陰道微生物組是一個(gè)復(fù)雜而動態(tài)的微生態(tài)系統(tǒng)，在女性月經(jīng)周期和女性的一生中不斷發(fā)生波動。

在過去幾年中，對陰道微生物群關(guān)注隨著測序技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用逐漸廣泛和突出，有關(guān)以往傳統(tǒng)正常和異常陰道微生物組的知識也發(fā)生了變化。培養(yǎng)技術(shù)可能不再適用于確定正?；虍惓５年幍牢⑸锶?。以非培養(yǎng)為基礎(chǔ)的分析生物技術(shù)揭示了一個(gè)動態(tài)且主要由乳酸桿菌主導(dǎo)的復(fù)雜動態(tài)系統(tǒng)。

該生態(tài)系統(tǒng)受基因、種族背景、發(fā)育以及環(huán)境和行為因素的影響。每個(gè)個(gè)體都有幾種乳酸桿菌在健康的陰道中占主導(dǎo)地位。它們與抗菌物質(zhì)、細(xì)胞因子、防御素和其他物質(zhì)一起支持防御系統(tǒng)，以對抗菌群失調(diào)、感染和早產(chǎn)以及不孕不育等問題。

在這里，我們主要討論和介紹女性生命周期不同階段陰道區(qū)域微生物群落的變化，哪些因素會影響陰道菌群，及陰道菌群對性健康和病理狀況的影響。

01、關(guān)于陰道菌群

育齡女性產(chǎn)生約 1 至 4 mL 的陰道液，每 mL 含有 108 至 109 個(gè)細(xì)菌細(xì)胞。陰道微生物從女性出生的最初幾個(gè)小時(shí)開始就開始定居，并伴隨她的一生一直存在到死亡。

這些細(xì)菌群落在個(gè)體之間和隨著時(shí)間的推移可能會有產(chǎn)生差異。

? 陰道微生物群被定義為在陰道內(nèi)定殖的共生和病原微生物群；

? 陰道微生物群從女性出生的最初幾個(gè)小時(shí)開始就開始定居，伴宿女性一生；

? 隨著年齡的變化，從青春期前的厭氧微生物過渡到生殖年齡時(shí)富含乳酸桿菌的陰道。

? 在大多數(shù)健康育齡婦女中，陰道微生物群以乳酸桿菌為主。

陰道菌群中 70%是乳桿菌

陰道擁有自己的原生微生物群落，這是抵御病原體的主要防線。

最主要的陰道種群是乳酸菌，占細(xì)菌群落的近 70%。這些包括下列菌群等：

Lactobacillus crispatus（卷曲乳桿菌）

Lactobacillus gasseri（格氏乳桿菌）

Lactobacillus rhamnosus（鼠李糖乳桿菌）

Lactobacillus iners（惰性乳桿菌）

Lactobacillus acidophilus（嗜酸乳桿菌）

Lactobacillus jensenii（詹氏乳桿菌）

此外，其他細(xì)菌種類如下列菌群等也存在于健康個(gè)體的陰道中：

Prevotella bivia（普雷沃氏菌）

Atopobium vaginae（陰道阿托波菌）

Streptococcus aureus（金黃色鏈球菌）

Bifidobacteriaceae（雙歧桿菌科）

Mobiluncus（里拉微球菌）

研究人員通過16s技術(shù)等在研究中將陰道微生物群分為編號為 I-V 的進(jìn)化枝。其中，Clades I、II、III、V以乳酸桿菌為主，Clade IV無優(yōu)勢群，是微生物的混合體。

注：CST I、II、III 和 V 以L. crispatus 、L. gasseri、L. iners、L. jensenii 為主，而 CST IV 是指以專性厭氧菌為特征的微生物群落的高度多樣性。

陰道菌群的變化：健康 v.s. 疾病

每個(gè)女性體內(nèi)的原生微生物群數(shù)量因種族、地理、生活方式、衛(wèi)生和沖洗方法而異。

在大多數(shù)情況下，以卷曲乳桿菌（Lactobacillus crispatus）為主的菌群通常與健康的微生物群有關(guān)；

而以惰性乳桿菌（Lactobacillus iners）為主的菌群被視為潛在的陰道炎風(fēng)險(xiǎn)。

注：已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在疾病進(jìn)展期間，乳桿菌種群發(fā)生了從L. crispatus 到 L. iners 的轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變的原因尚不清楚。有人提出，與L. iners 產(chǎn)生的L-乳酸相比， L . crispatus 產(chǎn)生的d-乳酸可能提供更好的保護(hù)，防止病原體定植。

因此，許多其他細(xì)菌在健康的陰道菌群中的濃度較低，例如消化鏈球菌（Peptostreptococcus）、擬桿菌（Bacteroides）、棒狀桿菌（Corynebacterium）、鏈球菌（Streptococcus）和消化球菌（Peptococcus）。

陰道微生物群的組成在女性的一生中不斷演變。在女性生命的這些不同階段，陰道菌群會發(fā)生各種生理和荷爾蒙變化（下圖）。

健康的陰道微生物群通常由乳桿菌屬控制，乳桿菌屬對陰道失調(diào)或感染具有保護(hù)作用。盡管這種保護(hù)作用的確切機(jī)制尚不清楚，但新出現(xiàn)的研究表明，陰道菌群產(chǎn)生多種分子來維持陰道內(nèi)穩(wěn)態(tài)并防止感染。

例如，健康的陰道環(huán)境的特征是陰道乳桿菌產(chǎn)生乳酸，這在消除入侵病原體方面發(fā)揮著重要作用。此外，Lactobacilius還產(chǎn)生許多化合物，如細(xì)菌素和H2O2，以選擇性地抑制入侵病原體并保持陰道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

陰道微生物失調(diào)的特點(diǎn)是乳酸桿菌屬的豐度較低，而CST IV微生物群的水平較高，如厭氧鏈球菌、陰道加德納菌、陰道阿托波菌、莫比倫氏菌屬、斯內(nèi)氏菌屬（Sneathia）、普雷沃氏菌屬、支原體，這會對陰道和生殖健康產(chǎn)生不利影響，并導(dǎo)致對各種陰道感染（如細(xì)菌性陰道病和念珠菌病）的易感性，甚至可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，如早產(chǎn)、先兆子癇、妊娠高血壓等。

