全文版 | CDE發(fā)布《兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評價的技術(shù)指導(dǎo)原則（公開征求意見稿）》

導(dǎo)讀

兒童因其生理和心理發(fā)育特點(diǎn)，在不良感覺的耐受性方面有別于成人，口感不佳所導(dǎo)致的不良用藥行為風(fēng)險也相應(yīng)增高，因此，兒童用藥口感評價具有重要的臨床意義與價值。在2020年12月發(fā)布的《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》（2020年第67號）中，已提出口感評價在兒童用藥研制中的重要意義。為進(jìn)一步鼓勵兒童用藥研發(fā)生產(chǎn)，滿足兒童用藥需求，保障兒童用藥安全。我中心組織撰寫了《兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評價的技術(shù)指導(dǎo)原則》。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。

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聯(lián)系人：孫艷喆

聯(lián)系方式：sunyzh@cde.org.cn

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國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

2022年6月17日

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兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評價的技術(shù)指導(dǎo)原則（公開征求意見稿）

2022年6月

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目錄

一、概述

二、口感設(shè)計(jì)與評價的總體原則

（一）良好口感設(shè)計(jì)

（二）評價結(jié)論的外推

（三）與常規(guī)開發(fā)流程的關(guān)系

三、口感設(shè)計(jì)與評價的基本思路

（一）準(zhǔn)確把握目標(biāo)治療人群特征和臨床應(yīng)用條件

（二）合理安排研究時機(jī)與過程

（三）不同劑型的口感特點(diǎn)及評價思路

（四）調(diào)制口服固體制劑的評價考慮

四、口感評價相關(guān)的研究方法

（一）易吞咽性評價方法

（二）適口性評價方法

1．藥學(xué)掩味技術(shù)

2．體外味覺評價

3．動物偏好實(shí)驗(yàn)和短暫攝取味覺測試

4. 成人口嘗試驗(yàn)

6．臨床試驗(yàn)中依從性和覓藥行為評價

五、參考文獻(xiàn)

一

概述

口服給藥是目前臨床最常用的給藥方式，除吞咽困難情況之外，口服也常是臨床首選的給藥方式?？诟惺怯绊懣诜苿┡R床應(yīng)用的因素之一，不良口感可能對患者的服藥依從性產(chǎn)生影響，導(dǎo)致理想治療效果難以達(dá)到或維持，還有可能導(dǎo)致體內(nèi)藥物暴露量不穩(wěn)定，從而帶來安全性隱患。因此，口感評價通常作為藥品研發(fā)環(huán)節(jié)中的一項(xiàng)特殊研究內(nèi)容。

口感并非兒童用藥所特有的評價內(nèi)容，所有通過口服途徑給藥的制劑均應(yīng)考慮其口感問題，特別是那些將被用于慢性疾病長期治療的藥品。但是，兒童因其生理和心理發(fā)育特點(diǎn)，在不良感覺的耐受性方面有別于成人，口感不佳所導(dǎo)致的不良用藥行為風(fēng)險也相應(yīng)增高，因此，相比于成人用藥，兒童用藥口感評價具有更強(qiáng)的臨床意義與價值，也逐漸成為該類藥品臨床價值綜合評價的重要內(nèi)容。

在2020年12月發(fā)布的《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》中，就兒童患者對制劑的可接受性進(jìn)行了闡述，提出了口感評價在兒童用藥研制中的重要意義。為進(jìn)一步明確相關(guān)研究要求，制定本指導(dǎo)原則。

在本指導(dǎo)原則中，將“口感”界定為與制劑的劑型、質(zhì)地、容積或體積（大小和形狀）、氣味、味道、余味等相關(guān)，涉及易吞咽性和適口性兩個核心評價維度。本指導(dǎo)原則所指 兒童用藥泛指在我國研發(fā)的專用于兒童的藥品或可用于兒童的藥品（同時具有兒童和成人適應(yīng)癥）。

應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，應(yīng)同時參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）、人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內(nèi)已發(fā)布的與研發(fā)兒童用藥相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

