黃宇哲, 吳前震, 許騰龍, 陳浩, 張坤峰, 陳潔琳, 李大祥, 陳彥. 多糖對(duì)炎癥性疾病及腸道菌群調(diào)控作用的研究進(jìn)展[J]. 中國藥理學(xué)通報(bào), 2022, 38(11): 1601-1606.

HUANG Yu-zhe, WU Qian-zhen, XU Teng-fei, CHEN Hao, ZHANG Kun-feng, CHEN Jie-lin, Li Da-xiang, CHEN Yan. Advances in research of polysaccharides on inflammatory diseases and gut microbiota[J]. Chinese Pharmacological Bulletin, 2022, 38(11): 1601-1606.

摘要: 腸道菌群是構(gòu)建宿主營養(yǎng)代謝與健康的“橋梁”，維持著機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，在營養(yǎng)代謝、宿主免疫等生命活動(dòng)中發(fā)揮著不可替代的作用?；钚远嗵菑V泛存在于天然產(chǎn)物中，是一類具有多種生理活性功能的生物大分子?，F(xiàn)代科學(xué)研究表明，腸道菌群結(jié)構(gòu)破壞會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，多糖作為益生元可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其生理環(huán)境來改善機(jī)體生理狀態(tài)。該文主要綜述了多糖作為腸道功能因子，可調(diào)節(jié)腸道菌群組成、修復(fù)腸道屏障、改善腸道微環(huán)境、促進(jìn)分泌代謝產(chǎn)物及調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)，且通過調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)結(jié)腸炎、結(jié)直腸癌和代謝綜合征疾病的影響，以及與腸道微生態(tài)的構(gòu)效關(guān)系。

Advances in research of polysaccharides on inflammatory diseases and gut microbiota

HUANG Yu-zhe1 , WU Qian-zhen1, XU Teng-fei2, CHEN Hao1, ZHANG Kun-feng1, CHEN Jie-lin1, Li Da-xiang3, CHEN Yan1     

Abstract: Gut microbiota is a bridge between the metabolism and health state of the host, which plays a very important role in maintaining homeostasis. Natural polysaccharides, widely existed in nature, are a kind of biological macromolecules with prebiotics effects, which can improve a degree of physiological status by selectively changing the gut microbiota structure and function, enhancing the content of short chain fatty acids (SCFAs) and decreasing the level of inflammatory cytokines. In addition, the majority of polysaccharides can be degraded by gut microbiota to enhance their bioavailability and to promote the health state of the host. In this paper we discuss the interaction among polysaccharides and gut microbiotanatural, degradation mechanism and review gut microbiota as a target in the treatment of metabolic diseases, so as to provide future prospects of natural polysaccharides as " prebiotics " functional factors in the field of biological medicine and health products.

Key words: polysaccharides    gut microbiota    prebiotics    regulating effect    degradation mechanism    

多糖是通過糖苷鍵連接，由10個(gè)以上單糖分子構(gòu)成的鏈狀糖，廣泛存在于天然產(chǎn)物中，其中包括高等植物多糖(菊糖、果膠等)、海洋多糖(海藻酸、殼聚糖等)、微生物胞外多糖(透明質(zhì)酸、葡聚糖)等[1]。近年來，研究表明不同來源的多糖具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、降血糖、降血脂等多種生物活性。隨著腸道微生物研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)存在于自然界中的多糖普遍具有調(diào)節(jié)腸道菌群功能，腸道菌群對(duì)多糖的降解是多糖生物活性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。

研究表明，人體胃腸道內(nèi)分布著大量的菌群，龐大的微生物體系是機(jī)體趨于健康態(tài)的“橋梁”，它們不但控制著物質(zhì)的消化吸收和機(jī)體免疫，而且具有預(yù)防和治療代謝性疾病等作用[2]。研究顯示，β2-1果聚糖和β-葡聚糖能夠顯著增加益生菌雙歧桿菌的豐度，其中β-葡聚糖可為菌群繁殖產(chǎn)生乳酸提供條件，并發(fā)揮酵解多糖作用改善代謝相關(guān)疾病[3]。車前子多糖提高卵圓擬桿菌的相對(duì)豐富度，在降解β-1，4鏈接木聚糖中發(fā)揮重要作用[4]。大豆多糖促進(jìn)益生菌雙歧桿菌的生長(zhǎng)并抑制致病菌，與此同時(shí)產(chǎn)生大量的乙酸、乳酸，改善腸道微生態(tài)。綜上結(jié)果均提示多糖與腸道菌群相互作用是影響機(jī)體健康的關(guān)鍵因素。

