減脂不減??!這些新一代減肥療法能成為重磅藥物嗎??近日,?禮來(lái)?(?Eli?Lilly?and?Company?)公司的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽...
近日,禮來(lái)(Eli Lilly and Company)公司的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體雙重激動(dòng)劑Zepbound(tirzepatide)獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn),幫助肥胖或超重成年患者控制體重。在臨床試驗(yàn)中,它可以將患者體重減輕高達(dá)20%以上。隨著禮來(lái)公司的Zepbound和諾和諾德(Novo Nordisk)開(kāi)發(fā)的Wegovy(司美格魯肽)在安全、有效減輕體重方面的成功,減肥藥物研發(fā)已經(jīng)成為產(chǎn)業(yè)投入的熱點(diǎn)之一。根據(jù)行業(yè)媒體STAT的統(tǒng)計(jì),目前已經(jīng)有約70款減肥療法進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。這些新一代減肥療法中,靶向已經(jīng)獲得臨床驗(yàn)證的腸道激素的療法之外,在減肥同時(shí)保存肌肉組織的療法正在得到越來(lái)越多的關(guān)注。
圖片來(lái)源:123RF
減肥療法對(duì)健康的影響和潛在風(fēng)險(xiǎn)
已經(jīng)獲批的減肥療法Wegovy和Zepbound在降低體重方面已表現(xiàn)出突破性的效果。而且,諾和諾德的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,司美格魯肽在降低體重的同時(shí),也顯著降低患者心力衰竭癥狀。由于肥胖與多種心血管和代謝疾病相關(guān),針對(duì)肥胖的治療有望降低多種疾病風(fēng)險(xiǎn)。
不過(guò),隨著Wegovy和Zepbound在減肥領(lǐng)域更為廣泛的應(yīng)用,它們的潛在風(fēng)險(xiǎn)也得到更多的關(guān)注。日前學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表的一篇文章指出,研究顯示,GLP-1受體激動(dòng)劑的潛在副作用除了胃腸道反應(yīng)之外,肌肉組織的流失也是行業(yè)關(guān)注的問(wèn)題。
再生元首席科學(xué)官George Yancopoulos博士在接受行業(yè)媒體Endpoints采訪時(shí)表示,目前減重的藥物主要通過(guò)讓人們停止進(jìn)食而減輕體重?;颊卟粌H會(huì)失去脂肪,還會(huì)失去肌肉。很多人的做法是,達(dá)到想要的體重減輕水平后,因?yàn)椴幌矚g服用藥物而停止使用,體重又回升了。然而在減重時(shí)他們既失去了脂肪也失去了肌肉,體重反彈時(shí)他們恢復(fù)的只是脂肪,所以他們必須再次開(kāi)始減重。如果你循環(huán)減肥,它會(huì)慢慢地改變你的身體構(gòu)成,用脂肪替代肌肉。
在這種情況下,新一代減肥療法除了提高減重效果,方便患者用藥之外,降低潛在副作用,保存肌肉組織也成為研發(fā)的焦點(diǎn)之一??上驳氖牵嗫钤谘携煼ㄒ呀?jīng)在減脂而不減肌方面展現(xiàn)出可喜的效果,并且已經(jīng)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。
減脂不減肌的創(chuàng)新作用機(jī)制
擁有多款獲批和在研減肥療法的禮來(lái)公司日前宣布,將斥資高達(dá)約19億美元收購(gòu)Versanis公司,囊獲其在研療法bimagrumab。Bimagrumab是一款潛在“first-in-class"的單克隆抗體,靶向激活素2型受體(ActRII)。ActRII是在脂肪和肌肉細(xì)胞中都表達(dá)的激活素受體。ActRII受體傳導(dǎo)信號(hào)的活化會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮和脂肪組織中脂肪的累積,因此靶向此通路有望在驅(qū)動(dòng)脂肪流失的同時(shí),增加患者身體的肌肉組成。在一項(xiàng)為期48周的2期臨床試驗(yàn)中,在帶有2型糖尿病的過(guò)重或肥胖患者身上,與安慰劑相比,bimagrumab能夠造成患者約22%脂肪質(zhì)量的損失,并增加4.5%的無(wú)脂體重。
禮來(lái)公司預(yù)計(jì)在明年啟動(dòng)臨床試驗(yàn),評(píng)估bimagrumab與其它減肥療法聯(lián)用,在降低體重的同時(shí)保護(hù)肌肉組織的潛力。
Biohaven公司研發(fā)管線中的taldefgrobep alfa是一款肌肉生長(zhǎng)抑制素(myostatin)拮抗劑和激活素1型受體抑制劑。肌肉生長(zhǎng)抑制素是一種限制骨骼肌生長(zhǎng)的天然蛋白質(zhì),肌肉生長(zhǎng)抑制素抑制劑有望作為一種治療策略,增強(qiáng)患者的肌肉質(zhì)量和力量。Biohaven最初開(kāi)發(fā)taldefgrobep alfa用于治療脊髓性肌萎縮癥。不過(guò)在健康志愿者中,它也顯示出在降低脂肪的同時(shí),增加肌肉質(zhì)量的效果。