二

口感設(shè)計(jì)與評價的總體原則

（一）良好口感設(shè)計(jì)

兒童用藥口感設(shè)計(jì)的目的是在良好服藥體驗(yàn)與誤用風(fēng)險之間建立平衡。在努力減少兒童患者服藥期間的不舒適感受的同時，還應(yīng)盡可能避免由于感受刺激過強(qiáng)而可能導(dǎo)致的自主覓藥行為所帶來的誤用風(fēng)險。

目前，我國尚未就兒童用藥所涉及的口感偏好形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)階段仍將兒童用藥的良好口感定位在具有中性味道（可以理解為沒有特殊味道或無味道）或具有普遍可接受的味道，易于吞咽，并且與服藥相關(guān)的口腔殘留感受持續(xù)時間短且不會引起明顯不適。

對兒童具有明顯誘惑力的口感，例如提供像糖果一樣的口感體驗(yàn)，可能增加誤用風(fēng)險，因此，通常不被認(rèn)為是兒童用藥口感設(shè)計(jì)的目標(biāo)。

（二）評價結(jié)論的外推

現(xiàn)階段，針對兒童使用的新穎口感設(shè)計(jì)通常不被獨(dú)立認(rèn)可為制劑創(chuàng)新性的體現(xiàn)。延續(xù)已被廣泛接受和認(rèn)可的良好口感設(shè)計(jì)且外推口感評價結(jié)論仍是目前常用的策略。

如果已有用于相同目標(biāo)治療人群的口服制劑上市，且滿足良好口感設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)時，新研發(fā)制劑可以采用相同的口感設(shè)計(jì)并外推一致的口感評價結(jié)論。例如，開發(fā)與已上市的兒童用片劑具有相同大小、形狀、味道、質(zhì)地的片劑，用于同年齡段人群不同適應(yīng)癥時，如果已上市兒童用片劑的口感設(shè)計(jì)已被廣泛接受和認(rèn)可，則新片劑通常無需重復(fù)開展口感評價研究。

已上市的成人用藥擴(kuò)展兒童應(yīng)用時，也應(yīng)在原口感基礎(chǔ)上進(jìn)行兒童服用時可接受性的評估，充分利用已有研究資料進(jìn)行評價，盡可能避免僅以評估口感為目的開展兒童直接參與的研究。

（三）與常規(guī)開發(fā)流程的關(guān)系

在兒童用藥研發(fā)中可能涉及的口感設(shè)計(jì)與評價不可逾越臨床需求價值和制劑開發(fā)原則。為滿足所謂理想口感，而影響部分年齡段兒童的用藥可及性、影響劑型設(shè)計(jì)的合理性，或?qū)е卤匾呐R床研究流程無法推進(jìn)，是不可取的策略。例如，針對成人和兒童共患病開發(fā)的藥品，在缺乏參考信息或研究證據(jù)的前提下，僅以制劑口感不適合兒童為由，不進(jìn)行兒童臨床研究或拒絕開發(fā)兒童應(yīng)用，是無法被接受的。

反之，應(yīng)充分認(rèn)識到口感設(shè)計(jì)與評價在兒童用藥開發(fā)中的必要性，重視兒童用藥良好口感設(shè)計(jì)與評價過程中可能涉及到的改變制劑的藥學(xué)性質(zhì)或臨床特征而需要額外開展的藥學(xué)穩(wěn)定性研究、生物利用度研究或臨床安全性和有效性研究，并同樣以科學(xué)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度設(shè)計(jì)實(shí)施。

三

口感設(shè)計(jì)與評價的基本思路

（一）準(zhǔn)確把握目標(biāo)治療人群特征和臨床應(yīng)用條件

目標(biāo)治療人群特征和臨床應(yīng)用條件是制劑研發(fā)立項(xiàng)階段需掌握的重要內(nèi)容，也是影響口感設(shè)計(jì)與評價的基礎(chǔ)要素。

