細(xì)胞外囊泡利用衰老進(jìn)行治療-通過EV實(shí)現(xiàn)復(fù)興和再生

細(xì)胞外囊泡能夠?qū)ζ浒屑?xì)胞進(jìn)行編程以遵循特洛伊木馬方法，這使它們能夠根據(jù)其來源細(xì)胞發(fā)揮致病和治療作用。在衰老微環(huán)境中，EV可以通過擴(kuò)增方式從衰老細(xì)胞中傳播衰老表型。然而，它們也可以是無細(xì)胞治療材料和工具，沒有腫瘤誘導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)，并且在再生和恢復(fù)過程中表現(xiàn)出低的免疫排斥的可能性。已經(jīng)確定EV是用于實(shí)現(xiàn)抗衰老目標(biāo)的下一代候選者。

治療性EV有天然的、改良的和人工來源的。在天然來源中，干細(xì)胞是主要來源，年輕捐贈(zèng)者是提供這些來源的主要人群。源自干細(xì)胞的EV含有多種貨物，可以執(zhí)行抗氧化應(yīng)激和抗炎活性，以誘導(dǎo)抗衰老作用。

干細(xì)胞衍生療法

紫外線輻射是皮膚光老化的外在因素，通過ROS產(chǎn)生和細(xì)胞外基質(zhì)降解干擾人類真皮成纖維細(xì)胞（HDF）。來自人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、脂肪來源干細(xì)胞（ADSC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的EV預(yù)處理和后處理與廣泛的抗光老化功能有關(guān)，包括成纖維細(xì)胞增殖、膠原蛋白生物合成、DNA修復(fù)和紫外線防護(hù)。由于其抗氧化蛋白，例如谷胱甘肽過氧化物酶1、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶，來自上述細(xì)胞來源的EV非常適合控制線粒體膜和清除累積的ROS。人類iPSC表現(xiàn)出比間充質(zhì)干細(xì)胞更強(qiáng)的抗光老化能力，EV產(chǎn)量是其16倍。

然而，在傷口愈合和炎癥性疾病中，抑制強(qiáng)大的免疫反應(yīng)是基于干細(xì)胞的EV治療的關(guān)鍵機(jī)制。心肌梗塞或氧化劑治療后，衰老的心肌細(xì)胞在局部炎癥反應(yīng)中富集。源自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體lncRNA MALAT1抑制NF-κB/TNFα途徑，以挽救肌細(xì)胞免于衰老，并增加左心室射血分?jǐn)?shù)和分?jǐn)?shù)縮短。ADSC外泌體治療激活S1P / SK1 / S1PR1信號(hào)傳導(dǎo)并促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化以減輕心臟損傷。ADSC外泌體還可以下調(diào)OA成骨細(xì)胞中的炎性細(xì)胞因子和PGE2表達(dá)。全身性炎癥與隨著年齡的增長(zhǎng)而丟失的下丘腦干細(xì)胞有關(guān)。使用來自下丘腦干細(xì)胞的外泌體miRNA進(jìn)行核心治療可以抑制NF-κB功能并恢復(fù)GnRH分泌，從而減少生理缺陷并延長(zhǎng)壽命。

來自干細(xì)胞的EV也繼承了拯救靶干細(xì)胞干性的能力。人類胚胎干細(xì)胞衍生的EV可以緩解組織駐留干細(xì)胞（如BMSC）的衰老，以防止隨著年齡的增長(zhǎng)而骨質(zhì)流失。間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過miR-302b和HIF-1激活將自己從衰老中拯救出來并改善干性。為了治療神經(jīng)退行性疾病，從干細(xì)胞中獲得的EV主要轉(zhuǎn)移miRNA以促進(jìn)溶酶體恢復(fù)和細(xì)胞毒性蛋白降解。有趣的是，從尿液來源的干細(xì)胞中無創(chuàng)收獲的EV含有含有膠原蛋白的三螺旋重復(fù)1 （CTHRC1） 和骨保護(hù)素（OPG），可有效減少與年齡相關(guān)的骨質(zhì)流失。使用這些EV治療是骨質(zhì)疏松癥患者的另一種再生療法，他們可以無限制地獲得關(guān)鍵治療部分。

年輕供體衍生療法

在骨髓移植中，供體年齡是一個(gè)基本問題，因?yàn)榕c造血干細(xì)胞（HSC）衰老相關(guān)的植入失敗。盡管如此，年輕的供體來源的囊泡可以使老年HSC恢復(fù)活力，以改善自體移植。來自年輕供體血清的EV含有高水平的煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（eNAMPT）和谷胱甘肽相關(guān)蛋白（GSTM2），兩者都在抗氧化中起作用，并且其水平隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。NAMPT增強(qiáng)NAD生物發(fā)生，并對(duì)下丘腦，胰腺，視網(wǎng)膜和海馬體具有抗衰老作用。GSTM2增強(qiáng)內(nèi)在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性以清除ROS并防止脂質(zhì)過氧化。在抗炎方面，來自年輕小鼠血清的EV可以使老化的胸腺恢復(fù)活力，并增強(qiáng)中樞負(fù)選擇信號(hào)以增強(qiáng)中樞耐受性。然后，他們可以通過穿過血腦屏障來改善外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自我免疫反應(yīng)。來自年輕供體來源的EV的 miRNA還可以減少端?？s短和DNA損傷。