▲Taldefgrobep alfa在降低肌肉內(nèi)脂肪的同時(shí)增加肌肉質(zhì)量(圖片來(lái)源:Biohaven公司官網(wǎng))
目前該公司正在進(jìn)行概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn),評(píng)估taldefgrobep alfa在肥胖和超重人群中的效果。
Rivus Pharmaceuticals公司的在研療法HU6是一種可控代謝加速器(Controlled Metabolic Accelerators,CMAs),這是一種有限度地激活線粒體解偶聯(lián)(mitochondrial uncoupling)的創(chuàng)新方法,線粒體解偶聯(lián)是機(jī)體調(diào)節(jié)和消耗能量的自然過(guò)程。通過(guò)將質(zhì)子從線粒體膜間隙中運(yùn)出,CMAs能促進(jìn)糖和脂肪氧化的增加,同時(shí)維持三磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)生水平不變。激活這一過(guò)程會(huì)導(dǎo)致脂肪積累減少,并防止全身額外的脂肪積累。
▲CMAs能促進(jìn)糖和脂肪氧化的增加,同時(shí)維持ATP的產(chǎn)生水平不變(圖片來(lái)源:Rivus公司官網(wǎng))
已經(jīng)公布的2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,在肝臟脂肪水平升高的肥胖參與者中,8周治療后,HU6顯著降低參與者的肝臟、腹部和全身脂肪,同時(shí)保持了骨骼肌質(zhì)量,帶來(lái)顯著體重下降。近日,該公司宣布,HU6的2b期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成首位患者隨機(jī)化。這一隨機(jī)雙盲,含安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)將在約280名患有2型糖尿病的肥胖患者中評(píng)估HU6的效果。
Veru公司的在研療法enobosarm是一款選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM),通過(guò)激活雄激素受體,它具有增加肌肉質(zhì)量和生理功能,刺激脂質(zhì)裂解和抑制脂肪生成的作用。該公司計(jì)劃開(kāi)展一項(xiàng)2b期臨床試驗(yàn),評(píng)估enobosarm與司美格魯肽或tirzepatide聯(lián)用,在降低體重同時(shí)保存肌肉質(zhì)量的效果。
▲Enobosarm降低脂肪和提高肌肉和骨骼質(zhì)量的作用機(jī)制(圖片來(lái)源:Veru公司官網(wǎng))
BioAge Labs公司的潛在“first-in-class”療法BGE-105(azelaprag)是一款艾帕素(apelin)受體激動(dòng)劑。艾帕素是一種鍛煉激發(fā)分泌的多肽,它通過(guò)與骨骼肌、心臟、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用調(diào)節(jié)新陳代謝,促進(jìn)肌肉再生。1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,在65歲以上的需要嚴(yán)格臥床休養(yǎng)的健康老年人中,BGE-105顯著防止肌肉萎縮并維持肌肉蛋白合成。該公司已宣布與禮來(lái)公司合作啟動(dòng)2期臨床試驗(yàn),評(píng)估BGE-105與tirzepatide聯(lián)用治療肥胖癥的效果。
再生元公司首席科學(xué)官George Yancopoulos博士在訪談中也指出,將GLP-1受體激動(dòng)劑和肌肉保護(hù)生物制品結(jié)合,可以導(dǎo)致更多的體重減輕,但幾乎完全是脂肪的減少,這將為減肥療法帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步。
2023生物醫(yī)藥創(chuàng)新的亮點(diǎn)之一
日前著名風(fēng)投機(jī)構(gòu)Atlas Venture在2023年回顧報(bào)告中指出,未來(lái)肥胖癥可能成為人數(shù)最多的適應(yīng)癥。而且治療肥胖可以通過(guò)降低多種相關(guān)心血管和代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn),為全球公共衛(wèi)生節(jié)省大量資源。在該公司的年度回顧中,肥胖癥研發(fā)管線的發(fā)展是2023年醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新的亮點(diǎn)之一,不但包括了多款靶向已經(jīng)獲得驗(yàn)證的作用機(jī)制的在研療法,還有很多藥物靶向新興作用機(jī)制,包括CB1、GPR75、GPR40、TAS2R、D5D、MOGAT2和INHBE等創(chuàng)新靶點(diǎn)。
期待肥胖領(lǐng)域的研究能夠持續(xù)蓬勃發(fā)展,改變社會(huì)對(duì)肥胖的認(rèn)知偏見(jiàn),使我們能更好地理解和支持那些在減肥這場(chǎng)艱難戰(zhàn)斗中努力的人們。同時(shí),也期盼相應(yīng)療法的研發(fā)能夠取得更多突破,為那些真正需要藥物輔助的肥胖患者提供更多的治療選擇。
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