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生酮飲食如何通過宿主

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月30日 23:43

新聞時間：2024年11月06日 00時00分00秒 - 更新時間：2024-11-12 06:08:11
來源：News-Medical
語言：英語，所在國：美國
分類：醫(yī)療科學(xué)新聞，關(guān)鍵詞:AI與醫(yī)療健康

生酮飲食在通過微生物組和代謝途徑減輕自身免疫性疾病嚴重程度方面顯示出潛力。

研究：飲食依賴的宿主代謝物塑造微生物群落微生物組以保護免受自身免疫影響

圖片來源：Yulia Furman/Shutterstock.com

最近發(fā)表在《細胞報告》上的一項研究探討了飲食在宿主-微生物組相互作用中的作用。飲食對自身免疫性疾病有廣泛的影響，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥（MS）和炎癥性腸病。低碳水化合物、高脂肪的生酮飲食（KD）可以改善與MS相關(guān)的癥狀。生酮飲食的特點是代謝向脂質(zhì)氧化轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致循環(huán)中乙酰乙酸和β-羥基丁酸（βHB）水平升高。生酮飲食可以通過調(diào)節(jié)微生物群落微生物組和微生物組來塑造免疫系統(tǒng)。生酮飲食相關(guān)的變化減少了微生物群落免疫激活，但其與疾病的相關(guān)性尚不清楚。

研究方法和發(fā)現(xiàn)

在這項研究中，研究人員評估了飲食在與疾病相關(guān)的宿主-微生物組相互作用中的作用。首先，常規(guī)飼養(yǎng)（CONV-R）小鼠被喂食高脂肪飲食（HFD）或生酮飲食（KD）。十天后，通過髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白免疫誘導(dǎo)實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）。

疾病評估基于四個指標：疾病評分的時間變化、最大疾病發(fā)展、總體疾病發(fā)生率和小鼠在最大疾病評分上的分布。生酮飲食組的小鼠疾病嚴重程度顯著降低。生酮飲食組小鼠脾臟和大腦中同時產(chǎn)生白細胞介素（IL）-17a和干擾素（IFN）-γ的CD4+輔助T（Th）細胞水平顯著降低。

接下來，這些干預(yù)措施在無菌（GF）小鼠中重復(fù)進行。盡管生酮飲食小鼠的血清βHB水平高于高脂肪飲食小鼠，但在疾病指標上沒有顯著差異。此外，與常規(guī)飼養(yǎng)小鼠不同，高脂肪飲食的無菌小鼠表現(xiàn)出顯著減少的疾病表型。

隨后，小鼠被喂食高脂肪飲食、生酮飲食或補充含有βHB的酮酯（KE）的高脂肪飲食，然后誘導(dǎo)EAE。高脂肪飲食組小鼠的疾病評分高于生酮飲食組小鼠；然而，生酮飲食組和高脂肪飲食-KE組在疾病發(fā)生率或評分上無法區(qū)分。接下來，研究團隊生成了轉(zhuǎn)基因小鼠（Hmgcs2 ΔIEC），通過選擇性敲除腸上皮細胞（IECs）中的3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A合成酶2（HMGCS2）來特異性消除微生物群落βHB的產(chǎn)生。

常規(guī)飼養(yǎng)的Hmgcs2 ΔIEC小鼠和野生型對照組（Hmgcs2 WT）用他莫昔芬處理五天，然后喂食生酮飲食三天，再誘導(dǎo)EAE。Hmgcs2 ΔIEC小鼠的疾病評分顯著高于Hmgcs2 WT小鼠。然而，Hmgcs2 ΔIEC小鼠和Hmgcs2 WT小鼠之間的循環(huán)βHB水平?jīng)]有差異。接下來，常規(guī)飼養(yǎng)的Hmgcs2 ΔIEC和Hmgcs2 WT小鼠被喂食生酮飲食或補充KE的生酮飲食三天，然后誘導(dǎo)EAE。KE補充顯著提高了兩種基因型小鼠的循環(huán)βHB水平。雖然Hmgcs2 WT小鼠不受KE補充的影響，但它降低了Hmgcs2 ΔIEC小鼠的疾病評分和發(fā)生率。

