頭發(fā)變白往往被人們視為人體衰老的自然現(xiàn)象，中老年人常常通過(guò)染發(fā)來(lái)讓自己顯得更年輕。頭發(fā)的顏色和健康程度與毛囊緊密相關(guān)。毛囊負(fù)責(zé)生長(zhǎng)毛發(fā)的皮膚器官，也是哺乳動(dòng)物唯一終生呈周期性循環(huán)的器官，分布在除了手掌、腳掌和嘴唇以外的全身體表的皮膚上。

除此之外，毛囊可以幫助表皮維持機(jī)體免受外界環(huán)境的損傷，在生理性的組織更新和外傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。由于人類(lèi)毛囊在疾病和健康狀態(tài)下的工作機(jī)制尚不清楚，因此脫發(fā)和頭發(fā)變灰這些常見(jiàn)的現(xiàn)象一般沒(méi)有被很好地控制，甚至一些治標(biāo)不治本的“偏方”有可能導(dǎo)致其他的健康問(wèn)題。

頭發(fā)變白通常是從中年開(kāi)始的一個(gè)漸進(jìn)過(guò)程，Nishimura, E. K.等人曾發(fā)現(xiàn)，與衰老相關(guān)的頭發(fā)變灰與黑素細(xì)胞和黑素細(xì)胞干細(xì)胞（MeSC）的耗竭有關(guān)。這一耗竭過(guò)程可能受到皮膚微環(huán)境因素的影響，如氧化應(yīng)激和神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)。

頭發(fā)像指甲一樣大部分是由角質(zhì)組成的，變白的頭發(fā)在生長(zhǎng)速度和生物物理特性方面也與有色的同類(lèi)頭發(fā)不同，這表明它們的毛囊上皮譜系發(fā)生了變化。Tanimura, S.等人和Lu, Z.等人通過(guò)小鼠研究發(fā)現(xiàn)，毛囊中的上皮干細(xì)胞為黑素細(xì)胞干細(xì)胞提供了功能生態(tài)位（Functional Niche）并指導(dǎo)其分化。

要研究頭發(fā)變白，就要從毛囊入手。那么微觀視角下的毛囊細(xì)胞譜系是什么樣的呢？2022年5月24日，中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所張亮研究員團(tuán)隊(duì)等在Cell Discovery上發(fā)表了研究論文《單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示人類(lèi)頭皮毛囊的譜系軌跡并揭示頭發(fā)變灰的機(jī)制》。

該研究通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)人類(lèi)頭發(fā)變白的早期階段與基質(zhì)毛發(fā)祖細(xì)胞的特定耗竭有關(guān)，與毛囊干細(xì)胞無(wú)關(guān)。其中，毛發(fā)祖細(xì)胞的耗竭伴隨著P53通路激活，通過(guò)添加P53抑制劑能夠改善小鼠頭發(fā)變白的情況。該研究為改善頭發(fā)變白狀況開(kāi)辟了富有希望的治療途徑。

研究人員在獲取健康個(gè)體的知情同意后，收集了他們遺棄的整形手術(shù)標(biāo)本。這些人頭皮樣品經(jīng)過(guò)處理后，研究人員使用鑷子逐個(gè)取出毛囊。隨后，研究人員對(duì)毛囊細(xì)胞懸液進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。

圖注：?jiǎn)渭?xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序揭示人頭皮毛囊的細(xì)胞類(lèi)型組成

獲取到測(cè)序數(shù)據(jù)后，研究人員根據(jù)已知譜系標(biāo)記（marker）的表達(dá)，對(duì)12群（cluster）細(xì)胞的特性進(jìn)行了粗略的描繪。并使用monocle3進(jìn)行了偽時(shí)間分析，研究了10個(gè)毛囊上皮細(xì)胞群（cluster）之間的差異軌跡。從免疫熒光染色圖中，我們可以看出不同毛囊細(xì)胞群的空間分布情況，其中標(biāo)記KRT15和CD200的熒光在毛囊的中上部有富集。

