原創(chuàng) Swagpp 梅斯醫(yī)學

近年來，“抗氧化”的風刮得很大?？寡趸A、抗氧超級食物、抗氧生活方式等等，從吃的到用的層出不窮，收割了一大波消費者。

這火到不行的“抗氧化”，其實是抗氧化自由基的簡稱。自由基是分子失去一定量電子后形成的原子或基團，人體在與外界持續(xù)接觸的過程中，包括呼吸（氧化反應）、外界污染、放射線照射等等，體內(nèi)不斷地產(chǎn)生了新的自由基。

而過多自由基的產(chǎn)生，則會導致衰老以及多種疾病的發(fā)生，甚至被稱為“萬病之源”。正所謂“我命由我不由天”，既得知自由基是隱藏在人體內(nèi)的健康殺手，自然需要想方設法地去抵抗自由基帶來的傷害。

此時，抗氧化物的作用便凸顯了出來——抗氧化物是抵抗自由基發(fā)揮作用和清除自由基的重要物質(zhì)，能中和人體內(nèi)有害自由基，從而抑制氧化應激和炎癥發(fā)生。于是，人們便將目光投向了各種“抗氧化”食物甚至保健品，比如：維生素C片、維生素E片以及N-乙酰半胱氨酸等。

但這件事兒還真沒這么簡單，抗氧化物并非多多益善，還有可能“適得其反”！近日，來自卡羅林斯卡的研究團隊發(fā)現(xiàn)：補充維生素C、維生素E等抗氧化物，可能會刺激肺癌腫瘤內(nèi)血管的生成，為腫瘤提供營養(yǎng)甚至促成轉(zhuǎn)移。該研究發(fā)表在Journal of Clinical Investigation上。

https://doi.org/10.1172/JCI169671.

早在2019年，Bergo教授及其研究團隊在頂刊Cell上發(fā)表的研究便已給抗氧化劑“降了波溫”。當時，研究人員在給小鼠喂食一周的維生素E或N-乙酰半胱氨酸后，觀察到一個驚人的現(xiàn)象——肺癌小鼠的淋巴轉(zhuǎn)移竟是對照組的6-7倍，且癌細胞的侵襲性更強。

研究者發(fā)現(xiàn)，這背后的“始作俑者”是一種名為「BTB和CNC同源物1（BACH1）」的轉(zhuǎn)錄因子。當體內(nèi)的活性氧水平降低時，BACH1的降解受到了抑制，該轉(zhuǎn)錄因子含量的增加能激活促轉(zhuǎn)移基因的轉(zhuǎn)錄（比如HK2和GAPDH），從而促進肺癌細胞的擴散和轉(zhuǎn)移。

但BACH1的厲害之處可能遠不止于此。由于BACH1控制著廣泛的血管生成基因的轉(zhuǎn)錄，在服用抗氧化劑或缺氧的情況下，BACH1是否會刺激血管的生成，為腫瘤提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，從而促進腫瘤生長甚至轉(zhuǎn)移呢？

實驗摘要

出于對上述問題的好奇，研究者使用維生素C、維生素E和N-乙酰半胱氨酸等抗氧化物喂食患肺癌的小鼠以及植入人類癌癥細胞的小鼠，觀察整個過程中BACH1是如何促癌的。

與先前研究一致，在抗氧化劑維生素C、N-乙酰半胱氨酸和維生素E的作用下，肺癌小鼠體內(nèi)的過氧化氫水平降低，而谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽二硫化物（GSSG）的比率有所增加，可見這抗氧化物的“抗氧化”效果還真不錯。

與此同時，小鼠體內(nèi)的BACH1蛋白和BACH1的mRNA水平均顯著增加。更有意思的是，研究者還觀察到抗氧化物的使用大大增加了血管生成基因的表達，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGFs）、VEGF受體和神經(jīng)纖毛蛋白（NRP1）等。

抗氧化劑能穩(wěn)定BACH1，并上調(diào)BACH1表達，

從而誘導非小細胞肺癌器官和腫瘤中血管生成基因的表達

那么，BACH1與血管生成之間是否存在直接的關(guān)聯(lián)呢？

研究者使用CRISPR/CAS9基因編輯技術(shù)控制內(nèi)源性BACH1的表達之后發(fā)現(xiàn)，在BACH1過表達的細胞內(nèi)，血管生成基因的表達也會相應增加，同時VEGFR2和NRP2蛋白水平均升高。相反，在BACH1低表達的細胞中，血管生成基因和蛋白表達都呈現(xiàn)下降趨勢。