多糖已被證明對(duì)機(jī)體腸道菌群組成影響顯著，但由于宿主-腸道菌群-營養(yǎng)代謝三者間的相互作用研究不健全，其生理機(jī)制尚不清楚。目前，基于分子方法測(cè)序、DNA指紋、熒光原位雜交(FISH)、獵槍元基因組測(cè)序、元基因組學(xué)和元轉(zhuǎn)錄組技術(shù)與代謝組學(xué)方法的聯(lián)用為菌群分析提供了新的研究模式。本文將根據(jù)國內(nèi)外研究成果，重點(diǎn)綜述多糖與腸道菌群的相互作用，展望以腸道菌群為靶點(diǎn)，多糖發(fā)揮“益生元功效”干預(yù)炎性相關(guān)疾病的治療前景。如Fig 1。

Fig 1 Impact of active compounds from polysaccharides on gut microbiota

1 腸道菌群的結(jié)構(gòu)

腸道內(nèi)定植著龐大數(shù)量的微生物群落，菌群數(shù)約在103~104之間，種類約有1 000種，編碼超過300萬個(gè)基因，產(chǎn)生的數(shù)千個(gè)代謝物參與完成人體正常的物質(zhì)轉(zhuǎn)化，被認(rèn)為是人體重要的“虛擬器官”維持機(jī)體健康。腸道菌群在人體主要分為4大類群，分別為厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形菌門(Proteobacteria)和放線菌門(Actinobacteria)，其中厚壁菌門和擬桿菌門是優(yōu)勢(shì)菌門，占據(jù)腸道菌群總量的90%以上[5]。Joshua Lederberg教授在2000年提出“超級(jí)生物體”概念后，越來越多的科研工作者將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向人體與腸道菌群之間相互作用關(guān)系研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)益生菌可以修復(fù)腸道黏膜損傷，維持腸道功能平衡。

人體腸道菌群結(jié)構(gòu)容易受飲食、年齡、生活方式及藥物等因素影響。華大基因研究院覃俊杰等研究人員基于元基因組測(cè)序技術(shù)對(duì)124個(gè)歐洲人糞便樣本進(jìn)行提取檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)人群的腸道基因99%源自細(xì)菌，數(shù)量約1 000~1 150種[6]。其中，擬桿菌門(Bacteroidetes)和厚壁菌門(Firmicutes)為優(yōu)勢(shì)菌，真桿菌屬(Eubacterium)、瘤胃球菌屬(Ruminococcus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacteria)、鏈球菌屬(Streptococci)等在腸道內(nèi)也占據(jù)一定的比例。這一發(fā)現(xiàn)再次證明機(jī)體的健康受菌群基因的調(diào)控。Nishijima S等[7]研究表明腸道菌群與地理環(huán)境，飲食差異存在密切的聯(lián)系，通過宏基因組數(shù)據(jù)比較日本、歐洲、美國、中國等11個(gè)國家健康人群，發(fā)現(xiàn)日本人腸道菌群中放線菌門和雙歧桿菌屬比其他國家更豐富，此外，約90%的日本人擁有分解海苔和裙帶多糖類相關(guān)酶基因，上述結(jié)果提示腸道菌群組成受長(zhǎng)期飲食影響較大。因此，通過調(diào)控腸道菌群結(jié)構(gòu)，或可成為促進(jìn)機(jī)體健康和預(yù)防疾病的新靶點(diǎn)。

2 腸道菌群降解多糖的作用

多糖由單糖亞基和糖苷鍵構(gòu)成，不能被人體直接消化吸收，其在體內(nèi)發(fā)揮效用取決于腸道菌群的酵解，由于人類自身基因組只能編碼17種多糖消化酶，大多數(shù)多糖需借助數(shù)量龐大的碳水化合物活性酶(CAZymes)參與降解、修飾及生成糖苷鍵功能。

