筆者按：隨著他汀類藥物越來越廣泛地被應(yīng)用于臨床，其安全性一直備受關(guān)注。為糾正廣大患者和醫(yī)生可能存在的錯(cuò)誤認(rèn)識，提倡正確認(rèn)識他汀安全性，在近日召開的血脂論壇上推出了他汀類藥物安全性評價(jià)專家共識。

2014 年 7 月 19 日至 7 月 20 日，中國，長沙——由中南大學(xué)血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究所主辦、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科承辦的 2014 年長沙血脂論壇在長沙召開，主要圍繞血脂代謝、血脂與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、血脂管理等議題展開相關(guān)討論，并對近 20 年發(fā)表的所有重要臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行細(xì)化解讀，評價(jià)新近國際上發(fā)表的血脂相關(guān)指南，展望中國血脂指南的修改要點(diǎn)。

會(huì)上，論壇主席、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科主任兼中南大學(xué)血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究所所長趙水平教授作了題為《他汀類藥物的安全性共識草案》的主題報(bào)告，重點(diǎn)對他汀的肝臟安全性、肌肉安全性、與新發(fā)糖尿病的關(guān)系、與認(rèn)知功能改變和神經(jīng)系統(tǒng)損害的關(guān)系、腎臟安全性等 5 個(gè)方面進(jìn)行了相關(guān)論述。

他汀類的肝臟安全性高

趙水平教授表示，目前認(rèn)為所有他汀類藥物都可能引發(fā)肝酶增高（表 1），具體機(jī)制目前仍不清楚，在所有接受他汀類治療患者中，約 1%～2% 出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高超過正常值上限 3 倍，但減量或停藥后肝酶水平即可下降，即使不調(diào)整劑量，70% 也會(huì)自行下降；在肝酶增高后繼續(xù)使用他汀類，沒有引起肝衰竭的報(bào)道，也沒有證據(jù)表明他汀與明顯的肝損傷及肝衰竭有關(guān)，他汀治療中肝衰竭發(fā)生率為百萬分之一，并不高于普通對照人群。

對于非酒精性脂肪性肝病患者可安全地使用，慢性肝病或代償性肝硬化亦不屬于此類藥的禁忌證。他汀相關(guān)異常無需肝功能監(jiān)測。但也要注意到，對于活動(dòng)性肝病、不明原因的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高以及任何原因所致血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限 3 倍、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者，要非常慎重地加以確認(rèn)。

他汀類相關(guān)的肌病發(fā)生率低

他汀類偶可引起肌病，嚴(yán)重時(shí)可致命，但此種不良反應(yīng)很少見。肌病包括肌痛（表現(xiàn)為肌肉疼痛無力，不伴 CK 升高）、肌炎（有肌肉癥狀，并伴 CK 升高）、橫紋肌溶解（有肌肉癥狀，并伴 CK 顯著升高至 10×ULN 以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿）。   

對照試驗(yàn)顯示，他汀類引起的肌痛的發(fā)生率為僅為 5%，且在安慰劑組與藥物治療組之間并無明顯差異。少數(shù)重度肌病也呈劑量依賴性，其發(fā)生率約為 0.1%-1%。嚴(yán)重的橫紋肌溶解更是罕見的，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為 0.04%-0.2%，呈劑量依賴性，且往往發(fā)生于合并多種疾病和（或）聯(lián)合用藥的患者。應(yīng)用時(shí)盡量選擇藥物相互作用較小的他汀類藥物，可降低肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

他汀相關(guān)肌病的確切機(jī)制目前還不清楚，易患因素有：①高齡患者，②體型瘦小、虛弱者，③多系統(tǒng)疾病，④多種藥物合用，⑤特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng)，⑥合用藥物或飲食，⑦他汀的用量，⑧特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有 CK 升高等，⑨遺傳因素。

他汀對心血管的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

研究顯示，他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，此為他汀的類效應(yīng)，但是它對心血管疾病的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新增糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，另外，患者基線年齡與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加強(qiáng)相關(guān)。大劑量他汀類藥物會(huì)輕度增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但是無論是絕對風(fēng)險(xiǎn)還是與他汀類藥物減少主要心腦血管事件相比，該風(fēng)險(xiǎn)的危害均很低。

