝臟中代謝，還原為四氫脫氧皮質(zhì)酮，與葡萄糖醛酸相結(jié)合，排泄到尿液中。DOC在生理濃度時幾乎不發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，當(dāng)體內(nèi)DOC分泌過多時，產(chǎn)生很強(qiáng)的鹽皮質(zhì)激素作用，發(fā)生高血壓及低血鉀等類似醛固酮表現(xiàn)。DOC致高血壓的作用已被廣泛認(rèn)可，這種效應(yīng)也被用于誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性高血壓模型[1] 。

4鹽皮質(zhì)激素的簡介

　　鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoid)是由腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞分泌的類固醇激素，主要生理作用是維持人體內(nèi)水和電解質(zhì)的平衡;水是人體的重要組成部分。人體內(nèi)的水亦稱體液。在成年男性，體液占總體重的60%，成年女性占55%。其中大約40%分布在細(xì)胞內(nèi)，稱為細(xì)胞內(nèi)液，其余部分為細(xì)胞外液，包括血漿、淋巴、組織間液、腦脊液、胸腹腔液及關(guān)節(jié)腔液等。人體每日排出的尿液約1000-2000毫升，經(jīng)皮膚、呼吸及大便中排水約1000毫升，帶出體內(nèi)產(chǎn)生的廢物;同時也要攝入相當(dāng)量的水予以補(bǔ)充。可以說，幾乎人體內(nèi)所有的生命活動都在水中進(jìn)行，并通過水進(jìn)行新陳代謝。因此，保持體液量的衡定及細(xì)胞內(nèi)、外液的交流意義十分重大。

　　自然界的水都不是純水，均含有不同量的可溶于水的物質(zhì)。最常見的是電解質(zhì)，它是帶有正負(fù)電荷的離子(氫、鉀、鈉、鈣、鎂等陽離子，氯、磷、碳酸氫根等陰離子)及一些有機(jī)物質(zhì)(蛋白質(zhì)、有機(jī)酸等)，統(tǒng)稱為溶質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)液的溶質(zhì)以鉀離子為主，細(xì)胞外液的溶質(zhì)以鈉、氯離子為主。

　　鹽皮質(zhì)激素的主要生理作用是促進(jìn)腎小管重吸收鈉而保留水，并排泄鉀。它與下丘腦分泌的抗利尿激素相互協(xié)調(diào)，共同維持體內(nèi)水、電解質(zhì)的平衡。鹽皮質(zhì)激素的保鈉排鉀作用也表現(xiàn)在唾液腺、汗腺及胃腸道。

　　在天然皮質(zhì)激素中，醛固酮是作用最強(qiáng)的一種鹽皮質(zhì)激素。其理鹽作用是等量糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)的500倍。在正常生理狀態(tài)下，由于糖皮質(zhì)激素的分泌量很大，故在人體總的理鹽效應(yīng)中由糖皮質(zhì)激素承擔(dān)的約占45%，醛固酮也承擔(dān)45%，另一種鹽皮質(zhì)激素脫氧皮質(zhì)酮承擔(dān)10%。平時每日醛固酮的分泌量很少，如因某種情況引起醛固酮分泌過多，其顯著的鈉水潴留及排鉀效應(yīng)則可引起低血鉀、組織水腫、高血壓。 若鹽皮質(zhì)激素分泌水平過低會導(dǎo)致水鈉流失和血壓降低的癥狀。

5鹽皮質(zhì)激素的疾病

　　鹽皮質(zhì)激素與腎臟病，鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoid，Mc)是調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝的重要一類激素，在人類中該類激素主要為醛固酮(aldosteronen，Aldo)。目前這類激素早已為人們所熟知，但其作用機(jī)制并未完全明了。近年來研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮與高血壓、臟器纖維化等病變密切相關(guān)，故有關(guān)醛固酮的多方面、多層次研究仍然方興未艾?，F(xiàn)在我們已經(jīng)知道，不僅醛固酮及其受體的異?？梢鹉承┠I臟病變或高血壓，而且醛固酮可作為一個獨(dú)立的致病因素直接參與腎臟纖維化的過程。

　　一、鹽皮質(zhì)激素及其受體

　　醛固酮主要由腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成及分泌，平均分泌量為100～200/zg/d，血漿濃度為0.1～l nmoI/L，主要在肝臟代謝排出。此外，心臟、血管等組織也能合成醛固酮，并以自分泌和(或)旁分泌的形式發(fā)揮作用，可能參與了局部病理、生理過程，如纖維化等。醛固酮合成原料為膽固醇，經(jīng)多種細(xì)胞色素P450及短鏈脫氫酶的催化作用而形成，其中最為關(guān)鍵的限速酶為醛固酮合成酶(cYP1B2)，可催化皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)變?yōu)槿┕掏?。cYP1B2由常染色體8q21-22中cYP1B2基因編碼，該基因的轉(zhuǎn)錄受血管緊張素Ⅱ及血鉀的調(diào)節(jié)。當(dāng)血中血管緊張素Ⅱ水平升高后，即與球狀帶細(xì)胞上特異性I型受體結(jié)合，激活磷脂酶c，啟動磷酸肌醇通路，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，通過鈣調(diào)素和鈣調(diào)素激酶激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，后者能與醛固酮合成酶基因啟動子中的cAMP反應(yīng)元件相結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)醛固酮合成酶的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，導(dǎo)致醛固酮分泌增加。另外，血鉀升高也能促進(jìn)細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過上述細(xì)胞途徑直接促進(jìn)醛固酮分泌。ACTH對醛固酮的調(diào)節(jié)作用在生理狀態(tài)下并不明顯，但應(yīng)激時也能通過cAMP和蛋白激酶A激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，促進(jìn)醛固酮分泌。