多糖被CAZymes分步驟的降解成低分子量的寡糖或單糖，易于機(jī)體吸收，與此同時(shí)產(chǎn)生活性代謝物質(zhì)-短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)滋養(yǎng)腸道菌群并維持腸道微生態(tài)平衡。Bernard Henrissat根據(jù)其作用將CAZymes分為糖苷水解酶、多糖裂解酶、碳水化合物酯酶、糖基轉(zhuǎn)移酶和輔助氧化還原酶5類，其中糖苷水解酶(GHs)、多糖裂解酶(PLs)和碳水化合物酯酶(CEs)是影響多糖結(jié)構(gòu)降解變化的關(guān)鍵酶，目前，GHs分為130個(gè)家族，PLs分為22個(gè)家族，它們?cè)诮到馔粡?fù)雜多糖時(shí)將發(fā)揮協(xié)同特性，這些活性酶影響著基因簇編碼聚糖系統(tǒng)發(fā)揮降解作用[8]。結(jié)構(gòu)越復(fù)雜的多糖，降解所需的關(guān)鍵菌就越多，Ndeh等[9]發(fā)現(xiàn)B. thetaiotaomicron可利用已知結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的果膠多糖-II型鼠李半乳糖醛酸聚糖(rhamnogalacturonan-II，RG-II)，研究挖掘得到了3個(gè)多糖利用位點(diǎn)(polysaccharide utilization loci，PULs)上的40余種酶參與RG-II降解過程。多糖進(jìn)入體內(nèi)作為“碳源”滋養(yǎng)腸道菌群，CAZymes將大分子物質(zhì)分級(jí)轉(zhuǎn)化成小分子物質(zhì)、代謝產(chǎn)物和ATP被機(jī)體吸收，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫，抑制炎癥等作用。如Fig 2。

菌群不同對(duì)多糖的降解能力有差異，編碼的CAZymes基因數(shù)量決定某類菌群對(duì)多糖的降解有通用性還是?；?。Rivière A等[10]研究發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬平均編碼137.1個(gè)CAZymes基因，具有降解多種多糖的能力，而厚壁菌屬僅編碼39.6個(gè)CAZymes基因，只能降解部分特異性多糖。如卵形擬桿菌(Bacteroidesovatus)ATCC8483能增加菊粉形成小分子產(chǎn)物被普通擬桿菌代謝利用；直腸真桿菌(Eubacteriumrectale)僅分解阿拉伯木聚糖的樹膠醛糖側(cè)鏈，長(zhǎng)雙歧桿菌(Bifidobacteriumlongum)則進(jìn)一步代謝初級(jí)產(chǎn)物形成單糖，供直腸真桿菌利用[11]?；钚悦钢g協(xié)同完成多糖降解，主鏈通過GHs和部分PLs完成降解，側(cè)鏈則需要木糖苷酶、甘露糖苷酶及大量水解酶參與，側(cè)鏈的移除暴露新末端，為主鏈繼續(xù)降解提供作用位點(diǎn)。不同的腸道菌群對(duì)多糖的降解特性存在差異，菌群分泌的活性酶對(duì)不同多糖的敏感性也有區(qū)別，擬桿菌在體內(nèi)發(fā)揮益生作用，通過水解和發(fā)酵多糖，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，被腸上皮細(xì)胞吸收利用。Gordon等[12]于2006年發(fā)現(xiàn)并檢測(cè)出擬桿菌門基因組內(nèi)存在多糖利用位點(diǎn)(PULs)的獨(dú)特特征，闡明其消化、降解和轉(zhuǎn)運(yùn)方式。每個(gè)PULs協(xié)調(diào)單個(gè)或多個(gè)特定聚糖分解，并編碼蛋白質(zhì)組成淀粉利用系統(tǒng)(Sus-like systems)。多形擬桿菌編碼α-甘露糖苷酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、α，β-葡糖苷酶等261種糖苷水解酶及多糖裂解酶，這一發(fā)現(xiàn)為菌群編碼活性酶在多糖結(jié)構(gòu)中的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