不同年齡段的兒童患者因其生理和心理發(fā)育程度不同，對口感的耐受性也存在差異。即使是同一年齡段的兒童患者，在使用不同劑型的口服制劑時，口感耐受性能力的差異也可能較大。另外，臨床應(yīng)用條件也會影響對制劑口感的要求，例如，對于疾病導(dǎo)致軀體狀態(tài)不佳，口服配合度差的患兒，對制劑的易吞咽性要求可能更高，而對于長期慢性疾病每日多次給藥的制劑，良好的適口性需求可能更為突出。因此，充分了解目標(biāo)治療人群的生理和心理發(fā)育特點(diǎn)和臨床應(yīng)用條件，是進(jìn)行制劑口感設(shè)計(jì)與評價的首要任務(wù)。

在開發(fā)相同目標(biāo)治療人群的新口服制劑時，已上市口服制劑口感設(shè)計(jì)與評價研究資料及其上市后實(shí)際臨床應(yīng)用中收集的口感評價信息，有助于提高對目標(biāo)治療人群特征和臨床應(yīng)用條件的把握。在沒有已上市口服制劑的資料可參考時，建議針對目標(biāo)治療人群特征和臨床應(yīng)用條件進(jìn)行調(diào)研，以支持口感設(shè)計(jì)的合理性及后續(xù)口感評價研究計(jì)劃的制定。

（二）合理安排研究時機(jī)與過程

兒童用藥與成人用藥的口感評價思路并無本質(zhì)差異，均遵循以下一般原則：以目標(biāo)治療人群為受試者開展的口感評價研究（包括易吞咽性評價和適口性評價）結(jié)果作為主要評價內(nèi)容及依據(jù)，制劑矯掩味策略的合理性，及其相應(yīng)體外試驗(yàn)結(jié)果、成人口感評價研究結(jié)果和動物味覺實(shí)驗(yàn)結(jié)果等作為支持性依據(jù)或補(bǔ)充。

評價過程大致如下：首先，在藥物處方開發(fā)期間，如在輔料選擇時即考慮選擇合適的矯掩味技術(shù)，例如，甜味劑或矯味劑的使用，制劑包衣，或者改變液體制劑的規(guī)格以降低溶液中游離活性成分的含量等，使用體外評估方法（如電子舌）和/或成人口嘗試驗(yàn)對成分搭配的感官特性進(jìn)行考察，也可以考慮在非臨床研究中開展動物偏好實(shí)驗(yàn)或短暫攝取味覺測試等，初步達(dá)到避免制劑明顯不良口感的目的。然后，在臨床研究階段，在目標(biāo)治療人群中進(jìn)行直接口感評估（單獨(dú)設(shè)計(jì)試驗(yàn)或在常規(guī)臨床試驗(yàn)中開展），同時，可以在目標(biāo)治療人群參與的常規(guī)臨床試驗(yàn)中收集依從性和覓藥行為數(shù)據(jù)等，驗(yàn)證口感評估結(jié)果。

開發(fā)兒童專用的口服制劑時，較為理想的策略是，盡早啟動口感設(shè)計(jì)與評價工作，在保證安全性的前提下，口感設(shè)計(jì)與評價盡量在進(jìn)入療效確證性試驗(yàn)前完成，以確保與不良口感相關(guān)的問題不會影響確證性試驗(yàn)中的依從性，也能盡量保證確證性試驗(yàn)中兒童受試者可以使用到滿足良好口感設(shè)計(jì)的最終制劑形式，利于口感設(shè)計(jì)與評價結(jié)果的驗(yàn)證。

開發(fā)可用于兒童的口服制劑時（同時具有兒童和成人適應(yīng)癥），應(yīng)在制劑藥學(xué)開發(fā)階段即考慮在滿足成人口感要求的基礎(chǔ)上達(dá)到兒童口感的可接受性。在考慮進(jìn)入兒童臨床研究階段前，最好已經(jīng)獲得了支持初步評估的體外味覺評價結(jié)果或成人口嘗試驗(yàn)結(jié)果，兒童口嘗試驗(yàn)作為兒童臨床研究計(jì)劃的一部分。