接下來，研究人員進行了糞便微生物群移植（FMT）實驗，供體為常規(guī)飼養(yǎng)的高脂肪飲食或高脂肪飲食-KE小鼠。受體小鼠在高脂肪飲食或高脂肪飲食-KE喂養(yǎng)前使用常見抗生素混合物耗盡基線微生物群。來自高脂肪飲食-KE供體的FMT無論受體飲食如何，都減少了EAE表型。高脂肪飲食-KE FMT無論受體飲食如何，都降低了疾病評分。類似的FMT實驗在生酮飲食喂養(yǎng)的Hmgcs2 ΔIEC和Hmgcs2 WT小鼠中進行；受體的基線微生物群也在EAE誘導(dǎo)前耗盡。結(jié)果顯示，來自Hmgcs2 ΔIEC小鼠的FMT無論受體基因型如何，都導(dǎo)致受體的疾病評分顯著升高。相反，來自Hmgcs2 WT供體的FMT在Hmgcs2 WT小鼠中比在Hmgcs2 ΔIEC小鼠中更顯著地降低了疾病評分。

接下來，研究人員篩選了介導(dǎo)生酮飲食保護作用的細菌。為此，從微生物群落微生物群建立的穩(wěn)定體外群落（SICs）生成。將喂食生酮飲食、高脂肪飲食或高脂肪飲食-KE的小鼠糞便樣本在富含細菌的培養(yǎng)基中傳代三次。隨后進行16S rRNA測序以評估微生物群落。這表明，盡管經(jīng)過三次傳代，供體之間的差異仍然存在。傳代后，在SICs中檢測到16個獨特的擴增子序列變體（ASVs）。只有三個ASVs，Parasutterella（ASV9）、Enterococcus（ASV4）和Bacteroides（ASV2），在SICs中普遍且豐富。

接下來，進行了一項Th17偏斜試驗，以檢查SICs的免疫調(diào)節(jié)潛力。所有高脂肪飲食衍生的SICs均誘導(dǎo)IL-17a，而所有生酮飲食衍生的SICs均未誘導(dǎo)IL-17a。三個ASVs，Parasutterella（ASV9）和Lactobacillus（ASV3和ASV24），與IL-17a水平相關(guān)。接下來，從SICs中分離出一個代表性的Lactobacillus菌株，并命名為Lactobacillus murinus KD6。研究人員調(diào)查了該菌株是否具有參與吲哚-3-乳酸（ILA）生產(chǎn)的基因，ILA可抑制Th17細胞中的IL-17a生產(chǎn)。他們在L. murinus KD6中鑒定出四個氨基轉(zhuǎn)移酶同源物和四個假定的乳酸脫氫酶（LDH）基因，這些基因參與ILA的生產(chǎn)。研究團隊在偏斜試驗中確認了ILA對Th17細胞中IL-17a生產(chǎn)的抑制作用。最后，他們調(diào)查了ILA和L. murinus KD6對EAE的影響。常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠被喂食高脂肪飲食，然后接受ILA或L. murinus KD6處理并誘導(dǎo)EAE。ILA或L. murinus KD6處理的小鼠的疾病評分顯著低于未經(jīng)處理的對照組。兩個治療組的生存概率也高于對照組。

結(jié)論

研究結(jié)果揭示了一條通過飲食保護神經(jīng)系統(tǒng)疾病的微生物組依賴途徑。值得注意的是，含有βHB的KE足以復(fù)制生酮飲食的保護效果。微生物群落內(nèi)局部βHB的產(chǎn)生對于生酮飲食的保護作用是必要的。此外，L. murinus KD6和ILA足以保護免受EAE的影響?？傮w而言，結(jié)果表明，飲食通過改變宿主代謝來改變微生物群落微生物組的免疫調(diào)節(jié)潛力。

期刊參考：

Alexander M, Upadhyay V, Rock R, et al. (2024) A diet-dependent host metabolite shapes the gut microbiota to protect from autoimmunity. Cell Reports,. doi: 10.1101/2023.11.02.565382. https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01242-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124724012427%3Fshowall%3Dtrue

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