陰道菌群多樣化

世界范圍內(nèi)進(jìn)行的大量研究已確定乳酸桿菌是育齡健康女性陰道微生物群的主要成分。陰道微生物組因種族和地區(qū)而異。目前尚不清楚種族因素是否單獨(dú)或結(jié)合行為和環(huán)境變量可以解釋這些差異。

? 不同地區(qū)的陰道菌群存在差異：

來自不同國家的女性在其陰道微生物群中有一定程度的差異，不過差異不大。

在中國育齡健康女性的生殖微生物群落中以 L. gasseri, L. crispatus 和 L. iners為主要。

歐洲女性有一個(gè)獨(dú)特的陰道微生物群，包括L. crispatus, L. jensenii, L. gasseri, L. iners.

而非洲研究表明，植物乳桿菌是陰道微生物群中的主要物種，其次是:

L. gasseri

Lactobacillus rhamnosus

L. crispatus

Lactobacillus plantarum

上述發(fā)現(xiàn)表明，來自世界各地的健康女性的陰道微生物組存在物種水平的差異。這些差異也可以用所研究社區(qū)內(nèi)的種族差異來解釋。

? 同一地區(qū)不同種族的陰道菌群存在差異：

育齡婦女的陰道細(xì)菌群落在不同地區(qū)的婦女之間可能存在差異，但在生活在同一地理區(qū)域的不同種族的婦女之間也可能存在差異。

2011 年的一項(xiàng)研究對無癥狀北美女性的陰道微生物群進(jìn)行表征，表明亞裔和美國白人女性的陰道菌群以乳酸桿菌為主，這與西班牙裔和非裔美國女性不同，后者只有 60% 的陰道菌群以乳酸菌為主。

此外，與非洲女性相比，白種人和亞洲女性的L. crispatus含量較高，而 L. iners 含量較低。

在另一項(xiàng)使用 16S rRNA 基因測序的研究中，表明歐洲血統(tǒng)女性的陰道微生物群以乳酸桿菌為主，而非裔美國女性則相反，后者呈現(xiàn)出混合的陰道群落，其中包括人型支原體、氣球菌、惰性乳桿菌和許多嚴(yán)格的厭氧菌，包括：革蘭氏-陽性厭氧球菌、細(xì)菌性陰道炎相關(guān)細(xì)菌、Sneathia、Prevotella amnii、Megasphaera、Atopobium、Gardnerella vaginalis。 

陰道 pH 值也因種族而異。非裔美國人和西班牙裔女性的陰道 pH 值（分別為 4.7 和 5.0）高于標(biāo)準(zhǔn)值（<4.5）。

02、不同時(shí)期的陰道微生物

陰道及其微生物群形成了一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，隨著時(shí)間的推移，從嬰兒期到兒童期再到青春期和成年期，影響這些變化的主要力量是雌激素水平的波動和性活動的出現(xiàn)，衛(wèi)生實(shí)踐和藥物，包括口服避孕藥和抗菌劑，也會影響陰道中存在的各種菌群之間的復(fù)雜相互作用。

下面我們來看每個(gè)時(shí)期陰道菌群的特點(diǎn)及相關(guān)影響因素：

Part.1、嬰兒時(shí)期

出生后或出生后不久，嬰兒的陰道微生物群從母親身上吸收細(xì)菌時(shí)開始繁殖。

許多研究表明，懷孕期間的母體微生物組對妊娠結(jié)局和分娩方式（陰道或剖宮產(chǎn)）有很大影響，這會顯著影響嬰兒的微生物組。

出生后，微生物群需要數(shù)年的時(shí)間才能充分發(fā)展和多樣化，這是一個(gè)動態(tài)過程，并受到多種外部因素的嚴(yán)重影響。例如，早期喂養(yǎng)方式或接觸抗生素會影響嬰兒的微生物群。

?分娩方式不同影響菌群定植

在陰道分娩時(shí)，新生兒暴露于母親的陰道和糞便微生物群，這些微生物群中含有大量乳酸桿菌、普雷沃氏菌、斯奈氏菌和雙歧桿菌；

然而，剖腹產(chǎn)嬰兒從母親的皮膚或周圍醫(yī)院環(huán)境中接受了不同的微生物接種物，這些接種物通常主要由棒狀桿菌、葡萄球菌和丙酸桿菌居住，有時(shí)還含有傳染性微生物制劑，如梭狀芽孢桿菌、腸球菌和克雷伯菌。

胎盤和羊水的微生物組在成功分娩和新生兒微生物組發(fā)育中起著重要作用。最初的胎糞顯示胎盤和羊水中的細(xì)菌占優(yōu)勢。

?陰道菌群與激素調(diào)節(jié)相關(guān)

在懷孕和產(chǎn)后階段，身體經(jīng)歷了許多變化，通常由雌激素等各種激素調(diào)節(jié)。

陰道雌激素水平高，有助于維持較高水平的陰道糖原，乳酸桿菌通常將其用作維持陰道酸性環(huán)境的食物。

此外，新生兒還通過母乳接觸母體雌激素，這有助于維持健康的新生兒菌群。相反，陰道雌激素水平隨著年齡的增長而降低，這反過來導(dǎo)致陰道乳桿菌和中性陰道pH值的降低。