已上市成人用藥擴(kuò)展兒童應(yīng)用時，應(yīng)考慮制劑口感對于兒童患者的可接受性。如果已上市成人用藥計(jì)劃擴(kuò)展目標(biāo)治療人群年齡段至≥12歲兒童，在沒有證據(jù)證明該制劑在成人中存在明顯口感不良問題而影響服藥行為的前提下，可不再針對兒童應(yīng)用進(jìn)行額外口感評價。如果已上市成人用藥計(jì)劃擴(kuò)展目標(biāo)治療人群年齡段至＜12歲兒童，應(yīng)提供該制劑的口感適合于目標(biāo)治療兒童患者的證據(jù)，若證據(jù)充分可靠，則無需針對兒童應(yīng)用進(jìn)行額外口感評價，否則，需在相應(yīng)的目標(biāo)治療兒童患者中開展口感評價。

（三）不同劑型的口感特點(diǎn)及評價思路

在《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試 行）》中針對不同劑型開發(fā)的口感特點(diǎn)及評價思路已有闡 述，并且基于已有文獻(xiàn)和技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)信息，在附表中列舉了不同年齡段兒童對于部分給藥途徑和劑型的可 接受性調(diào)研結(jié)果，供申請人參考。在開發(fā)兒童用藥時，建 議首先基于《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則 （試行）》，根據(jù)目標(biāo)治療人群年齡特點(diǎn)選擇適宜的制劑 劑型，然后針對具體劑型考慮合理的口感評價思路。

兒童（尤其是低齡兒童）的吞咽功能不健全，在服用 片劑或膠囊劑等常規(guī)劑型時，可能存在吞咽困難，因此， 為滿足兒童（尤其是低齡兒童）使用而研發(fā)的制劑常常涉 及將吞咽前狀態(tài)（包括經(jīng)溶劑或唾液分散溶解后狀態(tài)）設(shè) 計(jì)為真溶液或混懸型溶液，以解決易吞咽性問題，但是，由于這些劑型在服用時會與口腔味蕾充分接觸，適口性評 價問題就變得較為突出。可見不同劑型制劑的口感特點(diǎn)有 別，相應(yīng)的口感評價思路也有差異。

對于吞咽前狀態(tài)為片劑或膠囊劑的制劑，其口感評價 的重點(diǎn)為易吞咽性評價，適口性可不作為評價內(nèi)容。對于 需在吞咽前進(jìn)行咀嚼的制劑，需進(jìn)行易吞咽性評價和適口 性評價。對于吞咽前狀態(tài)（包括經(jīng)溶劑或唾液分散溶解后 狀態(tài)）為真溶液劑或混懸型溶液劑的制劑，其口感評價的重點(diǎn)為適口性評價，易吞咽性可不作為評價內(nèi)容。

對于藥品說明書中明確表述為“允許直接吞咽”的分散 片、口崩片、咀嚼片，應(yīng)進(jìn)行易吞咽性的評價。

（四）調(diào)制口服固體制劑的評價考慮

雖然在兒童用藥研發(fā)中，鼓勵針對目標(biāo)治療人群開發(fā)適宜的劑型和規(guī)格，以盡可能避免或減少分劑量問題或吞咽性問題。但是由于實(shí)際給藥環(huán)境、地域文化差異、照料習(xí)慣等客觀條件的影響，兒童使用的口服固體制劑仍可能面臨分割、碾碎、打開服用內(nèi)容物、分散或溶解在液體中等改變原有給藥方式的情況，而面臨調(diào)制口服固體制劑的口感評價問題。

對于在臨床使用中涉及到分割、碾碎、分散或溶解在液體中的片劑，需額外進(jìn)行適口性評價。對于在臨床使用中涉及到打開服用內(nèi)容物的膠囊，可能直接口服，也可能分散或溶解在液體中，需額外進(jìn)行適口性評價。

在已有證據(jù)證明無法進(jìn)一步改進(jìn)或開發(fā)兒童適宜劑型的情況下，且確定混合方式屬于改善制劑口感的可接受方式時（寫入說明書中的給藥方式），可以采用與食物、飲料或乳汁等混合的方式改善口感，并需進(jìn)行混合后狀態(tài)的口感評價。由于可能涉及定量不準(zhǔn)確，搭配種類不固定等問題，導(dǎo)致對藥物安全性和有效性的影響，因此，除非臨床需求明確，否則與食物、飲料或乳汁等混合的方式不應(yīng)作為口感設(shè)計(jì)的首選。