　　醛固酮的生物作用主要由鹽皮質(zhì)激素受體(mineraloc·0rticoid receptor，MR)介導(dǎo)。類固醇激素受體屬于核受體大家族，同類受體還包括視黃酸受體、甲狀腺素受體及維生素D受體等。它們的基本結(jié)構(gòu)很相似，均包含3個功能結(jié)構(gòu)域，即活化基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域、與DNA位點(diǎn)結(jié)合的中間結(jié)構(gòu)域以及與配體結(jié)合的c端結(jié)構(gòu)域。

　　N端的結(jié)構(gòu)在不同核受體中變化很大，同源性<15%。該區(qū)是受體磷酸化的主要部位，并含有與轉(zhuǎn)錄活化有關(guān)的結(jié)構(gòu)域，稱為活化功能1區(qū)(AFl)或Taul區(qū)。N端結(jié)構(gòu)域同時也是受體與其他轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合的部位。高度保守的DNA結(jié)合區(qū)是核受體家族的主要特征，其結(jié)構(gòu)組成目前已經(jīng)清楚。該區(qū)由66～68個氨基酸組成，含有9個位置保守的半胱氨酸。其中前8個半胱氨酸分別與兩個鋅原子作用，形成兩個鋅指結(jié)構(gòu)。每個結(jié)構(gòu)由12～13個氨基酸組成，間隔15～1 7個氨基酸。在靠近N端的第一個鋅指結(jié)構(gòu)中，其基底部c端螺旋處含有3～4個重要的氨基酸，稱為P盒，主要參與靶基因上特異性DNA序列的識別并與之結(jié)合。另一個鋅指結(jié)構(gòu)與DNA結(jié)合的特異性較差，但能增加前者與DNA結(jié)合的親和力，其基底部也含有5個氨基酸，稱為D盒，主要提供界面以便受體與其他蛋白質(zhì)結(jié)合形成二聚體。c端的配體結(jié)合區(qū)也較為保守，富含疏水序列，由200～250個氨基酸組成，形成ll～12個螺旋結(jié)構(gòu)，可提供與配體結(jié)合的特異性位點(diǎn)。其c端具有配體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活化功能，稱為AFz區(qū)。另外，該結(jié)構(gòu)域還參與受體的核內(nèi)定位，并促進(jìn)同形二聚體的形成。對于類固醇激素受體，此區(qū)也是與熱休克蛋白結(jié)合的部位。

　　非活化的MR主要位于胞質(zhì)中，與兩分子熱休克蛋白相結(jié)合。一旦醛固酮與MR結(jié)合后，即可引起受體構(gòu)型發(fā)生改變，脫去熱休克蛋白，形成二聚體，并激活核定位信號，使活化的受體配體復(fù)合物迅速轉(zhuǎn)移至核內(nèi)。隨后DNA結(jié)合區(qū)暴露，鋅指頂端與靶基因上磷酸基團(tuán)結(jié)合，識別特異性DNA序列并與之緊密結(jié)合，通過RNA聚合酶Ⅱ直接影響基因轉(zhuǎn)錄;或者通過與其他轉(zhuǎn)錄因子的作用，間接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而產(chǎn)生一系列醛固酮誘導(dǎo)蛋白發(fā)揮作用，但是受醛固酮調(diào)控的確切基因目前知之甚少。據(jù)報(bào)道在醛固酮作用的最初40 mln內(nèi)，遠(yuǎn)端腎單位上皮細(xì)胞中約O.5%的基因轉(zhuǎn)錄可受其影響。此外，醛固酮的部分作用還可由細(xì)胞內(nèi)信號傳遞系統(tǒng)介導(dǎo)，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子、cAMt，和cGMP等改變，快速影響靶細(xì)胞的功能。近來在人的單核細(xì)胞、豬的肝臟和腎臟等多個部位已發(fā)現(xiàn)有醛固酮膜結(jié)合位點(diǎn)，親和系數(shù)約為0.1nmol/L，可能介導(dǎo)了醛固酮的快速細(xì)胞作用。已有人在豬的肝臟微粒體中分離和克隆出孕酮的膜結(jié)合蛋白，這可能是第一個類固醇激素膜受體。

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