作者/龍軍 王群茹 湯善宏

單位/西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科

肝臟在藥物代謝中發(fā)揮著核心作用，它具備一套成熟而完整的解毒系統(tǒng)。該系統(tǒng)的主要作用是將藥物轉(zhuǎn)化為親水性模式，更有利于通過(guò)膽汁或尿液排出。

藥物性肝損害臨床常見(jiàn)，病情復(fù)雜，輕重程度不一，由于人們對(duì)該病的誘因和發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)尚不深入，使得預(yù)測(cè)和后續(xù)治療困難。有研究顯示，藥物-宿主相互作用可以使機(jī)體損傷和修復(fù)機(jī)制出現(xiàn)失衡，而免疫機(jī)制在其中可能發(fā)揮重要的作用。最近，印度的Chandrashekaran Girish教授等發(fā)表綜述，將藥物性肝損害（DILI）分階段進(jìn)行闡述，并對(duì)藥物和宿主防御網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用進(jìn)行了概述。

DILI的各個(gè)階段

DILI的啟動(dòng)階段

DILI的直接啟動(dòng)

在某些情況下，藥物通過(guò)第一相反應(yīng)后會(huì)產(chǎn)生中間代謝物和自由基。這些中間代謝物可能是不穩(wěn)定和具有活性的，但隨后會(huì)被第二相反應(yīng)中和。當(dāng)活性代謝物的產(chǎn)生和隨后的解毒之間出現(xiàn)失衡時(shí)，DILI就啟動(dòng)了。

藥物相關(guān)的氧化應(yīng)激可以干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白質(zhì)積聚，這一過(guò)程被稱(chēng)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。某些藥物和活性代謝物主要通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激使細(xì)胞功能喪失而死亡。常見(jiàn)的可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的藥物包括撲熱息痛、洛比那韋、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、阿扎那韋和氨丙那韋。

藥物代謝過(guò)程中，釋放出的自由基通常可通過(guò)細(xì)胞防御機(jī)制而被解毒。酶誘導(dǎo)或酶系統(tǒng)基因缺陷可導(dǎo)致過(guò)量自由基產(chǎn)生。自由基可通過(guò)破壞細(xì)胞器、脂質(zhì)雙層、線粒體膜等，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂和死亡。

DILI的間接啟動(dòng)

DILI的間接啟動(dòng)機(jī)制主要有兩種：

第一種主要通過(guò)抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而啟動(dòng)。膽鹽輸出泵(BSEP)是位于肝細(xì)胞毛細(xì)膽管側(cè)膜上的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員，負(fù)責(zé)膽汁酸的排泄。藥物代謝產(chǎn)物可抑制BSEP的功能，從而導(dǎo)致膽汁淤積而產(chǎn)生肝臟毒性?？赡軐?dǎo)致DILI的BSEP抑制劑主要有曲格列酮、環(huán)孢素A、波生坦、舒林酸、利福霉素和格列本脲。

第二種間接啟動(dòng)機(jī)制為酶誘導(dǎo)：已知撲熱息痛可通過(guò)乙醇誘導(dǎo)CYP2E1而引起肝損傷。小部分乙醇可由CYP2E1代謝，當(dāng)乙醇和撲熱息痛同時(shí)服用時(shí)，乙醇可減緩CYP酶的降解，使其半衰期從7h增加到37h，一旦乙醇被完全代謝清除，CYP2E1會(huì)加強(qiáng)對(duì)乙酰氨基酚的代謝，使有毒中間代謝物NAPQI過(guò)量產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟損傷。

DILI的發(fā)展階段

免疫過(guò)敏性DILI

藥物或其代謝物本身由于體積小而不能激活免疫反應(yīng)，但藥物或其代謝物可通過(guò)與細(xì)胞蛋白結(jié)合，形成蛋白質(zhì)-藥物復(fù)合物而引發(fā)免疫反應(yīng)。在正常人群中，這種復(fù)合物可通過(guò)細(xì)胞降解而被解毒，但在易感人群中，卻作為免疫原被抗原呈遞細(xì)胞攝取，再由主要組織相容性復(fù)合體呈遞給輔助T細(xì)胞，進(jìn)一步產(chǎn)生細(xì)胞因子而激活免疫反應(yīng)和產(chǎn)生抗藥物抗體，致使積累了大量藥物的細(xì)胞出現(xiàn)大面積死亡(圖1)。此類(lèi)型起病潛伏期較長(zhǎng)，大多數(shù)在用藥后2-6周，平均為3周，臨床表現(xiàn)多樣化，主要以發(fā)熱、皮疹、內(nèi)臟受累及嗜酸性粒細(xì)胞增多為表現(xiàn)，停藥后皮疹消退緩慢，可加重復(fù)發(fā)，再次用藥可快速誘導(dǎo)出現(xiàn)肝損害。