?乳酸桿菌是大多數(shù)女孩的主要菌群

在完成如廁訓(xùn)練之前，嬰兒和學(xué)步兒童通常會遇到革蘭氏陰性腸道細(xì)菌和腸球菌，但之后會較少遇到。

在兒童中，乳酸桿菌在 2 歲以下的女孩中比在青春期前年齡較大的女孩中更常見，并且可能在限制其他菌群過度生長方面發(fā)揮保護(hù)作用。

在兒童早期，陰道的 pH 值是中性或微堿性。

Part.2、青春期前

幾個(gè)內(nèi)在和外在因素可以顯著影響女性一生中的陰道微生物群。

青少年時(shí)期的厭氧菌流行率更高。從青春期開始，有氧定植隨著年齡、性活動的開始和胎次而增加。

在月經(jīng)初潮前，低雌激素水平通常與由需氧、厭氧和腸道微生物組成的多種陰道微生物群落有關(guān)，微生物多樣性增加的梭桿菌屬、普雷沃氏菌屬和Ezakiella屬（普雷沃氏菌為主）；在生命的這一階段，陰道pH值呈微堿性（pH 7.5–8）或中性（pH 7.0）（下圖）。

給父母的重要提示：

青春期前的兒童可能會出現(xiàn)陰道感染，這通常是由于高香味的沐浴產(chǎn)品造成的。鼓勵(lì)孩子在上廁所時(shí)從前到后擦拭，洗澡時(shí)不要使用香皂等產(chǎn)品洗，尤其是直接進(jìn)入陰道區(qū)域。

Part.3、青春期初期到生殖時(shí)期

青少年時(shí)期對年輕人來說是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)的時(shí)期，他們的身體在進(jìn)入青春期時(shí)會發(fā)生變化。此時(shí)陰道微生物組也發(fā)生了很大變化。

從青春期初期到生殖階段，陰道微生物組成不斷變化：

青春期早期通常由Finegoldia、Anaerococcus、Prevotella、Dialister、Peptoniphilus和乳桿菌屬組成，而后期主要由乳桿菌屬和較低豐度的Sneathia、Prevotela、嗜血桿菌屬、Atopobium、Gardnerella組成。

不斷增加的雌激素水平導(dǎo)致高水平的糖原存在于陰道內(nèi)膜中。乳酸桿菌家族的細(xì)菌發(fā)酵糖原，從而產(chǎn)生乳酸。這有助于保護(hù)陰道。

在這個(gè)階段，乳酸桿菌的豐度降低會導(dǎo)致陰道生物失調(diào)和細(xì)菌性陰道病。

在生殖階段的初始階段，一系列因素有助于陰道微生物組的動態(tài)。青春期初期女性性腺激素水平的增加導(dǎo)致陰道微生物多樣性的增加，這是通過誘導(dǎo)陰道壁中糖原沉積的增加，較低的陰道性腺水平和激素刺激的糖原支持乳酸桿菌的生長。

Part.4、陰道微生物與月經(jīng)期

月經(jīng)期的陰道微生物組成似乎與青春期早期觀察到的相似：兩個(gè)屬（消化鏈球菌Peptostreptococcus和鏈球菌屬Streptococcus）通常占主導(dǎo)地位，而不是乳桿菌屬，這可以通過測定期間陰道pH值的變化來解釋。

新的研究表明，在月經(jīng)期間，月經(jīng)液與陰道壁的相互作用中和了酸性陰道微環(huán)境，導(dǎo)致pH值升高（7.2–7.4）。乳桿菌屬的下降導(dǎo)致許多其他厭氧菌上升。

盡管在月經(jīng)周期中陰道菌群發(fā)生這些實(shí)質(zhì)性變化的確切原因尚不清楚，但過去的結(jié)果表明，這一階段的一些生理事件可能會影響陰道微環(huán)境。

例如，黃體期（月經(jīng)前）被認(rèn)為以子宮壁增厚為特征，特別是子宮內(nèi)膜和陰道上皮增厚，導(dǎo)致陰道區(qū)域糖原沉積增加，而缺乏受精導(dǎo)致性激素水平突然下降，以及子宮內(nèi)膜襯里脫落和中性pH，為許多微生物的增殖創(chuàng)造了理想的棲息地。

在隨后的卵泡期，月經(jīng)流量的減少再次降低了陰道pH值，增強(qiáng)了糖原降解和乳酸生產(chǎn)（通過乳酸桿菌），從而抑制了其他厭氧微生物的生長。

月經(jīng)與陰道微生物群落的動態(tài)變化有關(guān)。一些女性有強(qiáng)健的陰道微生物群落，在月經(jīng)期間群落狀態(tài)之間有簡單和可預(yù)測的過渡，而其他女性在整個(gè)月經(jīng)期間表現(xiàn)出相對穩(wěn)定的微生物群落。

在生殖階段，陰道微生物群落通常以脆乳桿菌為主，而在月經(jīng)期間觀察到陰道微生物群失衡，其特征是脆乳桿菌減少，混合厭氧菌增加，如Gardnerella、Atopobium、Prevotella、Megasphaera sp.、L.iners、鏈球菌等。因此，CST從CST I轉(zhuǎn)移到CST III或CST IV，有時(shí)在整個(gè)月經(jīng)周期中，社區(qū)保持穩(wěn)定和相同。

新的研究表明，陰道微生物環(huán)境是由宿主因素（種族、遺傳和免疫介質(zhì)）和微生物生物學(xué)在整個(gè)生殖周期中的微妙相互作用維持的。雖然在月經(jīng)期間已描述了改變的陰道細(xì)胞因子模式，但其與陰道微生物群和生殖健康的關(guān)系尚未完全確定。此外，女性陰道微生物群落的個(gè)體間差異也很高。

Part.5、妊娠期

一旦我們度過了青春期，我們就達(dá)到了生育年齡。性活動可能會隨之而來，并伴隨著懷孕的機(jī)會。在懷孕期間，陰道菌群會發(fā)生變化，并且在乳酸桿菌中變得更加占優(yōu)勢。人們認(rèn)為，由于荷爾蒙的變化，乳酸桿菌的這種增加的優(yōu)勢是為了防止感染，這種感染可能在這個(gè)脆弱的時(shí)期被觸發(fā)。

懷孕的特點(diǎn)是各種生理變化，這些變化有助于胎兒適應(yīng)母親身體的微生物群，反之亦然。這種多樣化的狀態(tài)受到激素和生理變化的調(diào)節(jié)，這些變化導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)、行為、粘膜理化、代謝和生殖道變化，從而導(dǎo)致微生物組的結(jié)構(gòu)和功能被調(diào)節(jié)，這與非懷孕女性的不同。