Fig 2 Schematic diagrm of CAZymes degrades polysaccharides

3 天然多糖調(diào)節(jié)腸道菌群作用

長(zhǎng)久以來，腸道菌群調(diào)節(jié)人體代謝機(jī)制一直被人們忽視，但隨著宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)在腸道菌群中研究的深入，腸道菌群所發(fā)揮的作用不僅影響機(jī)體生命活動(dòng)，而且決定著眾多疾病的走向。天然多糖不能被人體直接消化吸收，需進(jìn)入腸道內(nèi)被腸道菌群分解后才能被機(jī)體利用，腸道菌群對(duì)多糖的降解是多糖生物活性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。2016年國際益生菌與益生元科學(xué)協(xié)會(huì)(ISAPP)將其重新定義為能夠被宿主體內(nèi)的菌群選擇性利用并轉(zhuǎn)化為有益于宿主健康的物質(zhì)，提出了益生元的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，一是不能在消化道被消化吸收；二是能促進(jìn)有益菌的增殖；三是有利于促進(jìn)機(jī)體健康。根據(jù)定義及標(biāo)準(zhǔn)，多糖可作為腸道菌群的碳源促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)，起到益生元的作用。Tab 1中展示了活性多糖治療的相關(guān)疾病及腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化。

Tab 1 Influence of polysaccharides on gut microbiota

Polysaccharides type Model Time Dosage/mg·kg-1 Gut microbiota abundance Ganoderma lucidum[13] High cholesterol fed 8 weeks 100，200，400 Bacteroides，lachnospira，Roseburia intestinalis，Clostridium↑Firmicutes/Bacteroides↓ Sarcodon aspratus[19] High fat diet 14 weeks 100，200，400 Lactobacillus，Bacteroides，Akkermansia↑Firmicutes/Bacteroides↓ Lentinan[15] Lipopolysaccharide 21days 400 Faecalibacterium，prevolla，Ruminococcaceae↑ Actinomycetes，Enterococcus faecalis，Oscillospira，Phascolarctobacterium↓ Grifola frondosa[20] High fat diet 4 weeks 300，900 Roseburia cecicola，Ruminococcaceae，Alistipes↑Enterococcus，Aerococcus，Streptococcus，Staphylococcus↓ Pueraria lobata[26] Antibiotic intervention 2 weeks 12.5 Anaerorhabdus，Oscillospira，Desulfovibrio，Odoribacter，Enterococcus faecalis↑Corynebacterium，F(xiàn)acklamia，Bacillus subtilis↓ Glycyrrhiza[29] Azoxymethane 2 weeks 500 Enterobacter，Odoribacter、Ruminococcaceae_UCG_014，Ruminococcaceae_UCG_010 ↑ Cordyceps sinensis[30] Cyclophosphamide 11days 25、50、100 Lactobacillus，Bifidobacterium，Bacteroides↑Bacillus，Borrelia ↓

3.1 調(diào)節(jié)腸道菌群豐度和多樣性

多糖在健康人的腸道中能發(fā)揮益生元作用保護(hù)腸黏膜，滋養(yǎng)益生菌生長(zhǎng)。Chang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖即逆轉(zhuǎn)肥胖小鼠腸道微生態(tài)失衡，促進(jìn)腸道屏障完整，降低代謝性內(nèi)毒血癥和厚壁桿菌與擬桿菌間的比值，證明靈芝高分子量多糖具有更好的益生元活性。Cui等[14]探討了從黃芩中分離出的一種均質(zhì)多糖SP2-1對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的影響。結(jié)果表明，SP2-1治療可減輕DSS誘導(dǎo)的UC小鼠的體質(zhì)量減輕，減輕DAI，改善結(jié)腸病理損傷，降低MPO活性。SP2-1也能抑制了炎性細(xì)胞因子水平。此外，SP2-1可使ZO-1、Occludin和Claudin-5的表達(dá)上調(diào)，腸道屏障得到了修復(fù)，與模型組相比，SP2-1處理后厚壁菌門、雙歧桿菌、乳酸桿菌和羅斯伯氏菌的豐度明顯增加。SP2-1對(duì)擬桿菌、變形桿菌門和葡萄球菌的水平有顯著抑制作用。綜上，基于其天然的免疫活性和腸道菌群的調(diào)節(jié)功能，多糖在維持黏膜屏障功能方面作用顯著。

3.2 腸道菌群免疫調(diào)節(jié)