四

口感評價相關(guān)的研究方法

口感評價的具體研究方法應(yīng)由研發(fā)單位參考以上評價思路進(jìn)行選擇與設(shè)計(jì)，并論證方法的合理性和可行性。以下列舉部分易吞咽性和適口性評價方法，作為開展相關(guān)研發(fā)工作的參考：

（一）易吞咽性評價方法

對于兒童用藥，易吞咽性評價是吞咽前狀態(tài)為片劑或膠囊劑的制劑口感評價的重點(diǎn)內(nèi)容，咀嚼片也涉及易吞咽性評價。

制劑的易吞咽性通常與藥品屬性（如大小、性狀、質(zhì)地等）相關(guān)，也受到兒童主觀服藥意愿的影響。由于目前尚未確立滿足兒童易吞咽性的藥品屬性標(biāo)準(zhǔn)，因此，無法通過固定的標(biāo)準(zhǔn)衡量和判斷制劑的易吞咽性，仍需進(jìn)行兒童易吞咽性評估試驗(yàn)，同時，在試驗(yàn)中應(yīng)盡可能避免主觀服藥意愿對結(jié)果判定的影響。

兒童易吞咽性評估試驗(yàn)應(yīng)以制劑的目標(biāo)治療人群為受試者。最常用的方法是直接觀察，在給藥后檢查兒童的口腔。易吞咽性評估可以“完全吞咽”為指標(biāo)采用兩分法。首先，根據(jù)目標(biāo)治療人群的疾病特征、服藥配合度、服藥情境或條件（如有無醫(yī)護(hù)人員或看護(hù)者輔助）等設(shè)置“完全吞咽”的標(biāo)準(zhǔn)，對制劑放置位置、送服溶劑性質(zhì)和容積（或體積）、完成吞咽所需的時間、有無窒息反射或嗆咳等進(jìn)行具體規(guī)定。針對不同使用人群和使用條件開發(fā)的藥品，“完全吞咽”的標(biāo)準(zhǔn)可能有差異，能否滿足目標(biāo)治療人群的實(shí)際治療目標(biāo)是判斷“完全吞咽”標(biāo)準(zhǔn)合理性的主要依據(jù)，例如，針對吞咽功能已發(fā)育完全的患兒且疾病本身不影響吞咽功能時，單次溫水送服成功作為“完全吞咽”標(biāo)準(zhǔn)具有合理性，而2次及以上溫水送服成功作為“完全吞咽”標(biāo)準(zhǔn)時，其合理性需要討論。然后，以“是”或“否”達(dá)到完全吞咽標(biāo)準(zhǔn)為判斷進(jìn)行評估。

可接受的研究設(shè)計(jì)包括：在目標(biāo)治療人群參與的臨床試驗(yàn)中增加易吞咽性評估指標(biāo)作為次要終點(diǎn)評估，或者在獨(dú)立開展的兒童口嘗試驗(yàn)中增加易吞咽性評估指標(biāo)。無論采用何種設(shè)計(jì)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)至少包括20例可評價樣本，可以根據(jù)目標(biāo)治療人群年齡段跨度適當(dāng)增加及合理分配樣本。建議采用同一受試者不同時點(diǎn)單次給藥重復(fù)測量的方法，以減少偏倚。例如，在兒童參與的臨床試驗(yàn)的首次給藥和第二次給藥時，對同一受試者分別進(jìn)行一次單次給藥評估。通常，單次給藥足以滿足易吞咽性評價要求，長期服藥制劑（包括每日多次給藥或每日一次給藥連續(xù)數(shù)日）也無需進(jìn)行連續(xù)給藥評估。

當(dāng)滿足“完全吞咽”標(biāo)準(zhǔn)的受試者比例達(dá)到90%以上，且無受試者發(fā)生窒息反射或咳嗽，兩次重復(fù)測量結(jié)果具有一致性時，視為易吞咽性良好。