懷孕是一個(gè)“形成期”，由各種相互關(guān)聯(lián)的生理和分子過程控制，以支持胎兒的生長和發(fā)育。

在懷孕過程中，身體經(jīng)歷了大量的激素、免疫和微生物變化，以促進(jìn)母體內(nèi)穩(wěn)態(tài)并支持胎兒生長。陰道菌群在懷孕過程中也會發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，并隨著懷孕的進(jìn)行而變得更加均勻。在妊娠早期，胎盤為支持胎兒而增加的雌激素和孕激素分泌。

實(shí)際上觸發(fā)了總體微生物多樣性的豐富；然而，懷孕期間持續(xù)升高的激素水平和陰道乳桿菌的拮抗反應(yīng)導(dǎo)致穩(wěn)定和健康的陰道菌群。另一方面，不斷變化的陰道環(huán)境也會導(dǎo)致幾種氨基酸（例如，苯丙氨酸、絲氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸、色氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸）和乳酸水平升高，同時(shí)耗盡有機(jī)酸（乙酸鹽、丙酸鹽）、葡萄糖和生物胺（腐胺、酪胺、甲胺）以支持胎兒。

與懷孕期間陰道微生物的變化類似，母體免疫反應(yīng)也發(fā)生了從促炎反應(yīng)到抗炎細(xì)胞因子的實(shí)質(zhì)性變化，以接受胎兒同種異體移植，同時(shí)性腺激素水平升高。陰道免疫系統(tǒng)在穩(wěn)定陰道微生物群和防止上行生殖道感染中起著至關(guān)重要的作用。

Part.6、產(chǎn)后陰道菌群

產(chǎn)后階段的陰道菌群顯著不同，其特征通常是乳酸桿菌的豐度較低，而其他菌群的豐度相對較高，如陰道加德納菌、無乳鏈球菌和普雷沃氏菌，導(dǎo)致陰道微生物群落更加多樣。

懷孕后雌激素（雌二醇和雌二醇）水平的降低是一個(gè)顯著影響陰道微環(huán)境的因素，包括菌群，這對于非懷孕階段、恢復(fù)自然生理狀態(tài)和為連續(xù)懷孕準(zhǔn)備陰道微環(huán)境非常重要。未能在1年內(nèi)恢復(fù)自然生理和免疫陰道微環(huán)境或隨后的妊娠可能會嚴(yán)重影響妊娠結(jié)局。

產(chǎn)后抗生素預(yù)防是決定產(chǎn)后陰道微生物組成的另一個(gè)重要因素。與未經(jīng)治療的女性相比，分娩時(shí)使用抗生素預(yù)防的女性。

與雌激素水平降低同時(shí)，與分娩和分娩相關(guān)的自然生理變化會刺激炎癥反應(yīng)，以促進(jìn)子宮收縮、宮頸擴(kuò)張和胎膜破裂，這可能會顯著導(dǎo)致陰道微生物成分的變化。

除雌激素外，其他分泌化合物如透明質(zhì)酸和Hsp70在重塑陰道微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用，因?yàn)樗鼈冊诜置淦陂g的水平調(diào)節(jié)子宮頸并為分娩做好準(zhǔn)備，而分娩后它們有助于重塑子宮頸，包括陰道上皮襯里和陰道液體成分。

Part.7、更年期及以后陰道菌群

更年期是女性停止月經(jīng)周期的時(shí)候。在這個(gè)階段，卵巢停止釋放雌激素和卵子，這導(dǎo)致生殖周期結(jié)束，性腺激素和陰道壁糖原水平降低。隨后，雌激素水平的降低也導(dǎo)致陰道微環(huán)境的變化，包括乳酸桿菌和乳酸的豐度降低以及中性pH值，這促進(jìn)了潛在致病微生物的定植，并增加了對泌尿生殖道感染的易感性。

絕經(jīng)后婦女不僅陰道感染風(fēng)險(xiǎn)增加，而且還會出現(xiàn)其他血管舒縮癥狀，如潮熱、失眠、抑郁等。這些癥狀是更年期雌激素缺乏的結(jié)果，對女性的健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。

陰道微生物組極其重要，對絕經(jīng)后婦女的整體生活質(zhì)量有重大影響，包括性健康、陰道干燥和外陰陰道萎縮等。不幸的是，新出現(xiàn)的結(jié)果表明，大約25-50%的女性在絕經(jīng)后階段經(jīng)歷了外陰陰道萎縮，這包括外陰陰道癥狀，如疼痛的性活動、性交后出血、小便時(shí)灼熱、疼痛、瘙癢和帶有難聞氣味的陰道分泌物。

盡管醫(yī)生已經(jīng)嘗試了不同的治療方法來改善婦女的絕經(jīng)后生活，包括使用雌激素的激素替代療法，這種療法導(dǎo)致乳酸桿菌數(shù)量和糖原水平的增加，從而導(dǎo)致泌尿生殖道感染的減少。

然而，這種療法未能在不同人群中顯示出一致的效果，特別是在有肝病、冠心病、心臟病或乳腺癌病史的患者中。在這些患者中，治療會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如乳房疼痛或持續(xù)陰道出血。

用益生菌鼠李糖乳桿菌GR-1和羅伊氏乳桿菌RC-14 進(jìn)行的另一種陰道治療已經(jīng)證明，這顯示出對陰道菌群的有益影響，有助于避免絕經(jīng)后女性的陰道感染。有限的科學(xué)證據(jù)和不適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)阻止了此類益生菌的使用。

03、陰道微生物群的功能

陰道微生物群在保護(hù)陰道上皮免受病原微生物污染方面發(fā)揮著重要作用。這種保護(hù)機(jī)制基于三種機(jī)制：

1）天然微生物群與病原體的競爭

乳酸桿菌粘附到陰道上皮，通過競爭性占領(lǐng)過程形成抵抗病原微生物的保護(hù)層。

2）針對這些不良微生物的抗微生物物質(zhì)的生產(chǎn)