腸道免疫系統(tǒng)在與炎癥的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，隨著自身免疫性疾病人數(shù)逐年增加，免疫調(diào)節(jié)劑的研究逐漸被科研工作者廣泛關(guān)注，菌群協(xié)助腸道恢復(fù)免疫功能，是抵御眾多疾病的重要手段，因此從天然產(chǎn)物中篩選免疫調(diào)節(jié)劑是安全可行的。早在1976年，香菇多糖的調(diào)節(jié)免疫作用就被證實(shí)，并用作臨床輔助治療。Liu Q等[15]建立小鼠骨髓抑制模型，發(fā)現(xiàn)香菇多糖具有調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB的作用，減輕四氫吡喃阿霉素介導(dǎo)的骨髓抑制。Wang等[16]研究證實(shí)香菇多糖(LNT)可以通過調(diào)節(jié)仔豬腸道菌群的組成和代謝產(chǎn)物來減輕大腸桿菌脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的腸道損傷，口服給予LNT治療能顯著抑制炎癥信號(hào)通路(TLR4、NLRs)和促炎因子(IL-1、IL-6)的釋放。由此提示香菇多糖的免疫調(diào)節(jié)作用需借助腸道菌群與多種途徑協(xié)同發(fā)揮功效。此外，經(jīng)腸道菌群酵解的多糖產(chǎn)生短鏈脂肪酸，激活下游信號(hào)通路FFAR2，抑制單核細(xì)胞釋放白介素(IL-1β)等炎癥因子，促進(jìn)免疫細(xì)胞分化(T→Th2)，增加IL-10釋放，減緩炎癥發(fā)展進(jìn)程。Zhang等[17]研究證實(shí)，牛蒡子水溶性多糖也可有效調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和小鼠血清中炎癥細(xì)胞因子水平，提高乳桿菌、歐式桿菌和考拉桿菌等有益菌的豐度，增加SCFAs含量改善代謝紊亂。Bing等[18]評(píng)估了靈芝多糖(GLP)緩解DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的治療能力，經(jīng)GLP治療后的結(jié)腸炎小鼠TNF-α、IL-1β和IL-6水平顯著下調(diào)，抑制MAPK和NF-κB通路緩解了小鼠結(jié)腸炎。近期，本課題組也進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)虎掌菌多糖(SAP)能有效激活巨噬細(xì)胞的MAPKs信號(hào)通路釋放免疫因子，降低腸道內(nèi)厚壁菌門與擬桿菌門(F/B)比值，提高疣微菌門(Verrucomicroia)與變形菌門(Proteobacteria)的豐度[19]。

3.3 腸道菌群與炎性疾病的關(guān)系

新技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用促進(jìn)了全面了解腸道微生態(tài)環(huán)境，如腸道菌群和疾病發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系，腸道菌群組成與膳食營養(yǎng)之間的關(guān)系，腸道菌群和免疫系統(tǒng)之間互作等。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期高膽固醇攝入會(huì)影響腸道菌群組成，增加氧化三甲胺等有害物質(zhì)的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致肥胖、高血壓、糖尿病和心血管疾病等疾病的發(fā)生。不健康的生活方式和藥物的濫用同時(shí)破壞了健康腸道菌群的架構(gòu)，使宿主更易感染或患病。因此，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)是建立機(jī)體健康的重要途徑。