（二）適口性評價方法

制劑的適口性評價是一種相對主觀的評價維度，評價的主體是兒童對于制劑口服過程的體驗(yàn)和偏好。如果僅以兒童主觀感受進(jìn)行描述，由于個體差異影響，將給適口性評價結(jié)果帶來變異性和不確定性，同時，對于上市后更廣泛人群的應(yīng)用來說，小樣本的個體偏好結(jié)果本身也缺少臨床實(shí)際意義。因此，為了提高適口性評價的科學(xué)性和效率，通常以前期的藥學(xué)掩味技術(shù)、體外適口性評價、成人口嘗試驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以及已知的人體適口性情況（如已上市其他制劑信息）等為基礎(chǔ)，指導(dǎo)兒童適口性評估試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果評價。

1．藥學(xué)掩味技術(shù)

絕大多數(shù)藥物在研發(fā)過程中均采用了掩味技術(shù)，以掩蓋原料藥或制劑的不良味道，或防止溶解的活性藥物成分與口咽部的味覺受體相互作用。常用的掩味技術(shù)可分為物理、化學(xué)和生理方法。物理方法涉及但不限于在藥物或制劑中使用物理或分子屏障，阻止口腔中的藥物溶解?；瘜W(xué)方法涉及但不限于通過使用鹽、共晶或改變pH值來改變藥物溶解度。生理方法涉及但不限于使用添加甜味劑或調(diào)味劑或改變粘度以掩蓋味道或減弱味蕾的敏感性。應(yīng)充分結(jié)合體外釋放特征和給藥特性，合理選擇適宜的矯掩味技術(shù)。

2．體外味覺評價

2.1．基于分析方法的味道定量評價/體外溶出實(shí)驗(yàn)

2.2．使用味覺傳感器定量評價味道/電子舌技術(shù)

電子舌又稱味覺傳感器，可以類似于人類味覺的方式檢測味覺感覺。通過味覺物質(zhì)引起的脂質(zhì)/聚合物膜表面電荷密度變化和/或傳感器膜表面附近的離子分布，不同響應(yīng)電勢反應(yīng)不同味覺品質(zhì)的物質(zhì)，味覺感覺信息以膜電勢模式進(jìn)行模擬。

電子舌技術(shù)用于制劑口感評價時，其檢測結(jié)果具有較好的客觀性，檢測速度也相對更快，可以避免人體口嘗試驗(yàn)中受試者個體差異和主觀因素的影響，以及對受試者的潛在安全風(fēng)險，因此，適合在大量樣品的處方篩選階段使用。其不足之處在于，目前電子舌的傳感器尚不能完全模擬人舌的全部味覺受體，也無法評價除味覺之外的特征（例如砂礫感），因此，電子舌技術(shù)主要適用于前期口味篩選，其結(jié)果不適合直接作為口感評價的結(jié)論。

3．動物偏好實(shí)驗(yàn)和短暫攝取味覺測試

動物偏好實(shí)驗(yàn)通常采用雙瓶偏好法或單瓶攝取法，將兩種或多種受試物同時或交替提供給動物，觀察并記錄動物在特定實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)對不同受試物的攝取量，并觀察動物飲水后的反應(yīng)。短暫攝取味覺測試是在動物攝取少量的受試物后立刻觀察動物的行為反應(yīng)，如口面部運(yùn)動反應(yīng)，通過比較接受反應(yīng)和排斥反應(yīng)的次數(shù)，評價受試物的口感情況。

評估動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人類味覺測試結(jié)果的吻合度是合理使用此類方法的關(guān)鍵。

4.成人口嘗試驗(yàn)

成人與兒童之間在味覺感知及偏好方面存在差異。因此，成人口嘗試驗(yàn)通常作為藥學(xué)處方開發(fā)階段進(jìn)行口感設(shè)計(jì)時的研究方法。