在適合他汀類藥物治療的人群中，需要繼續(xù)使用，特別是對于有中高度心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群及有明顯動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀類的作用和地位毋庸置疑。應(yīng)用他汀類藥物的老年人群新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高，需要注意監(jiān)測血糖變化。

他汀與認(rèn)知改變和神經(jīng)損害無明顯相關(guān)性

美國 FDA 曾要求他汀類藥物的說明書提示其存在失憶和意識模糊方面的不良反應(yīng)。然而這些不良反應(yīng)并未在大型臨床試驗(yàn)中持續(xù)出現(xiàn)，即使出現(xiàn)通常也不嚴(yán)重，停藥后就會(huì)消失。

他汀類藥物相關(guān)的認(rèn)知改變較少見，目前缺乏證據(jù)表明其與穩(wěn)定性或進(jìn)展性癡呆或阿爾茨海默之間存在相關(guān)性。兩項(xiàng)針對 AD 患者隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析表明：他汀類藥物對認(rèn)知功能無影響。

超過 2 萬人參加的迄今最大規(guī)模降脂研究 HPS 研究顯示辛伐他汀組 11 例出現(xiàn)外周神經(jīng)病，安慰劑組則有 8 例，兩組并無顯著差異。PROSPER 研究中，普伐他汀治療組也未見外周神經(jīng)病發(fā)生，對認(rèn)知功能評價(jià)和身體傷殘也無影響。

美國 HLA 專家小組最新建議，他汀類藥物對有心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者的健康獲益，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于認(rèn)知功能障礙副作用的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)前已有數(shù)據(jù)不能確定這些副作用的真正發(fā)生率。不過，應(yīng)該認(rèn)真對待和妥善評估患者對于認(rèn)知功能的主訴。

他汀類藥物無明顯腎毒性

也有病例報(bào)道他汀類藥物對腎臟可能有損害作用，但在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，很少觀察到相關(guān)的腎臟損害。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，他汀類藥物不會(huì)增加急性腎功能衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，服用他汀者腎衰竭發(fā)生率與未服用他汀者相似。美國 FDA 及新藥申請局（NDAs）的數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)有他汀類藥物均無明顯腎毒性。

對于心血管疾病患者來說，他汀對腎功能的這種保護(hù)作用更為明顯。他汀不會(huì)導(dǎo)致慢性腎病，相反，甚或可能延緩腎功能的減退。薈萃分析顯示，他汀可減少慢性腎病患者的死亡率和心血管事件發(fā)生率，但對透析患者不帶來或少有獲益，而對腎移植患者的效果不確定。

NLA 腎臟專家組認(rèn)為，尚無確鑿證據(jù)證實(shí)他汀類藥物與蛋白尿之間存在因果關(guān)系。他汀類藥物可能是通過抑制受體介導(dǎo)的胞吞作用來阻礙近端腎小管的蛋白重吸收作用，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生，這是一種類效應(yīng)。經(jīng)多項(xiàng)研究反復(fù)證實(shí)，應(yīng)用瑞舒伐他汀后出現(xiàn)的蛋白尿?yàn)橐贿^性，延長服用者蛋白尿可消失，即使是大劑量、長時(shí)期服用瑞舒伐他汀，也不會(huì)對腎功能造成損害。

他汀類是安全的調(diào)脂藥

報(bào)告接近尾聲時(shí)，趙水平教授發(fā)表結(jié)束語，“他汀是安全的調(diào)脂藥，不恰當(dāng)?shù)膹?qiáng)調(diào)和渲染他汀類藥物的不良反應(yīng)，會(huì)使眾多本可從他汀明顯獲益的患者對用藥產(chǎn)生懷疑和延遲用藥，尤其是對那些心血管病高?；颊撸捎谖茨芗皶r(shí)用藥和強(qiáng)化降脂，而導(dǎo)致有嚴(yán)重后果的心血管事件的發(fā)生?！?/p>

編輯： 喻信花

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