然而，當給予這兩類細胞抗氧化劑之后，血管生成基因表達和VEGFR2蛋白水平的增加程度在BACH1過表達細胞中明顯更高。也就是說，BACH1參與了抗氧化劑介導的血管生成。

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，當敲除BACH1后，全基因組以及血管生成和糖酵解基因的啟動子和增強子的組蛋白H3K27ac水平顯著降低。

因此，準確來說，BACH1在血管生成和糖酵解的調(diào)控過程中充當著轉(zhuǎn)錄激活劑的作用。

BACH1介導的血管生成和糖酵解基因的表達

研究開展到這里，研究者聯(lián)想到另一個與BACH1功能非常相似的轉(zhuǎn)錄因子——缺氧誘導因子（HIF1α）。在腫瘤缺氧條件下，HIF1α的穩(wěn)定會刺激血管生成和糖酵解基因的表達，進而促進腫瘤中血管的生成。

BACH1與HIF1α之間究竟有著怎樣的關(guān)聯(lián)？兩者之間存在著怎樣的影響鏈路？

事實上，HIF1α與BACH1更接近于協(xié)同作用。在常氧狀態(tài)下，HIF1α能夠維持BACH1的基礎水平，介導抗氧化劑誘導的BACH1水平的升高；但在缺氧條件下，BACH1基因表達和蛋白水平會以HIF1α依賴性方式增加。

不過，有意思的是，在沒有HIF1α的情況下，BACH1也能夠獨自發(fā)揮作用。在敲除HIF1α的細胞中，研究者觀察到BACH1過表達依然能增加多種血管生成和糖酵解基因的表達。

總結(jié)為六個字“可依賴，可獨立”。BACH1是HIF1α的轉(zhuǎn)錄標靶，能以HIF1α依賴性方式增加血管生成；但同時，BACH1還可以獨立于HIF1α調(diào)控糖酵解和血管生成相關(guān)基因的表達。

依賴于HIF1α的BACH1作用方式

上述研究更多地聚焦于BACH1的作用機制。而最后一步中，研究者確認了該轉(zhuǎn)錄因子對腫瘤內(nèi)血管生成的影響。

結(jié)果很明顯，在抗氧化劑維生素C和N-乙酰半胱氨酸的使用下，小鼠模型中腫瘤內(nèi)血管數(shù)量明顯增加。而敲除BACH1，則會消除這種效應。

癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)分析顯示，在人群隊列中同樣存在著類似現(xiàn)象，即肺癌中BACH1的表達與多種血管生成基因和糖酵解基因的表達相關(guān)，乳腺癌和腎癌隊列中也觀察到類似結(jié)果。

這意味著，抗氧化劑會提升人體中BACH1的水平，而BACH1促腫瘤中血管生成又存在于人類癌癥患者中。因此，維生素C、維生素E等抗氧化劑確實具有促進腫瘤內(nèi)血管生成的作用，恐為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移鋪路。

BACH1使得腫瘤中血管生成的增加

綜上所述，BACH1是一種對氧化還原反應敏感的轉(zhuǎn)錄因子，能控制腫瘤血管生成并導致轉(zhuǎn)移。而服用抗氧化劑維生素C或維生素E，將穩(wěn)定體內(nèi)的BACH1水平，從而加速肺部腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移。

正如研究者強調(diào)的那樣，其實大多數(shù)人不需要額外補充抗氧化劑，過量的補充反而會對癌癥患者以及高危人群有害?！暗参阈钃氖澄镏械目寡趸煞郑ＷC健康飲食即可。”

小編提醒大家：平日生活中，補充“抗氧化物”最好的方式便是健康飲食，比如多吃新鮮蔬果等。但抗氧化物并非多多益善，在沒有醫(yī)囑的情況下擅自補充維生素C或維生素E，可就有些“畫蛇添足”啦。

參考資料：

[1]Wang T, Dong Y, Huang Z, Zhang G, Zhao Y, Yao H, Hu J, Tüksammel E, Cai H, Liang N, Xu X, Yang X, Schmidt S, Qiao X, Schlisio S, Str?mblad S, Qian H, Jiang C, Treuter E, Bergo MO. Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis. J Clin Invest. 2023 Aug 31:e169671. doi: 10.1172/JCI169671. Epub ahead of print. PMID: 37651203.

[2]https://news.ki.se/antioxidants-stimulate-blood-flow-in-tumours

撰文 | Swagpp

編輯 | Swagpp

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