生產(chǎn)三種不同類型的物質(zhì)：乳酸、過氧化氫和細(xì)菌素。

乳酸：維持陰道的 pH 值在酸性，抑制病原微生物的生長。

過氧化氫：由于其氧化能力而具有抗菌作用。

細(xì)菌素：是蛋白質(zhì)來源的毒素，具有抗菌功能，因此它們可以抑制其他可能致病的微生物的生長。它們的作用是通過在細(xì)菌的細(xì)胞質(zhì)膜中產(chǎn)生孔來溶解或破壞細(xì)菌的細(xì)胞質(zhì)膜。

3）病原物種的共聚集能力以提高抗微生物能力

病原微生物被來自天然陰道微生物群的細(xì)菌包圍的機(jī)制。

這些形成陰道菌群的微生物與其他微生物群在共生或穩(wěn)態(tài)的情況下生活在一起，也就是說，在陰道中存在的所有物種之間保持平衡。

然而，當(dāng)由于某種原因陰道中乳酸桿菌的濃度降低時(shí)，我們就會進(jìn)入一種生態(tài)失調(diào)的情況，其中體內(nèi)平衡被破壞，因此對粘膜的保護(hù)作用降低。

導(dǎo)致乳酸菌減少的原因是多種多樣的：

女性的激素狀況取決于她的月經(jīng)周期。

陰道pH升高?？赡苡捎?strong>月經(jīng)排出、與精液接觸以及使用衛(wèi)生棉條導(dǎo)致 pH 值升高。陰道的適當(dāng)pH值是酸性的，大約是4，因?yàn)樵谶@個(gè)pH值下，病原微生物的生長受到抑制，pH 值的增加會引發(fā)不良微生物的生長并導(dǎo)致感染狀況。

使用殺精劑，因?yàn)樗鼈儠种迫樗釛U菌的生長。

用抗生素治療細(xì)菌感染。

用抗腫瘤藥物治療。

在這種低保護(hù)的情況下，病原體會引起感染，包括細(xì)菌性陰道病、念珠菌屬陰道炎（念珠菌?。⒌蜗x病或尿路感染等，其他包括早產(chǎn)，不孕不育等也與陰道菌群變化相關(guān)，接下來章節(jié)我們來詳細(xì)了解一下相關(guān)婦科疾病。

04、陰道微生物組變化與早產(chǎn)

早產(chǎn)（PTL）是指懷孕37周之前的分娩，影響15-30%的妊娠，是導(dǎo)致產(chǎn)前死亡的主要原因。盡管早產(chǎn)的確切病因仍不明確，但胎膜早破、陰道上升感染、羊膜內(nèi)感染、壓力、宮頸功能不全和血管疾病是關(guān)鍵的促成因素；其中，某些細(xì)菌引起的宮內(nèi)感染或上行尿路感染是不良妊娠結(jié)局或PTL的影響關(guān)鍵因素。

越來越多的證據(jù)表明陰道微生物組與自發(fā)性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

陰道微生物群在妊娠健康和結(jié)局中起著重要作用，陰道失調(diào)的增加（通常以CST IV菌群的豐度較高和乳酸桿菌的豐度較低為特征）導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。

足月分娩中，陰道菌群以厚壁菌為主

足月分娩婦女的陰道微生物群落通常是穩(wěn)定的，在懷孕早期以乳桿菌為主；而經(jīng)歷早產(chǎn)的女性通常陰道菌群以厭氧菌為主。

在大多數(shù)足月分娩中，陰道微生物群的特點(diǎn)是厚壁菌門成員占優(yōu)勢，放線菌門、變形菌門、擬桿菌門和細(xì)桿菌門成員的豐度較低，而在早產(chǎn)的情況下，厚壁菌的數(shù)量減少。

飲食對陰道微生物群有重要影響

在懷孕期間，幾種維生素和小分子是必不可少的，每一種都在不同的代謝和生理變化以及胎兒的整體發(fā)育中發(fā)揮作用。

據(jù)指出，女性的飲食中缺乏鐵、鈣、葉酸、核黃素、鉀和維生素D，更容易早產(chǎn)。

維生素D在懷孕期間會對陰道微生物群產(chǎn)生影響，因?yàn)樗梢?strong>加強(qiáng)、保護(hù)和維持陰道的上皮襯里；誘導(dǎo)抗微生物肽（LL-37）的表達(dá)、增加胰島素合成；并且通過抑制糖原合成酶激酶最顯著地模擬糖原合成。

低豐度的乳酸菌與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)最高相關(guān)

對至少三種不同CST中的陰道微生物組進(jìn)行分類以評估早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的縱向研究。所有17項(xiàng)研究均在2014年至2021期間發(fā)表，包括38-539例妊娠和8-107例早產(chǎn)。與脆乳桿菌占優(yōu)勢的女性相比，具有“低乳桿菌”陰道微生物組的女性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加（OR 1.69，95%CI 1.15–2.49）.

網(wǎng)絡(luò)薈萃分析支持微生物組可以預(yù)測早產(chǎn)，其中低豐度的乳酸菌與最高的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而L. crispatus優(yōu)勢菌群的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)最低。

05、陰道微生物組與不孕

不孕癥對社會、經(jīng)濟(jì)以及夫妻雙方的心理健康都有嚴(yán)重的不良影響。全球育齡夫婦的患病率為 8–12%.導(dǎo)致不孕的因素復(fù)雜且范圍廣泛。

導(dǎo)致不孕的因素

年齡是導(dǎo)致女性生育力下降的關(guān)鍵影響因素，其他例如卵巢早衰、多囊卵巢綜合征和子宮內(nèi)膜異位癥都是公認(rèn)的導(dǎo)致女性不孕的原因。

越來越多的證據(jù)表明，每個(gè)女性獨(dú)有的陰道微生物群在決定生殖健康許多方面起著重要作用。

與不孕相關(guān)的陰道菌群失調(diào)