通過(guò)將人頭皮轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中的SC1和SC2細(xì)胞群進(jìn)一步分群（subcluster），研究人員發(fā)現(xiàn)了人頭皮毛囊顯示出與小鼠不同的分子特征。對(duì)增殖細(xì)胞進(jìn)一步分群后發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)基質(zhì)短暫擴(kuò)增細(xì)胞（TAC）包含具有明顯分化趨勢(shì)的異質(zhì)細(xì)胞群體。MxTA亞群遵循不同譜系的特征拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，從中央祖細(xì)胞群（M2）分支而來(lái)。

圖注：SCENIC分析揭示人頭皮毛囊中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

為了深入了解人頭皮毛囊中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究人員使用SCENIC識(shí)別了與每個(gè)細(xì)胞群中特定轉(zhuǎn)錄因子相對(duì)應(yīng)的顯著富集的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（調(diào)控子），確定了56個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控子。已知的毛囊基質(zhì)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子MSX2和LEF1的調(diào)控子如預(yù)期的那樣富集在基質(zhì)組中。

JUN和FOS的調(diào)控子（兩個(gè)AP-1家族轉(zhuǎn)錄因子）在人毛囊干細(xì)胞中富集，這兩個(gè)家族尚未參與小鼠成年毛囊干細(xì)胞的調(diào)節(jié)。這些數(shù)據(jù)表明，人毛囊干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控可能與小鼠顯著不同。GSEA分析表明，在大多數(shù)細(xì)胞群中，F(xiàn)62W-vs-F62B（年老）基因表達(dá)變化與F31W-vs-F31B（年輕）基因表達(dá)變化高度一致，說(shuō)明年輕和年老個(gè)體中頭發(fā)變灰是由共同的轉(zhuǎn)錄機(jī)制所調(diào)控的。

與黑色人頭皮毛囊相比，白色人頭皮毛囊免疫細(xì)胞數(shù)量顯著增加。基質(zhì)短暫擴(kuò)增細(xì)胞的耗竭是與頭發(fā)變灰相關(guān)的主要毛囊變化。P53通路靶點(diǎn)P2159和DNA損傷標(biāo)記物組蛋白γH2Ax60在白色人頭皮毛囊細(xì)胞基質(zhì)中也顯著升高，這支持了P53通路在灰色人頭皮毛囊基質(zhì)中被激活的觀點(diǎn)。

圖注：藥物抑制P53通路可改善電離輻射誘導(dǎo)的小鼠頭發(fā)變灰

最后，研究人員將P53抑制劑藥物pifithrin-alpha（PFTα）63或溶劑對(duì)照物（Sol）局部給藥于局部電離輻射（LIR）小鼠，劑量2μg/cm2，每3天一次，共5次。PFTα治療顯著降低了受照皮膚區(qū)域的頭發(fā)變灰表型，而沒(méi)有引起相同小鼠未經(jīng)治療皮膚區(qū)域的明顯變化。

在這個(gè)研究中，研究人員排除濾泡間表皮、真皮和各種其他組織的干擾，只對(duì)毛囊的細(xì)胞組成進(jìn)行了研究，且對(duì)不同的細(xì)胞群進(jìn)行調(diào)控因子的探索，找到了與頭發(fā)變白相關(guān)的通路。并證實(shí)了該通路的抑制劑PFTα在小鼠中對(duì)頭發(fā)變灰有療效，這給白發(fā)的治療帶來(lái)了啟示。

參考來(lái)源：

1.Nishimura, E. K., Granter, S. R. & Fisher, D. E. Mechanisms of hair graying: incomplete melanocyte stem cell maintenance in the niche. Science 307, 720–724 (2005).

2.Tanimura, S. et al. Hair follicle stem cells provide a functional niche for melanocyte stem cells. Cell Stem Cell 8, 177–187 (2011).

3.Lu, Z. et al. Hair follicle stem cells regulate retinoid metabolism to maintain the self-renewal niche for melanocyte stem cells. Elife 9

4.Wu, Sijie, Yao Yu, Caiyue Liu, Xia Zhang, Peiying Zhu, You Peng, Xinyu Yan et al. "Single-cell transcriptomics reveals lineage trajectory of human scalp hair follicle and informs mechanisms of hair graying." Cell Discovery 8, no. 1 (2022): 1-20.

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