長期以來，醫(yī)療實踐一直隱含著這樣一種觀念：兩性之間只有生殖器官不同。然而事實上，血液、免疫系統(tǒng)、肝、腎、胃、腸道、心臟、大腦均存在清晰的性別差異，這些差異會影響藥物的藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)。

例如，與男性相比：

女性的胃酸性程度更低，進而會增加弱酸的吸收及減少弱堿的吸收。

女性的胃和結(jié)腸排空更慢，使得藥物有更多時間被吸收。

育齡期女性的p-糖蛋白水平更低；由于這種轉(zhuǎn)運蛋白負責(zé)將物質(zhì)泵出細胞，其水平更低會增加機體及大腦對物質(zhì)的吸收，同時減少腎臟排泄。

女性的血容量及血蛋白質(zhì)組分更低，稀釋及結(jié)合能力更低。

女性的脂肪組織平均更多，可導(dǎo)致親脂性藥物蓄積。

腸道及肝臟中的很多細胞色素P450（CYP）酶受雌激素影響，可能導(dǎo)致育齡期女性的代謝活性升高（主要是CYP3A4；CYP2D6程度較輕）或降低（CYP1A2和CYP2C19）。

女性的腎血流量、腎小球濾過率、腎小管分泌及吸收均更低。

上述性別差異不僅數(shù)量眾多，而且效應(yīng)可觀，每種機制的差異幅度可達到10%-50%，顯著影響藥物的療效及耐受性。

1977年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建議將育齡期女性排除在1期及早期2期臨床試驗之外。然而，這項旨在保護女性的指令適得其反：它阻止了學(xué)術(shù)界對藥物應(yīng)用于女性機體的理解，并增加了女性健康方面的知識空白。1993年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）強制要求將女性及少數(shù)族裔納入研究，但當時已注冊的藥物從未在較大的女性樣本中重新接受評估。

目前，只有屈指可數(shù)的幾種藥物（如阿洛司瓊、去氨加壓素、唑吡坦）有專門針對女性的劑量建議，而超過100種常用處方藥的藥代動力學(xué)都存在性別差異。這意味著女性在使用很多藥物時，劑量過高或過低的風(fēng)險很高。

對于精神藥物而言，藥效學(xué)的性別差異進一步增加療效及耐受性的性別差異。多巴胺釋放調(diào)節(jié)及突觸消除進程均受到性激素的影響，且男性與女性之間存在顯著的差異。神經(jīng)遞質(zhì)傳輸?shù)男詣e差異也在5-羥色胺能、GABA能及谷氨酸能回路中有所描述，盡管研究相對較少。

上文提到的很多機制，如CYP酶或p-糖蛋白活性的升高或降低、胃酸產(chǎn)生、胃和結(jié)腸排空、多巴胺能和及5-羥色胺能傳輸?shù)?，均呈現(xiàn)雌激素依賴性。這也意味著，藥動學(xué)及藥效學(xué)的變化可發(fā)生在月經(jīng)周期的各個階段，影響精神藥物的療效及耐受性。性激素水平變化較大時，如妊娠期及圍絕經(jīng)期，藥物的療效及安全性也會隨之發(fā)生劇烈的變化。

以絕經(jīng)后為例，藥動學(xué)及藥效學(xué)機制均可降低藥物的生物利用度，導(dǎo)致療效急劇下降。本文作者近期發(fā)表的研究證明，使用常用抗精神病藥治療的女性精神分裂癥譜系障礙患者絕經(jīng)后的再住院率大幅升高。具體藥物方面：

奧氮平

女性胃腸道更容易吸收奧氮平，且腎臟清除率更低；奧氮平主要由CYP1A2代謝，而CYP1A2的活性受雌激素抑制。在多個因素的共同作用之下，絕經(jīng)前女性的奧氮平血藥濃度可達到使用同劑量的男性的兩倍。此外，絕經(jīng)前女性大腦對奧氮平治療更敏感，女性以較男性低50%的劑量使用即可達到相似的受體占有率。

絕經(jīng)后，女性胃酸度及排空量與男性相當，CYP1A2也不再顯著受到雌激素的抑制，從而使奧氮平的血藥濃度下降；與此同時，雌激素水平下降又會降低大腦對奧氮平的敏感性，從而導(dǎo)致絕經(jīng)后女性的受體占有率及療效顯著降低。

喹硫平

喹硫平主要通過CYP3A4代謝，其活性由雌激素誘導(dǎo)；另一方面，女性對喹硫平的排泄低于男性。絕經(jīng)前女性中，上述機制以相反的方向發(fā)揮作用，導(dǎo)致使用相同劑量的男性與女性的血藥濃度大致相當。絕經(jīng)后，喹硫平代謝減慢，血藥濃度升高，可導(dǎo)致副作用迅速增加。

丙米嗪

女性更容易吸收丙米嗪，且該藥主要代謝酶CYP2C19的活性受雌激素抑制。同等劑量下，女性的丙米嗪血藥濃度可能較男性高得多。絕經(jīng)后，CYP2C19的活性不再受到顯著抑制，同等劑量下女性丙米嗪的生物利用度顯著降低，抑郁癥復(fù)發(fā)風(fēng)險升高。

氟西汀

氟西汀由p-糖蛋白轉(zhuǎn)運，并由多種CYP酶（包括CYP2C19）代謝。絕經(jīng)前，女性的氟西汀血藥濃度較使用相同劑量的男性高得多。與丙米嗪不同，使用氟西汀時不要求進行血藥濃度監(jiān)測，因此估計很多年輕女性患者存在服藥過量的問題。

唑吡坦

唑吡坦在女性中的暴露量較男性高大約30%，尤其是絕經(jīng)后。次日晨間嗜睡的風(fēng)險促使FDA要求藥廠給出針對特定性別的劑量建議；制造商目前建議女性劑量為男性的一半，而未考慮絕經(jīng)狀況。

正如唑吡坦生產(chǎn)廠家的建議，僅僅將精神藥物的劑量砍半對于女性患者是不夠的，因為性別差異可能是激素依賴性及藥物特異性的。為了向女性提供適合其機體及激素狀態(tài)的劑量，我們需要審查每種精神藥物的性別及激素特異性藥代學(xué)及藥效學(xué)機制。我們應(yīng)迅速擴充所有精神藥物在此方面的知識，以停止針對女性患者的過度治療及治療不足——上述情況在很多精神藥物中都發(fā)生過。

女性患者是一個異質(zhì)性很高的群體。藥物的很多機制具有雌激素依賴性，因此臨床需要將激素狀態(tài)納入考慮。鑒于這個問題相當復(fù)雜，建議女性患者在條件允許的情況下進行血藥濃度監(jiān)測，尤其是妊娠期及圍絕經(jīng)期。

對于確定精神藥物的正確劑量而言，年齡、體重指數(shù)、脂肪占比、CYP酶基因多態(tài)性等因素的重要性已經(jīng)得到了廣泛的認可。然而，性別及激素狀態(tài)也會對很多精神藥物的療效及耐受性產(chǎn)生很大的影響，現(xiàn)在是時候考慮它們了。

文獻索引：Sommer IE, Brand BA, Stuijt CCM, Touw DJ. Sex differences need to be considered when treating women with psychotropic drugs. World Psychiatry. 2024 Feb;23(1):151-152. doi: 10.1002/wps.21155. PMID: 38214636; PMCID: PMC10785976.

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