之前的研究還表明， L. iners 、L . crispatus、L. gasseri可以區(qū)分特發(fā)性不孕女性與健康女性或陰道病患者。

乳桿菌主導(dǎo)的陰道菌群通常被視為正常的標(biāo)志。然而，許多研究表明，并非所有類型的乳酸菌都是有益菌，例如，L . crispatus似乎具有有益特性，而L. iners 則沒有。

患有特發(fā)性不孕的女性似乎更容易出現(xiàn)陰道菌群失調(diào)。

研究人員將陰道微生物群分為兩類：低乳酸桿菌陰道微生物群 (LL-VMB) 和高乳酸桿菌陰道微生物群 (HL-VMB)。研究人員開始評估女性不育與陰道微生物群之間的統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)，結(jié)果如下：

高乳酸菌陰道微生物群與不孕癥之間呈負(fù)相關(guān)

DOI: 10.1007/s00404-020-05675-3

數(shù)據(jù)顯示，細(xì)菌性陰道炎與女性不孕癥呈正相關(guān)，并且細(xì)菌性陰道炎陽性者的影響大于細(xì)菌性陰道炎中間值者。

女性不孕癥可根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)分為不同的類型，其中與陰道微生物群的關(guān)聯(lián)可能有所不同。從病因?qū)W的角度來看，輸卵管性不孕癥是與陰道微生物群相關(guān)的最常見疾病。

由細(xì)菌性陰道炎引起的慢性炎癥反應(yīng)也可能是輸卵管粘連的原因，至少是部分原因。

低乳酸桿菌陰道微生物群 或 細(xì)菌性陰道病 如何對受精過程產(chǎn)生影響？

通過回顧文獻(xiàn)，研究人員確定了三種可能的途徑。

第一個(gè)：慢性炎癥假說

已知一部分女性不孕癥可歸因于亞臨床盆腔炎。此外，細(xì)菌性陰道病常伴有 pH 值升高、粘膜細(xì)胞損傷和局部炎癥反應(yīng)。雖然陰道炎癥不會直接影響卵子，但微生物群仍有可能發(fā)揮作用。

最近的一項(xiàng)研究還表明，女性生殖道存在微生物群連續(xù)體，包括宮頸管、子宮、輸卵管和腹膜液。由于一些盆腔炎是慢性的，沒有臨床癥狀，許多女性在診斷出不孕癥后才意識到這些問題。

第二個(gè)：對性傳播感染 (STI) 的易感性

最近的一項(xiàng)薈萃分析提供了高乳酸桿菌陰道微生物群對 HPV 和沙眼衣原體的保護(hù)作用的證據(jù)。 此外，許多研究表明，細(xì)菌性陰道病是感染 STI/HIV 的危險(xiǎn)因素。

第三個(gè)：指非因果關(guān)聯(lián)

多囊卵巢綜合征是女性不孕癥的一個(gè)非常常見的原因，代表了以高雄激素血癥、少排卵/無排卵和卵巢囊腫為特征的內(nèi)分泌疾病綜合癥。

已知雌激素或下丘腦-垂體-卵巢軸的變化與 多囊卵巢綜合征和陰道微生物群相關(guān)，但所涉及的機(jī)制仍不清楚。有一些證據(jù)表明腸道微生物群與多囊卵巢綜合征有關(guān)。

需要進(jìn)一步的研究來系統(tǒng)地探索陰道微生物群、不孕癥和其他混雜/中介因素之間的因果關(guān)系。

總的來說研究結(jié)果表明，健康的陰道微生物群與較低的不孕風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

06、陰道微生物組與細(xì)菌性陰道?。˙V）

健康的陰道微生物組以產(chǎn)生各種抗菌化合物的乳桿菌為主。細(xì)菌性陰道病（BV）的特征是乳酸桿菌總數(shù)的減少或急劇下降，以及相應(yīng)的厭氧微生物濃度顯著增加。

細(xì)菌性陰道病是一種在全球育齡婦女中非常普遍的陰道微生物群疾病。全世界23%–29%的女性患有此病。細(xì)菌性陰道病已被證實(shí)與婦科和產(chǎn)科不良結(jié)局有關(guān)，例如性傳播感染、盆腔炎和早產(chǎn)。

BV的特征是：

乳酸桿菌總數(shù)的減少或急劇下降，同時(shí)兼性或?qū)Ｐ詤捬?/strong>微生物的濃度相應(yīng)增加100–1000倍，如Gardnerella、Prevotella、Atopobium、Mobiluncus、雙歧桿菌、Sneahia、Leptotrichia，以及梭狀芽胞桿菌目中的一些新細(xì)菌，稱為BV相關(guān)細(xì)菌（BVAB）1–3.

加德納菌 （G. vaginalis）

加德納菌是從患有 BV 的女性陰道樣本中鑒定出的最常見的微生物。

健康或無癥狀的女性也可能攜帶G. vaginalis. 這表明陰道中存在G. vaginalis并不一定導(dǎo)致 BV。因此，正確理解G. vaginalis的作用非常重要。

G. vaginalis 含有多種與致病潛力相關(guān)的毒力因子，其中唾液酸酶和陰道溶血素是研究最廣泛的因子。唾液酸酶A基因與BV和生物膜的存在有關(guān)。

G. vaginalis 利用唾液酸酶水解陰道內(nèi)粘液唾液聚糖中的唾液酸殘基，然后分解代謝游離碳水化合物，從而促進(jìn)陰道粘液屏障的降解。

至于陰道溶解素，它是一種屬于膽固醇依賴性溶細(xì)胞素家族的成孔毒性化合物，有助于靶細(xì)胞（如陰道上皮細(xì)胞）的裂解。

細(xì)菌性陰道病的發(fā)病機(jī)制和益生菌對抗BV的作用機(jī)制

doi: 10.3390/antibiotics10060719

生物膜

生物膜是一個(gè)附著在非生物或生物表面的結(jié)構(gòu)化微生物群落，鑲嵌在其自身分泌的聚合物基質(zhì)中，包括碳水化合物、蛋白質(zhì)和核酸。生物膜的形成是一個(gè)復(fù)雜、動態(tài)和相互作用的過程，與活動的浮游微生物和微生物聚集體有關(guān)。