3.3.1 調(diào)節(jié)糖/脂紊亂作用

根據(jù)《柳葉刀》和中國疾病預(yù)防控制中心報(bào)道顯示，截止到2021年，我國成人肥胖率為16.4%，BMI指數(shù)高于25 kg·m-2的人數(shù)超過了9億，其中肥胖人群占6億(BMI＞30 kg·m-2)。腸道菌群是參與機(jī)體能量轉(zhuǎn)換和新陳代謝重要途徑，菌群在結(jié)腸、盲腸內(nèi)酵解復(fù)雜的碳水化合物，空腸和十二指腸內(nèi)消化脂肪和單糖，并分泌出保護(hù)腸道黏膜的抗菌劑，抵御外界致病菌的入侵，腸道內(nèi)細(xì)菌豐度改變，被認(rèn)為是影響機(jī)體糖、脂代謝的關(guān)鍵因素。Guo等[20]發(fā)現(xiàn)，灰樹花多糖(GFP)能夠抑制高脂飲食(HFD)誘導(dǎo)的小鼠體質(zhì)量增加和鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠血糖值，顯著降低肝臟TC、TG和游離脂肪酸(NEFA)水平，這些作用與其調(diào)控小鼠腸道菌群密切相關(guān)(降低與肥胖正相關(guān)的腸球菌屬、氣球菌屬、鏈球菌屬和葡萄球菌屬數(shù)量；增加與肥胖負(fù)相關(guān)的羅斯氏菌屬和另枝菌屬的數(shù)量)，使高脂小鼠腸道菌群恢復(fù)到正常豐度水平。Chen等[21]采用16SrDNA測(cè)序和1HNMR譜分析方法，檢測(cè)了靈芝多糖(GLP)對(duì)高脂飲食和STZ誘導(dǎo)的T2DM大鼠腸道微生物群和糞便代謝物的影響，結(jié)果表明，給予GLP可導(dǎo)致大鼠空腹血糖和胰島素水平的顯著降低。此外，GLP處理降低了氣球菌、瘤胃球菌、棒狀桿菌和變形桿菌等有害細(xì)菌的豐度，并增加了布勞氏菌、脫鹵桿菌、副擬桿菌和擬桿菌的水平。PICRUSt分析表明，GLP可以恢復(fù)T2DM大鼠腸道細(xì)菌群落中氨基酸代謝、碳水化合物代謝、炎癥物質(zhì)代謝和核酸代謝紊亂，非靶向代謝組學(xué)分析觀察到的大部分代謝變化與這些結(jié)果一致。Xu等[22]研究表明，龍須菜多糖能夠治療高脂飲食引起的代謝綜合征作用，減少小鼠組織中脂肪的積累和炎癥，其效應(yīng)與腸道菌群改善緊密相關(guān)(上調(diào)擬桿菌門/厚壁菌門的比例，減小整體腸道菌群組成比例變化)，純化的多糖D-GLPs對(duì)部分?jǐn)M桿菌成員的增殖促進(jìn)更好，這些結(jié)果均表明腸道菌群對(duì)多糖結(jié)構(gòu)(聚合物長(zhǎng)度、分支度、糖苷鍵連接等)具有選擇性，從而為精確調(diào)控腸道菌群和制備低聚糖提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。沙嵩多糖(ASPK)對(duì)高脂昆明小鼠給予小鼠200 mg·kg-1、400 mg·kg-1、800 mg·kg-1 ASPK持續(xù)8周后，高劑量ASPK顯著增加Coprococcus，Anaerotruncus，Dorea和Bifidobacterium的豐度，降低Rikenella的相對(duì)豐度分別，同時(shí)下調(diào)ACC-1，F(xiàn)AS，SREBP-1c和PPARc脂肪酸合成基因表達(dá)，減少肝臟脂質(zhì)積累，發(fā)揮降血脂、降血糖和保肝等生物活性[23]。研究發(fā)現(xiàn)球藻多糖(Mw≈5.63×106 u)能夠改善小鼠腸道菌群的豐度和多樣性，同時(shí)調(diào)節(jié)菌群組成，增加Coprococcus_1、Lactobacillus和Turicibacter的豐度，減少[Ruminococcus]_gauvreauii的豐度。此外，球藻多糖能改善血漿和肝臟脂質(zhì)代謝，加速盲腸總膽汁酸和短鏈脂肪酸代謝[24]。Yao等[25]探討了青錢柳多糖(CCPP)對(duì)2型糖尿病大鼠腸道微生物群和腸道代謝物，特別是短鏈脂肪酸(SCFAs)的影響，結(jié)果得出，CCPP治療后大鼠血糖水平受到抑制，糖耐量和血脂參數(shù)得到改善。此外，CCPP增加了體內(nèi)和體外SCFAs的產(chǎn)生，而腸道微生物群是這一過程的關(guān)鍵因素。在CCPP處理的大鼠中，GPR41、GPR43和GPR109a受到顯著刺激，并伴隨著GLP-1和PYY的表達(dá)上調(diào)。總結(jié)，CCPP可以通過增加可產(chǎn)生SCFA的菌群，促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生，上調(diào)SCFA-GLP1/PYY相關(guān)的受體來緩解2型糖尿病癥狀。以上研究提示我們腸道菌群的改變與機(jī)體代謝之間存在密切的聯(lián)系，有益菌豐度的提升將在一定程度上協(xié)助宿主腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減少內(nèi)毒素入血，防止如胰島素抵抗等在內(nèi)宿主代謝紊亂的發(fā)生。