成人口嘗試驗(yàn)通常包括但不限于受試者的篩選與訓(xùn)練、方法學(xué)研究（如重復(fù)性、重現(xiàn)性、參比樣品的標(biāo)化、盲法的可操作性等等）、數(shù)據(jù)采集、處理和分析等步驟，可快速而直觀地反映受試者對制劑在口腔內(nèi)的真實(shí)感受。

在設(shè)計(jì)成人口嘗試驗(yàn)時，可參考食品行業(yè)中廣泛應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化感官分析技術(shù)，結(jié)合具體的研發(fā)需求選擇適宜的評價方法。常見的口嘗評價方法包括但不限于：排序+評分法(integrated score evaluation method，ISEM)、模糊數(shù)學(xué)綜合評價法( fuzzy synthetic evaluation method，F(xiàn)SEM)、視覺模擬評分法（Visual Analog Scoring，VAS）、單一樣品對照評價法、苦度值等級評價法、多因素調(diào)查評價法、量度匹配+幅度標(biāo)記評價法等等。應(yīng)充分利用成人邏輯思維成熟，表達(dá)能力強(qiáng)的特點(diǎn)，對適口性進(jìn)行綜合性評價，必要時可聯(lián)合使用多種口嘗評價方法。

5．兒童口嘗試驗(yàn)

通常選擇目標(biāo)治療人群作為受試者進(jìn)行兒童口嘗試驗(yàn)，采用0-100 VAS評分方法進(jìn)行測評。根據(jù)目標(biāo)治療人群的理解力、感受力和表達(dá)能力等，可以在0-100的VAS評分中給予相應(yīng)等級的表情圖示或語言描述，以使得受試者能夠相對準(zhǔn)確的做出選擇。目前，在兒童口嘗試驗(yàn)中較常見的VAS評分采用5等級劃分，即非常差（0分）、差（20分）、不好不差（50分）、好（80分）、非常好（100分）。

對于吞咽前狀態(tài)（包括經(jīng)溶劑或唾液分散溶解后狀態(tài)）為真溶液劑的制劑，在兒童口嘗試驗(yàn)中可對適口性進(jìn) 行整體評估，即VAS評分反應(yīng)制劑的整體適口性情況，但需 要事先對適口性的評估內(nèi)容予以明確，例如，適口性包括 味道、余味、氣味。

對于吞咽前狀態(tài)（包括經(jīng)溶劑或唾液分散溶解后狀 態(tài)）為混懸型溶液劑的制劑，在兒童口嘗試驗(yàn)中除了對適 口性進(jìn)行整體評估之外，還應(yīng)評估砂礫感。砂礫感評估也 可以采用VAS評分，需要事先對砂礫感的評估內(nèi)容予以明確。

對于需在吞咽前進(jìn)行咀嚼的制劑，在兒童口嘗試驗(yàn)中 除了對適口性進(jìn)行整體評估之外，還應(yīng)至少增加咀嚼體驗(yàn) 評估和砂礫感評估。咀嚼體驗(yàn)評估和砂礫感評估也可以采 用VAS評分，需要事先對咀嚼體驗(yàn)和砂礫感的評估內(nèi)容予以明確。

在實(shí)施測評前，應(yīng)對受試者進(jìn)行測評方法的詳細(xì)解釋 說明，確保受試者已準(zhǔn)確理解方法及VAS所示含義，以確保 測評結(jié)果的可靠性。在不影響測評結(jié)果的前提下，兒童口嘗試驗(yàn)可以選擇將試驗(yàn)藥物咽下或吐出。

可接受的研究設(shè)計(jì)包括但不限于：在目標(biāo)治療人群參與的臨床試驗(yàn)中增加兒童口嘗試驗(yàn)評估指標(biāo)作為次要終點(diǎn)評估，或者開展獨(dú)立的兒童口嘗試驗(yàn)。無論采用何種設(shè)計(jì)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)至少包括20例可評價樣本，可以根據(jù)目標(biāo)治療人群年齡段跨度適當(dāng)增加及合理分配樣本。建議采用同一受試者不同時點(diǎn)單次給藥重復(fù)測量的方法，以減少偏倚。例如，在首次給藥和第二次給藥時，對同一受試者分別進(jìn)行一次評估。通常，單次給藥足以滿足易吞咽性評價要求，長期服藥制劑（包括每日多次給藥或每日一次給藥連續(xù)數(shù)日）也無需進(jìn)行連續(xù)給藥評估。