據(jù)推測(cè)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能是這種反應(yīng)的一個(gè)促成因素。阿巴卡韋，一種用于治療艾滋病的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可引起一種罕見(jiàn)而嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，類(lèi)似于免疫過(guò)敏性藥物反應(yīng)。人類(lèi)白細(xì)胞抗原B(HLA-B)基因B*57:01變異的個(gè)體對(duì)阿巴卡韋出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的幾率明顯更高。此外，該基因型攜帶者患氟氯西林所致DILI的風(fēng)險(xiǎn)也更高。研究表明，HLA-B1*15:01與阿莫西林/克拉維酸DILI有關(guān)，而HLA-B*35:02等位基因與米諾環(huán)素DILI有關(guān)。其他藥物如阿莫西林-克拉維酸、魯米拉昔布、噻氯匹定、拉帕替尼和西美拉格蘭引起的DILI也與HLA基因型有關(guān)，以上均提示免疫系統(tǒng)在DILI中起著重要作用。

圖1：免疫過(guò)敏性藥物性肝損傷

A：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊進(jìn)而使細(xì)胞出現(xiàn)死亡和釋放應(yīng)激信號(hào)分子及藥物蛋白復(fù)合物。Kupffer細(xì)胞將藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物攝取到T輔助細(xì)胞；B：T輔助細(xì)胞對(duì)其進(jìn)行處理并將其呈遞給B細(xì)胞；C：B細(xì)胞產(chǎn)生抗藥物抗體；D：這些抗體作用于積累藥物的組織。KC為庫(kù)普弗細(xì)胞，HSC為肝星狀細(xì)胞。

藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝損害

藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝損害主要通過(guò)天然免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)啟動(dòng)免疫應(yīng)答。發(fā)病機(jī)制目前存在以下幾種學(xué)說(shuō)：

1、半抗原學(xué)說(shuō)：藥物(以中草藥和抗生素最為常見(jiàn))或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合形成藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合體；

2、危險(xiǎn)示意學(xué)說(shuō)：藥物代謝過(guò)程中，肝細(xì)胞受損后釋放危險(xiǎn)或示警信號(hào)，抗原呈遞細(xì)胞(APC)受到刺激并上調(diào)和刺激分子表達(dá)，進(jìn)一步觸發(fā)免疫應(yīng)答；

3、藥理相互作用學(xué)說(shuō)：藥物直接與MHC分子連接形成藥物-MHC復(fù)合物，再與TCR可逆結(jié)合，TCR與MHC之間的藥理學(xué)作用刺激TCR激活并啟動(dòng)免疫應(yīng)答；

4、遺傳易感性：其中以CYP450酶的基因遺傳變異最為重要；

5、線粒體功能紊亂：藥物(如非甾體抗炎藥)可使線粒體功能紊亂，進(jìn)一步形成線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)，從而使細(xì)胞死亡并釋放示警信號(hào)(圖2)。此類(lèi)型絕大多數(shù)急性發(fā)病，體內(nèi)可出現(xiàn)多種自身抗體(陽(yáng)性率最高依次是ANA、SMA、AMA-M2)，臨床主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀或部分患者乏力、食欲減退及上腹部不適等，也可能出現(xiàn)類(lèi)似AIH、PBC和PSC及重疊綜合征等臨床表現(xiàn)，IgG、ANA、SMA及LKM-1等陽(yáng)性抗體隨著時(shí)間推移可逐漸消失，具有停藥后自愈性特點(diǎn)。

目前已知的HMGB-1就是其中一種示警信號(hào)，與庫(kù)普弗細(xì)胞(KCs)和肝星狀細(xì)胞(HSC)的TLR4受體結(jié)合并激活?；罨腒Cs產(chǎn)生直接誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的介質(zhì)，如腫瘤壞死因子α、Fas配體和活性氧，或通過(guò)細(xì)胞因子和趨化因子如IL-1β和CxCL2募集中性粒細(xì)胞而間接導(dǎo)致其死亡。趨化因子CCL2(MCP-1)可將單核細(xì)胞從骨髓募集到肝臟，浸潤(rùn)的單核細(xì)胞還可產(chǎn)生炎性趨化因子激活肝星狀細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)肝纖維化。

圖2：自身免疫性藥物性肝損傷機(jī)制

A：藥物導(dǎo)致線粒體功能紊亂使細(xì)胞死亡和釋放HMGB-1及其他應(yīng)激信號(hào)分子；B：庫(kù)普弗細(xì)胞和星狀細(xì)胞被激活，釋放細(xì)胞因子、趨化因子和毒素；C：趨化因子吸引單核細(xì)胞；D：放大損傷和細(xì)胞死亡。KC：Kupffer細(xì)胞；HSC：肝星狀細(xì)胞；ROS：活性氧。

結(jié) 論

藥物及其代謝產(chǎn)物可通過(guò)多種機(jī)制引起肝損傷。受遺傳、年齡和性別等宿主因素影響的免疫功能紊亂在其中起著關(guān)鍵作用。DILI的嚴(yán)重不良后果主要有ALF、肝硬化和慢加急性肝損害，均與免疫功能紊亂有關(guān)。因此，對(duì)免疫介質(zhì)的深入了解可為DILI的治療提供新的靶點(diǎn)和選擇。

摘譯自：Girish C, Sanjay S. Role of immune dysfunction in drug induced liver injury. World J Hepatol. 2021 Nov 27;13(11):1677-1687. doi:10.4254/wjh.v13.i11.1677. PMID: 34904037; PMCID: PMC8637670.

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