▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

作為地球上最古老的生命體形式，微生物無(wú)處不在，它們?cè)诰S持人體健康的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用——這些微小的生物體幫助我們消化食物、影響著我們的免疫系統(tǒng)，甚至調(diào)節(jié)著我們的情緒。試想，如果我們能夠通過(guò)技術(shù)改造這些微生物，使其更好地為我們的健康和生活服務(wù)，那將會(huì)是怎樣的前景？在這篇文章中，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開資料，探討基因編輯的微生物組在改變醫(yī)療保健和改善人們生活方面的巨大潛力。

基因編輯手段讓微生物組“為己所用”

微生物在維持人類健康中發(fā)揮著不容忽視的作用。在我們的消化系統(tǒng)中，它們幫助我們分解食物和吸收營(yíng)養(yǎng)；同時(shí)，它們還幫助調(diào)節(jié)我們的免疫系統(tǒng)，保護(hù)我們免受有害病原體的侵襲；此外，微生物還參與調(diào)控重要化學(xué)分子的生成，如維生素和神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而影響我們的情緒和認(rèn)知功能。腸道微生物對(duì)人的整體健康具有深遠(yuǎn)影響，與體重、糖尿病以及癌癥等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)有著密切關(guān)聯(lián)。理解這些微生物的工作機(jī)制，同時(shí)探索如何能夠調(diào)控它們，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域。

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利用基因編輯技術(shù)來(lái)改造微生物組旨在通過(guò)修改微生物的基因組來(lái)生產(chǎn)新的化合物，以對(duì)抗疾病、促進(jìn)健康。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，科學(xué)家們正在利用CRISPR等基因組編輯工具，以精確和有針對(duì)性的方式來(lái)修改微生物的基因組。CRISPR是一種強(qiáng)大的基因編輯工具，可以對(duì)生命體的特定DNA序列進(jìn)行特定的修改或增減，以改變微生物的行為。例如，他們可以修改負(fù)責(zé)生產(chǎn)某些化合物的基因，使微生物產(chǎn)生具有治療作用的新化合物分子；此外，他們還可以修改負(fù)責(zé)分解環(huán)境中有害化學(xué)物質(zhì)的基因，使微生物在清理污染方面更加有效。

最近，加州大學(xué)伯克利分校的創(chuàng)新基因組學(xué)研究所（Innovative Genomics Institute）的研究團(tuán)隊(duì)獲得了7000萬(wàn)美元的基金支持，這些資金將被用于開發(fā)精確的微生物組編輯工具，探索改造微生物以促進(jìn)人類和地球福祉的新方法，特別是針對(duì)生活在低收入和中等收入國(guó)家的人群。根據(jù)他們的設(shè)想，通過(guò)將經(jīng)過(guò)基因編輯改造的微生物喂給人或動(dòng)物，可以調(diào)節(jié)人們腸道中的微生物組，從而生成所需的目標(biāo)產(chǎn)物，改善健康。

由諾獎(jiǎng)得主、CRISPR先驅(qū)Jennifer Doudna教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組開發(fā)了一種在由許多不同物種組成的群落中同時(shí)添加或修改基因的方法，為實(shí)現(xiàn)微生物的“群落編輯”——即在自然群落（如腸道）中對(duì)微生物進(jìn)行基因編輯和追蹤，提供了強(qiáng)大的技術(shù)工具。該小組在《自然》子刊Nature Microbiology上的一篇論文中詳細(xì)介紹了他們?nèi)绾卧趶?fù)雜的微生物群中直接精確編輯基因。研究人員的目標(biāo)是開發(fā)一個(gè)精確的微生物組編輯平臺(tái)，創(chuàng)造出一類能夠治療和預(yù)防人類疾病的新產(chǎn)品，并減少溫室氣體排放。

科學(xué)家們計(jì)劃先在奶牛身上驗(yàn)證這一想法。畜牧養(yǎng)殖的方式對(duì)環(huán)境有巨大的影響，其中一個(gè)重要因素是動(dòng)物在消化過(guò)程中所排放的甲烷——甲烷是一種強(qiáng)大的溫室氣體，會(huì)導(dǎo)致氣候變化。牛腸道中的古細(xì)菌是產(chǎn)生甲烷的主要來(lái)源，加州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)正在探索如何改變居住在牛的瘤胃中的微生物，使它們產(chǎn)生更少的氣體。

基因編輯微生物組在改善人類健康方面的潛在應(yīng)用

利用基因編輯技術(shù)對(duì)微生物組進(jìn)行改造在改善人類健康方面有諸多潛在應(yīng)用。通過(guò)修改微生物的基因組，科學(xué)家們有可能創(chuàng)造出具有治療功效的新化合物，這些化合物可被用于廣泛的疾病治療。此外，基因編輯的微生物也可以用于制造新型生物制劑，或者開發(fā)對(duì)腸道有益的產(chǎn)品以更好地促進(jìn)消化健康。

科學(xué)家們正在研究CRISPR微生物組的治療方法如何能使人類嬰兒受益。嬰兒體內(nèi)的第一個(gè)微生物組被認(rèn)為是在出生時(shí)獲得的，它們?cè)谏念^兩年極易發(fā)生改變。因此，微生物學(xué)家認(rèn)為，在生命早期讓嬰兒的微生物組盡可能地保持健康是很重要的。