百歲捐贈(zèng)者衍生療法

面臨外部和內(nèi)部危險(xiǎn)因素的老化微環(huán)境配備了相當(dāng)大的抗氧化機(jī)制來消除內(nèi)皮EV和HUVEC EV中的ROS，其中主要含有抗氧化酶和肽以及NADPH合成酶。鑒于這種適應(yīng)能力，百歲捐贈(zèng)者衍生的電動(dòng)汽車可能具有更有效的抗氧化劑來維持器官和全身平衡。在百歲老人的成纖維細(xì)胞中，EV含有高水平的酶RNAseH2C，可以抑制DNA損傷誘導(dǎo)的炎癥并改善與年齡相關(guān)的低度慢性炎癥。這種現(xiàn)象也暗示著抗氧化機(jī)制是衰老微環(huán)境中病理轉(zhuǎn)化的另一個(gè)可控節(jié)點(diǎn)。在某種程度上，用抗氧化元素進(jìn)行干預(yù)可以支持微環(huán)境的穩(wěn)定性。

盡管從細(xì)胞或健康供體血清中純化的EV可以直接對(duì)恢復(fù)活力產(chǎn)生深遠(yuǎn)的作用，但天然無細(xì)胞療法仍然存在效率低下的問題，包括產(chǎn)量低，靶向弱，半衰期短和清除快。為了解決這些問題，應(yīng)設(shè)計(jì)好改良和人工EV，以促進(jìn)抗衰老治療的敏感性、特異性和安全性。

提高干細(xì)胞中EV的產(chǎn)量是促進(jìn)抗衰老敏感性的第一步。人iPSC通過孔徑減小的膜過濾器的連續(xù)擠出方法可以產(chǎn)生更多的細(xì)胞工程納米囊泡，顯示出減少自然老化HDF的衰老特征和改善皮膚老化的出色能力。除了促進(jìn)數(shù)量的方法外，生產(chǎn)高質(zhì)量EV的方法對(duì)于臨床應(yīng)用至關(guān)重要且有價(jià)值。植入物上的涂層可以促進(jìn)EV穿透嚴(yán)格的生理屏障，使EV隨后表現(xiàn)出動(dòng)態(tài)功能。由SHS（來自海洋海綿Haliclona的針狀體）制成的皮膚涂層與MSC衍生的外泌體一起使用，通過創(chuàng)建微通道增強(qiáng)皮膚滲透，表現(xiàn)出顯著的抗光老化效果，輕微的皮膚刺激。另一種涂層由硫酸化糖胺聚糖（GAGs）制成，其與EV協(xié)同作用以加強(qiáng)與年齡相關(guān)的骨質(zhì)流失中的細(xì)胞外基質(zhì)形成和礦化。預(yù)處理電池和電動(dòng)汽車在質(zhì)量改進(jìn)方面也發(fā)揮著作用。骨質(zhì)預(yù)分化10-15天的MSC可以作為成骨外泌體的來源有效地收獲，骨質(zhì)外泌體在加載到3D打印鈦合金支架上后通過成骨miRNA誘導(dǎo)骨組織再生。體外培養(yǎng)為3D球狀體的細(xì)胞也可以產(chǎn)生高質(zhì)量的EV。將抗衰老藥物作為人工納米藥物直接封裝到EV中是一種開發(fā)高親和力和高質(zhì)量抗衰老系統(tǒng)的方法。例如，過氧化氫酶（一種抗氧化劑）的新外泌體遞送系統(tǒng)在鼻內(nèi)遞送后對(duì)PD具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。

延長(zhǎng)功能性EV的半衰期將通過防止異位分布和清除來解決敏感性和特異性問題。年齡和組織特異性miRNA，例如miR-675，主要保留在肌肉組織中并發(fā)揮作用；這些miRNA可以封裝在EV中，并用于裝飾絲素蛋白水凝膠，以增加肌肉細(xì)胞中的保留時(shí)間，從而治愈缺血性疾病。使用這些方法，還可以解決定位問題。通過與特定的適配體組合，含有來自BMSC的miR-26a的EV可以定向驅(qū)動(dòng)到骨髓，以加速骨折后的骨愈合。

為了安全起見，應(yīng)盡量減少副作用，主要是涉及過度炎癥的副作用。心肌梗死后，用脂多糖（LPS）預(yù)處理的BMSC的EV治療的心肌細(xì)胞可以通過介導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化來減少細(xì)胞凋亡和炎癥。在AD中，細(xì)胞因子預(yù)處理的MSC產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)EV，在鼻內(nèi)給藥后達(dá)到抗衰老和抗炎目標(biāo)。

綜上所述，作為用于抗衰老治療的新興生物材料，EV在治療與年齡有關(guān)的疾病方面發(fā)揮著作用。然而，應(yīng)解決與其致瘤性和可操作性有關(guān)的問題。隨著EV的多樣性及其在納米醫(yī)學(xué)中的可能應(yīng)用，預(yù)計(jì)可以開發(fā)更具體的依賴EV的senolytic和senomorphic策略。

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