3.3.2 炎癥調(diào)節(jié)作用

腸道內(nèi)菌群的變化時(shí)刻影響著體內(nèi)炎癥的發(fā)生發(fā)展，腸道黏膜表面寄居著種類繁多的微生物，是腸道內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)定的生理屏障：構(gòu)成的物理屏障、分泌抗菌肽和粘蛋白，能夠有效地保護(hù)宿主不被外源微生物入侵，防止腸黏膜受損。國內(nèi)外大量研究證明，炎癥的發(fā)生和發(fā)展均會(huì)伴隨著腸道屏障功能的損傷以及ZO家族蛋白(zonula occludens，ZOs)、咬合蛋白(occludin)等細(xì)胞緊密連接表達(dá)水平的改變。千日菊中分離出的鼠李糖半乳糖醛酸(RGal)在小鼠腸道炎癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械谋Ｗo(hù)和愈合作用。結(jié)果得出，與對(duì)照相比，RGal除了保護(hù)膠原穩(wěn)態(tài)和增加細(xì)胞增殖外，還能保護(hù)結(jié)腸上皮，促進(jìn)黏膜腸上皮細(xì)胞和黏液分泌杯狀細(xì)胞的維持。在體外屏障功能試驗(yàn)中，RGal降低了IL-1β暴露后的細(xì)胞通透性，同時(shí)降低了IL-8的分泌和claudin-1的表達(dá)，并保留了咬合蛋白的分布。Chen等[26]通過葛根多糖(PPL)以12.5 mg·kg-1給予正常和抗生素相關(guān)腹瀉型小鼠2周后發(fā)現(xiàn)，PPL降低了異戊酸濃度，顯著增加顫螺菌和厭氧棍狀菌屬等有益菌豐度。此外，其還能緩解結(jié)腸炎性病變闡明PPL是一種優(yōu)良的腸道菌群功能調(diào)節(jié)劑。Thomson等[27]研究發(fā)現(xiàn)，菊粉分別與乳桿菌、雙歧桿菌培養(yǎng)時(shí)可產(chǎn)生大量乳酸和乙酸，而木聚糖與共生梭菌、擬桿菌共培養(yǎng)能產(chǎn)生較多的丁酸，乙酸和丁酸都具有抑制炎癥因子TNF-α、IL-8和NF-κβ表達(dá)的作用，進(jìn)而緩解炎癥反應(yīng)。Yan等[28]揭示了黃秋葵多糖(OP)激活了炎癥通路TLR4/ NF-κB和MAPKs信號(hào)對(duì)CUMS誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子的抗炎作用，同時(shí)OP改善菌群定植小鼠的焦慮和抑郁行為，揭示OP抗抑郁作用的潛在機(jī)制與“腸腦軸”雙向調(diào)節(jié)相關(guān)。上述研究提示，多糖與腸道菌群之間的相互作用對(duì)宿主內(nèi)慢性炎癥的產(chǎn)生至關(guān)重要，保持菌群內(nèi)結(jié)構(gòu)合理將對(duì)炎癥因子的改善產(chǎn)生積極的作用。