多種細(xì)菌和真菌微生物，如加德納菌屬和念珠菌屬，可以形成生物膜。

陰道上皮上形成的多微生物生物膜在BV的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。G. vaginalis是主要的定植體，它可以為其他BV相關(guān)微生物的附著建立支架，從而能夠開發(fā)多微生物生物膜。

Atopobium vaginae 是多微生物生物膜的第二個(gè)定殖者之一，是一種嚴(yán)格的厭氧微生物，對BV具有很大的預(yù)測性。

G. vaginalis 生物膜對兩種常見的健康陰道分泌物（即乳酸和H2O2）的耐受性高于浮游細(xì)胞。這可以保護(hù)陰道毛滴蟲和其他BV相關(guān)微生物免受不利環(huán)境的影響。

免疫應(yīng)答

BV被認(rèn)為是一種生物失調(diào)，通常表現(xiàn)出臨床癥狀，可由大量具有促炎特征的微生物以及宿主免疫反應(yīng)引起。

據(jù)報(bào)道，BV女性的陰道樣本中含有高水平的免疫介質(zhì)，如白介素（IL）-8、IL-6、IL-1α、IL-1β、IL-12p70和TNFα。

不同物種可能采用不同的免疫因子。例如，脆乳桿菌與γ誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）的顯著增加以及IL-12（p70）、IL-8、IL-1β和IL-1α的顯著下降相關(guān)。

然而，根據(jù)陰道拭子的分析，G. vaginalis與IP-10的下降和IL-12（p70）、IL-8、IL-1β和IL-1α的增加相關(guān)。G. vaginalis也與相同因素的增加和減少有關(guān)。

在攜帶大量Prevotella spp.的女性中觀察到了更高水平的IL-1β、IL-8和干擾素（IFN-γ）。

IL-36G對BV女性的關(guān)鍵作用得到了驗(yàn)證。因此，BV患者陰道樣本中IL-36G水平升高。IL-36G可能在BV和其他疾病的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。

通過陰道菌群的檢測，可以了解更多相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)。

谷禾陰道菌群檢測數(shù)據(jù)庫

該案例選自谷禾陰道菌群檢測數(shù)據(jù)庫，相關(guān)菌群檢測結(jié)果的異常對細(xì)菌性陰道病的風(fēng)險(xiǎn)具有提示作用。

07、陰道微生物組與盆腔炎 （PID）

盆腔炎是由上生殖道炎癥引起的感染。細(xì)菌性陰道病被認(rèn)為是盆腔炎的一個(gè)危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致不良的生殖后遺癥，如不孕、慢性骨盆疼痛和異位妊娠。

據(jù)報(bào)道，細(xì)菌性陰道病相關(guān)微生物與盆腔炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，而非細(xì)菌性陰道病相關(guān)微生物對盆腔炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有影響。

急性子宮內(nèi)膜炎患者更有可能細(xì)菌性陰道病，而攜帶乳酸桿菌的可能性較小。與陰道微生物群正常的女性相比，細(xì)菌性陰道病患者亞臨床盆腔炎的檢出率是正常女性的2.7倍。

A. vaginae, S. amnionii, BVAB1, S. sanguinegens的存在與盆腔炎及其后遺癥相關(guān)，包括復(fù)發(fā)性盆腔炎和不孕。

在最近一項(xiàng)針對性傳播感染高危女性的研究中，陰道中存在BV相關(guān)微生物，如A. vaginae, Megasphaera spp., Sneathia spp., Prevotella amnii, Eggerthella-like bacterium，可增加盆腔炎發(fā)生的可能性。

此外，BV相關(guān)微生物的更大細(xì)菌負(fù)荷預(yù)測了盆腔炎。盆腔炎中BV相關(guān)微生物的鑒定表明，生殖道上升的程度從低到高。

這一發(fā)現(xiàn)可能是由于BV相關(guān)微生物產(chǎn)生的酶。這些酶，如粘蛋白酶和唾液酸酶，可以降解粘蛋白屏障，促進(jìn)上升感染，從而導(dǎo)致盆腔炎。

其他相關(guān)婦科疾病與陰道菌群詳見：

婦科癌癥中的腸道菌群：病因、治療潛力

08、破壞陰道菌群的平衡因素 / 干預(yù)措施

陰道中有益和有害細(xì)菌之間的平衡非常脆弱，如果陰道 pH 值不夠酸性，就會出現(xiàn)不平衡。陰道酸堿度應(yīng)該在 3.8 到 4.5 之間，以保持健康的陰道酸度。

如果由于缺乏乳酸桿菌而導(dǎo)致陰道酸度不足，那么真菌和“壞”細(xì)菌的繁殖能力就會比平時(shí)更多。

可能增加陰道菌群失衡并因此感染的生理或外部風(fēng)險(xiǎn)因素包括：

抗生素

抽煙

不正確或過度清洗腹股溝區(qū)域

由于懷孕、使用避孕藥具或更年期而導(dǎo)致的激素變化

無保護(hù)的性行為

壓力

桑拿或游泳池

緊身衣服或內(nèi)衣

織物柔軟劑

陰道淋浴

宮內(nèi)節(jié)育器

幫助恢復(fù)陰道菌群平衡的措施：

益生菌

益生菌是體內(nèi)天然存在的細(xì)菌，通常被推薦用于治療陰道菌群失衡。益生菌有助于恢復(fù)健康的乳酸桿菌水平。通過保持陰道菌群的健康平衡，身體對感染的防御能力得以恢復(fù)。

益生菌的開發(fā)和臨床應(yīng)用的最新進(jìn)展為治療開辟了新途徑。極大地克服了因抗生素的適宜性、用量、給藥方式等使用不當(dāng)而導(dǎo)致病原體耐藥性增強(qiáng)的現(xiàn)象。

有些益生菌例如鼠李糖乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、植物乳桿菌、長雙歧桿菌等，已被證明可以改善整體陰道健康。