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比如，加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種炎癥化合物或可成為治療兒童哮喘的治療靶標(biāo)。這種化合物是由患哮喘的兒童的腸道細(xì)菌產(chǎn)生的，過(guò)去的研究已經(jīng)確定了哪些細(xì)菌產(chǎn)生的化合物濃度最高。他們采集了來(lái)自兩歲以下兒童的糞便樣本，并對(duì)其進(jìn)行了全面分析，以研究更多潛在靶標(biāo)。科學(xué)家們表示，如果進(jìn)展順利，這項(xiàng)研究的成果有可能被應(yīng)用到哮喘之外的疾病領(lǐng)域——通過(guò)減少促炎性化合物的產(chǎn)生來(lái)減少炎癥反應(yīng)，這可能會(huì)改善更多炎癥相關(guān)疾病的狀況。

除了加州大學(xué)的學(xué)者們，斯坦福大學(xué)的Justin Sonnenburg教授也在研究如何重新設(shè)計(jì)我們內(nèi)臟中的微生物以改善我們的健康。其中一個(gè)重要目標(biāo)是改善體內(nèi)炎癥狀況——炎癥被認(rèn)為與各種疾病的病理過(guò)程相關(guān)，包括關(guān)節(jié)炎和心血管疾病。

Sonnenburg教授解釋說(shuō)，生活在我們內(nèi)臟中的微生物可以感知炎癥。如果我們能夠改造這些微生物的基因組，我們就有可能使它們分泌出抗炎化合物，在炎癥出現(xiàn)時(shí)及時(shí)進(jìn)行治療。但其中的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是如何開發(fā)一種能夠在不同人身上以同樣方式發(fā)揮作用的治療方法——由于遺傳背景和生活環(huán)境迥異，不同的人體內(nèi)的微生物組異質(zhì)性非常大。但這個(gè)問(wèn)題并非全無(wú)對(duì)策。在幾年前的一項(xiàng)研究中，Sonnenburg教授將一些經(jīng)基因改造后的微生物送入小鼠的腸道——這種微生物在顯微鏡下會(huì)發(fā)光，因此科學(xué)家們可以知道它在小鼠腸道中的定居情況。在一些小鼠體內(nèi)，這種微生物成功定植并且含量遠(yuǎn)比其他小鼠多。

這種特殊的微生物以海藻中的一種碳水化合物（卟啉）為食。科學(xué)家們通過(guò)改變食物中的卟啉劑量對(duì)小鼠腸道中的菌株豐度進(jìn)行了多個(gè)數(shù)量級(jí)的精細(xì)調(diào)節(jié)控制。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們證明了營(yíng)養(yǎng)對(duì)于塑造微生物組結(jié)構(gòu)的重要影響，為針對(duì)腸道微生物組的治療策略提出了新的思路。

與Sonnenburg教授合作進(jìn)行這項(xiàng)研究的一些科學(xué)家后來(lái)成立了一家名為Novome Biotechnologies的公司，該公司是一家專門針對(duì)慢性疾病設(shè)計(jì)活體藥物的生物技術(shù)公司，在2022年9月完成了4350萬(wàn)美元的B輪融資，用于推進(jìn)其治療性的工程化微生物管線。該公司已經(jīng)證明這一類微生物產(chǎn)品可以在人身上取得類似的結(jié)果，旗下針對(duì)高草酸尿癥的候選藥物NOV-001已進(jìn)入2a期臨床試驗(yàn)階段。

基因編輯微生物組的潛在風(fēng)險(xiǎn)

如同其他新興技術(shù)一樣，微生物組的基因編輯也帶有潛在的風(fēng)險(xiǎn)和倫理問(wèn)題。首要關(guān)注的問(wèn)題之一是可能產(chǎn)生的意外后果。由于微生物組是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，對(duì)微生物基因組的修改可能對(duì)系統(tǒng)中的其他生物體產(chǎn)生不可預(yù)知的影響，甚至對(duì)人類健康和環(huán)境產(chǎn)生負(fù)面影響。

另一個(gè)擔(dān)憂是基因編輯技術(shù)可能被用于不道德的目的，例如，創(chuàng)造出用于生物恐怖主義或其他惡意目的的“定制”微生物，比如創(chuàng)造出具毒性或?qū)χ委熅哂械挚沽Φ男滦筒≡w。

除了這些風(fēng)險(xiǎn)之外，還存在一些與微生物組基因編輯相關(guān)的倫理問(wèn)題。例如，誰(shuí)應(yīng)該獲得和使用這種技術(shù)以及該如何監(jiān)管其使用的問(wèn)題。當(dāng)我們還未充分理解微生物組基因編輯的長(zhǎng)期影響時(shí)，進(jìn)行這樣的操作是否有違倫理，這是一個(gè)有待商榷的問(wèn)題。

總的來(lái)說(shuō)，盡管微生物組的基因編輯可能帶來(lái)許多益處，但我們必須審慎行事，仔細(xì)考慮與此技術(shù)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)和倫理問(wèn)題。

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結(jié)語(yǔ)

總的來(lái)說(shuō)，微生物組的基因編輯是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，其在人類健康和環(huán)境改善方面充滿巨大潛力。通過(guò)對(duì)微生物組進(jìn)行基因改造，科學(xué)家正在為一些長(zhǎng)期以來(lái)難以治療的疾病開發(fā)創(chuàng)新的治療策略。此外，經(jīng)基因編輯的微生物還可能幫助應(yīng)對(duì)如氣候變化和污染等重大環(huán)境問(wèn)題。盡管此項(xiàng)技術(shù)還存在一些待解決的問(wèn)題和潛在風(fēng)險(xiǎn)，但其巨大的潛力不容小覷。隨著該領(lǐng)域研究的深入，我們期待未來(lái)基因編輯的微生物組在改善我們的生活和全球環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

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