帕金森病是一種常見的中老年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理變化及生化改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性退變和路易小體形成以及紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)降低。該病以靜止性震顫、肌強直、動作遲緩、姿勢平衡障礙等運動癥狀和睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認知以及精神障礙等非運動癥狀的臨床表現(xiàn)為顯著特征。

隨著疾病的進展，帕金森病的運動和非運動癥狀會逐漸加重，一方面嚴重危害患者的健康，另一方面也帶來巨大的社會負擔。在帕金森病領域，人類進行了不懈的探索，特別是2023年取得了許多重要研究進展。

發(fā)病機制研究取得新突破

基于基因與細胞機制的研究，帕金森病發(fā)病機制研究實現(xiàn)了重大突破。來自美國西北大學費恩柏格醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)了Parkin基因的突變會導致家族性帕金森病。神經(jīng)細胞正?；顒有枰罅康哪芰?，其高度依賴線粒體活動。而在線粒體活動過程中，會產(chǎn)生大量的細胞碎片，這些細胞碎片需要溶酶體清除。研究者發(fā)現(xiàn)，Parkin基因的突變會導致人體細胞中這兩個關(guān)鍵工作部件（溶酶體與線粒體）之間的聯(lián)系中斷，神經(jīng)細胞因產(chǎn)生大量細胞碎片沉積而凋亡。研究人員還證實，PINK1或Parkin的兩個拷貝都發(fā)生突變的人會因為線粒體自噬功能失效而患上帕金森病。

研究人員對非洲帕金森病患者進行了一組全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），并由此發(fā)現(xiàn)了一種新的遺傳危險因子GBA1，然而這一因子在歐洲人群中尚未被發(fā)現(xiàn)。該研究表明一部分非洲裔患者可能攜帶致病基因GBA1，從而參與非洲裔帕金森病患者的發(fā)病機制。相關(guān)研究發(fā)表于Lancet Neurol。

研究人員也考察了鐵螯合劑去鐵酮對帕金森病疾病進展的影響。該研究發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》。研究者設計隨機對照試驗，參與者為從未接受過左旋多巴治療的新診斷帕金森病患者。結(jié)果表明，去鐵酮治療并沒有延緩帕金森病的進展，還可能導致帕金森病患者病情進一步惡化。未來關(guān)于鐵沉積在帕金森病發(fā)病中的作用有待進一步研究。

情緒和微塑料存在發(fā)病風險，智能設備可早期識別

Terracciano A研究團隊使用英國生物庫數(shù)據(jù)，共納入491603例樣本。結(jié)果表明，與未報告有孤獨感的樣本比較，報告有孤獨感的樣本患帕金森病的風險提高37%，這種相關(guān)性在不同的風險評估模型中基本保持一致。比較它們的結(jié)果可以看出，混雜因素并沒有顯著減弱孤獨感與帕金森病風險之間的關(guān)聯(lián)。這表明，情緒及身心健康與帕金森病關(guān)聯(lián)緊密。該研究發(fā)表于JAMA Neurology。

來自杜克大學杜克神經(jīng)變性和神經(jīng)治療中心的一項研究提出微塑料可能與帕金森病風險相關(guān)的新觀點。在這項研究中，作者首先使用高濃度的α-突觸核蛋白（α-synuclein）單體與聚苯乙烯納米塑料混合，然后檢測α-synuclein聚集的變化。結(jié)果顯示，陰離子型的聚苯乙烯納米塑料與人類的α-synuclein有很高的親和力，促進α-synuclein的聚集。小鼠模型也顯示出潛在的神經(jīng)系統(tǒng)影響。

Schalkamp AK等學者利用UK Biobank收集年齡在40~69歲的103712人的數(shù)據(jù)，讓這些受試者佩戴醫(yī)療級智能手表并連續(xù)測量佩戴者每日活動的平均加速度，然后將其與另一組已被診斷出帕金森病患者的數(shù)據(jù)對比。結(jié)果顯示，可穿戴設備（智能手表）可以在帕金森病出現(xiàn)標志性癥狀前7年識別出帕金森病。這表明被動采集的運動追蹤數(shù)據(jù)或許能作為預測帕金森病未來發(fā)展的早期指標。其相對較低的成本使得未來應用該技術(shù)進行大規(guī)模無創(chuàng)的人群篩查成為可能。

蒼白球FUSA、基因治療等有效改善預后

2023年2月，來自美國弗吉尼亞大學的W.Jeff Elias團隊發(fā)表了一篇針對帕金森病治療的文章。研究者們通過隨機對照研究招募一批患者，實驗組進行蒼白球FUSA（聚焦超聲消融）治療，對照組接受假手術(shù)治療，在隨后的隨訪中通過MDS（骨髓增生異常綜合征）統(tǒng)一帕金森病評定量表對患者進行全面詳細的評定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單側(cè)蒼白球FUSA與假手術(shù)組相比，運動功能改善的患者比例更高。上述研究有望為帕金森病患者的治療提供有價值的手段。

研究者們也積極進行了神經(jīng)植入假體裝置的探索，通過硬膜外刺激（EES）腰骶部背根神經(jīng)，結(jié)果顯示EES可大幅度緩解帕金森病導致的運動障礙。試驗中一名有30年帕金森病病史的62歲患者，約20年前接受了DBS（腦深部電刺激）治療與多巴胺替代療法，但效果不佳，并且每日平均跌倒5～6次，嚴重影響患者的基本生活能力。目前使用該裝置兩年，患者現(xiàn)已能單獨戶外散步數(shù)公里。上述成果發(fā)表于Nature Medicine。

細胞替代療法作為帕金森病的一種新型療法，有巨大治療潛力的同時卻也存在著局限性，研究者發(fā)現(xiàn)移植的多巴胺能神經(jīng)元極少存活。來自哈佛大學的學者在Nature上發(fā)表了最新研究成果。他們發(fā)現(xiàn)將調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）與中腦多巴胺能祖細胞（mDAP）共同移植進嚙齒類動物模型腦內(nèi)，可以減少動物模型接受細胞療法后產(chǎn)生的不良反應。雖然這一結(jié)論還局限于動物模型，但不可否認其為細胞移植法提供了新的思路。

2023年，我國學者在帕金森病基因治療方面也取得重大突破，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院的研究者先后開發(fā)了一種新型 AAV衣殼-AAV8R12（其可以高效逆向標記紋狀體D1-MSN）和一種新型啟動子-G88P2/3/7（其能高效驅(qū)動目標基因在紋狀體D1-MSN廣泛表達）應用于基因治療，研究團隊還篩選了化學遺傳學元件rM3Ds，與全身系統(tǒng)給藥相匹配，上述組件能夠特異性激活D1-MSN，從而驅(qū)動D1-MSN介導的直接通路。與左旋多巴比較，這種療法不僅療效顯著，而且起效更快，作用時間更長。

以上研究工作無疑極大地推進了帕金森病領域的研究。展望未來，我們期待在帕金森病領域取得更多突破性進展。同時，也希望社會各界能夠更加關(guān)注帕金森病，共同為患者的福祉而努力。

（作者單位：同濟大學附屬同濟醫(yī)院）

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