對于兒童專用藥品，兒童口嘗試驗(yàn)中VAS評分大于等于 50分（包括不好不差、好、非常好）的受試者比例達(dá)到90% 以上，兩次重復(fù)測量結(jié)果具有一致性時，視為兒童適口性 良好。對于可用于兒童的藥品（同時具有兒童和成人適應(yīng) 癥），兒童口嘗試驗(yàn)中VAS評分大于等于50分（包括不好不 差、好、非常好）的受試者比例達(dá)到70%以上，兩次重復(fù)測 量結(jié)果具有一致性時，視為兒童適口性可接受。

對于理解能力與表達(dá)能力無法滿足評估操作要求的低 齡兒童或特殊疾病兒童，可以采用自主評分與面部表情分 析系統(tǒng)FacerReader軟件相結(jié)合的方式，對服藥后的面部表 情進(jìn)行錄制與分析，輔助進(jìn)行適口性評價。

6．臨床試驗(yàn)中依從性和覓藥行為評價

通過對兒童參與的臨床試驗(yàn)中受試者依從性和覓藥行為數(shù)據(jù)的記錄和分析，可以驗(yàn)證兒童適口性評估結(jié)果。與成人臨床試驗(yàn)不同，當(dāng)兒童臨床試驗(yàn)結(jié)果提示依從性差時，需要考慮是否與制劑口感不良存在相關(guān)性，相反，覓藥行為導(dǎo)致的誤用或過量發(fā)生時，也需要考慮是否存在口感刺激過強(qiáng)的情況。

多數(shù)情況下，臨床試驗(yàn)中依從性和覓藥行為評價結(jié)果并不足以推翻前期獲得的兒童適口性評估結(jié)果，但是其數(shù)據(jù)可以為說明書中與口感相關(guān)的注意事項(xiàng)信息（如誤服）提供依據(jù)。

五

參考文獻(xiàn)

[1] CDE.國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原 則(試行)》的通告(2020年第67號).2020年12月

[2] CDE.國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技 術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的通告(2021年第38號).2021年9月

[3] ICH E11 (R1): Addendum to ICH E11: Clinical Investigation of Medi cinal Products in The Pediatric Population. July, 2017.

[4] Ternik R, Liu F, Bartlett JA, et al. Assessment of swallowability and palatability of oral dosage forms in children: Report from an M- CERSI pediatric formulation workshop [J]. Int J Pharm. 2018 Feb 5;536 (2):570-581.

[5]Mistry P, Batchelor H; SPaeDD-UK project (Smart Paediatric Drug De velopment - UK). Evidence of acceptability of oral paediatric medicin es: a review[J]. J Pharm Pharmacol. 2017 Apr;69(4):361-376.

[6]蘇敏.兒童藥物的劑型設(shè)計(jì)[J].藥學(xué)進(jìn)展,2019,43(9):655-666.

[7]陳鑫,盧安,王向宇,等.兒童口服液體藥物制劑的技術(shù)難點(diǎn)及研發(fā)策略分析 [J].藥學(xué)學(xué)報,2021,56(1):130-137.

[8]張威風(fēng),王曉玲,翟光喜,等.兒童用藥口感評價方法研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥,2 021,16(9):1407-1411.

[9] Thompson C, Lombardi D, Sjostedt P, et al. Best Practice Recommen dations Regarding the Assessment of Palatability and Swallowability in the Development of Oral Dosage Forms for Pediatric Patients. Ther I nnov Regul Sci. 2015 Sep;49(5):647-658.

[10]王鑫,張定堃,林俊芝,等.口腔給藥系統(tǒng)中口感的評價方法研究進(jìn)展[J].中 草藥,2015,46(14):2167-2172.

[11]趙玥瑛,王昌海,張澤康,等.口服制劑口感評價方法的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國中 藥雜志,2022,47(2):358-366.

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