每天口服一次或兩次膠囊化鼠李糖乳桿菌GR-1和發(fā)酵乳桿菌RC-14菌株可將細(xì)菌性陰道病相關(guān)微生物群轉(zhuǎn)化為以乳桿菌優(yōu)勢為標(biāo)志的正常微生物群。

益生菌在外陰陰道念珠菌病(VVC)的陰道微生物組改變的治療中也很有效。研究人員調(diào)查了7918名VVC孕婦陰道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)外陰陰道念珠菌病陰道菌群可以在正常(以乳酸菌為主)和異常(乳酸菌減少)之間振蕩。

臨床試驗(yàn)表明，嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌GR-1和發(fā)酵乳桿菌RC-14在恢復(fù)以乳酸桿菌為主的陰道菌群方面具有有效性。

減少富含糖和碳水化合物的飲食

它會對陰道健康產(chǎn)生負(fù)面影響。對于更容易受到陰道酵母菌感染的女性，建議采用均衡且高纖維的低糖飲食。攝入大量糖會促進(jìn)腸道中致病性酵母菌的生長。如果這些在上廁所時(shí)進(jìn)入陰道，可能會導(dǎo)致陰道酵母菌感染。

高熱量和高脂肪消耗的女性患細(xì)菌性陰道病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

微量營養(yǎng)素的補(bǔ)充

一些研究已經(jīng)確定微量營養(yǎng)素?cái)z入不足，尤其是維生素 A、C、E 和 D 以及 β-胡蘿卜素、葉酸、鈣的不足，會增加細(xì)菌性陰道病的風(fēng)險(xiǎn)。

避免與頻繁更換的伴侶進(jìn)行無保護(hù)的性行為

這也會導(dǎo)致接觸各種細(xì)菌，包括病原體。立即從肛交轉(zhuǎn)為陰道性交也會增加陰道感染的風(fēng)險(xiǎn)。

少用抗生素

各種疾病所需的抗生素療程會擾亂健康的陰道菌群。這使得病原體和酵母菌很容易傳播。

避免使用香水、染料和其他合成化學(xué)品

有香味的衛(wèi)生用品或其他物品，如用含有合成香料的洗衣粉洗滌的內(nèi)衣，會破壞陰道微生物組。陰道有一種自然的氣味。如果聞到比平時(shí)更刺鼻的氣味，則可能表明陰道微生物組失衡。

不要沖洗

沖洗會破壞陰道的天然微生物組，使其容易受到感染。肥皂和化學(xué)女性衛(wèi)生用品會改變 pH 值的酸度，也可能殺死或去除有益細(xì)菌，還會引入新的細(xì)菌，從而降低抵御潛在感染的防御屏障。

穿棉質(zhì)內(nèi)衣（并確保它不會太緊）

有些女性認(rèn)為所有的內(nèi)衣都是一樣的。但是緊貼生殖器區(qū)域皮膚穿的衣服會有所不同?！按┌咨拶|(zhì)內(nèi)衣，不要染色”，研究人員表示，“而且陰道需要呼吸空間，所以不要穿緊身牛仔褲。”

堅(jiān)持低糖飲食

膳食糖會滋養(yǎng)陰道中的酵母菌和其他有害細(xì)菌?！氨苊庠陲嬍持屑犹恰灰孕←?，不要吃甜食，”一些研究人員提倡“綠色”飲食，富含健康脂肪和低糖食物、富含微量營養(yǎng)素的植物性食物，如鱷梨、堅(jiān)果、種子和十字花科蔬菜。

戒煙

吸煙可以改變陰道內(nèi)的雌激素和 pH 值；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)宮頸/陰道分泌物中含有微量尼古丁，可能會促進(jìn)炎癥。

外用雌激素軟膏

如果低雌激素或陰道干燥影響陰道 pH 值，外用雌激素乳膏可能會有所幫助。 外用雌激素乳膏僅供處方使用，因此如果懷疑低雌激素（或雌激素波動不穩(wěn)定）導(dǎo)致陰道生態(tài)系統(tǒng)失衡，請咨詢醫(yī)生?！叭绻蕴幱趪^經(jīng)期或絕經(jīng)后，陰道雌激素治療是降低陰道 pH 值的最有效方法?！?/p>

孕期護(hù)理

擁有健康的陰道菌群對孕婦尤為重要。懷孕對身體來說是一個(gè)非常特殊的條件。它還會改變荷爾蒙平衡。伴隨的高水平雌激素也會影響陰道菌群。由于免疫系統(tǒng)更敏感，孕婦也更容易受到感染。

孕婦陰道菌群紊亂可能導(dǎo)致病原體傳播。在細(xì)菌性陰道病的情況下，早產(chǎn)或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)會增加。注意到陰道分泌物（外觀和氣味）發(fā)生變化的孕婦應(yīng)咨詢婦科醫(yī)生。

09、結(jié) 語

陰道微生物組與人類宿主形成穩(wěn)態(tài)和互惠關(guān)系，并在陰道健康和疾病中發(fā)揮重要作用。內(nèi)部和/或外部因素的變化導(dǎo)致平衡的生態(tài)系統(tǒng)崩潰，這也稱為生態(tài)失調(diào)。

乳酸桿菌似乎在維持健康的陰道微環(huán)境中起著核心作用。陰道菌群失調(diào)涉及微生物多樣性或豐度的變化，特別是乳酸桿菌或某些厭氧細(xì)菌，這會導(dǎo)致炎癥。這些相關(guān)微生物會影響免疫介質(zhì)，而免疫介質(zhì)可作為陰道環(huán)境中生態(tài)失調(diào)的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

基于調(diào)節(jié)陰道菌群平衡的研究，可用于了解陰道微生物組如何影響懷孕和分娩；同時(shí)可能成為細(xì)菌性陰道病、早產(chǎn)、不孕等疾病的新的靶點(diǎn)，深入了解相關(guān)作用機(jī)制，有助于更多改進(jìn)的和準(zhǔn)確的診斷和治療策略的開發(fā)。

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