3.3.3 腫瘤作用

多糖具備優(yōu)秀的抗腫瘤活性，近年來研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)揮作用的機(jī)制與腸道菌群功能的調(diào)節(jié)密不可分。以往的研究大多局限于多糖天然活性對(duì)腫瘤的抑制作用，然而，目前越來越多的研究結(jié)果指向腫瘤發(fā)生過程伴隨著腸道菌群失調(diào)。Zhang等[29]研究同樣證實(shí)，甘草多糖(GCP)發(fā)揮抗腫瘤作用主要與其調(diào)控腸道菌群有關(guān)，研究通過糞便移植實(shí)驗(yàn)對(duì)比治療組與模型組之間的腸道菌群組成存在差異，其中Enterorhabdus、Odoribacter、Ruminococcaceae_UCG_014、Ruminococcaceae_UCG_010、Enterococcus和Ruminiclostridium_5豐度恢復(fù)正常，而經(jīng)抗生素處理后的GCP治療組也失去了抗腫瘤活性，表明GCP發(fā)揮腫瘤抑制作用依賴專屬菌群調(diào)控。研究同樣認(rèn)為多糖發(fā)揮抗腫瘤活性主要與改善機(jī)體免疫功能作用有關(guān)，如冬蟲夏草多糖(CSP)通過調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫，發(fā)揮保護(hù)微生物的作用，提高了益生菌乳酸菌、雙歧桿菌、擬桿菌的豐度，降低了致病菌(梭狀芽孢桿菌、柔螺旋體)的豐度，從而降低抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的腸道紊亂問題，組織切片結(jié)果表明其具有減毒增效的作用[30]。雖然對(duì)于多糖調(diào)節(jié)腸道菌群的抗腫瘤作用已有相關(guān)報(bào)道證明，但其優(yōu)秀的活性也僅體現(xiàn)在部分天然活性多糖成分中，現(xiàn)在絕大部分多糖的抗腫瘤作用依然基于其免疫調(diào)節(jié)作用，研究者可以充分挖掘天然產(chǎn)物中的功能活性產(chǎn)物，為多糖活性的機(jī)制研究提供更多的理論依據(jù)。

3.3.4 其他疾病

隨著天然多糖研究不斷深入，其通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮治療疾病的作用被廣泛關(guān)注。例如有效改善阿爾茨海默病患者的神經(jīng)功能退化、減少病毒引起的腸黏膜損傷、緩解細(xì)菌引發(fā)的肝腎功能衰竭和身體乏力、腹瀉等病癥。研究具有益生元作用的活性多糖及腸道菌群關(guān)系，探討多糖-腸道菌群-疾病相互作用規(guī)律，揭示活性多糖在腸道中降解利用的機(jī)制，為多糖功能因子改善人體腸道健康研究提供重要科學(xué)依據(jù)。

4 結(jié)論和展望

腸道菌群在宿主健康中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腸道菌群在調(diào)節(jié)宿主代謝中重要性。相較于機(jī)理、遺傳和環(huán)境等難控因素，通過天然產(chǎn)物活性成分調(diào)節(jié)腸道菌群促進(jìn)機(jī)體健康已成為研究的趨勢(shì)和熱點(diǎn)。因此，探究不同類型多糖對(duì)腸道菌群的影響，能夠?yàn)榻窈笸ㄟ^合理膳食調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)促進(jìn)宿主健康提供相應(yīng)理論依據(jù)。

在總結(jié)多糖與腸道菌群關(guān)系的過程中，我們逐漸意識(shí)到，多糖作為一種“大分子物質(zhì)”具有調(diào)節(jié)多種生物活性的能力，因此類似的“橋”概念也可以應(yīng)用于人類健康。其中最主要的是宿主腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的自我調(diào)節(jié)。許多研究表明，多糖可以通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來預(yù)防和緩解疾病的發(fā)生，但對(duì)于人體器官間復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制仍有進(jìn)一步研究的空間。目前的主流觀點(diǎn)是相對(duì)分子質(zhì)量和聚合物長(zhǎng)度影響多糖在微生物間的識(shí)別和糖酵解過程中的參與。因此，有必要加強(qiáng)對(duì)天然多糖結(jié)構(gòu)與腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)關(guān)系的研究。為了確保多糖的安全有效劑量，還需要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)。研究學(xué)者通過研究腸道菌群構(gòu)建起天然多糖與人體健康的“橋梁”是具有深遠(yuǎn)意義的，而解析多糖的結(jié)構(gòu)與腸道微生物的作用關(guān)系也同等重要，且具有更加重要的價(jià)值。越來越多的研究工作表明，天然多糖對(duì)腸道內(nèi)的真菌和病毒等低水平微生物有顯著的作用。在一定的適宜條件下，需要利用多糖資源豐富、療效穩(wěn)定、副作用小的優(yōu)點(diǎn)?？梢哉J(rèn)為是未來腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)的疾病預(yù)防、治療選擇的發(fā)展方向。

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