生物催化在藥物合成中應用

生物催化在手性藥物合成中的應用 摘 要 近年來生物催化在藥物合成中的應用越來越廣泛，這取決于科學工作者在實驗室的潛心研究。本文綜述了生物催化在藥物合成中的應用，生物催化劑的優(yōu)化以及生物催化的發(fā)展前景與展望。 關鍵詞 生物催化 手性藥物 生物催化劑 發(fā)展方向 生物催化(biocatalysis)也稱生物轉(zhuǎn)化(biotransformation，bioconversion)，指以外源性的天然或合成的有機化合物為底物，添加至處于活性狀態(tài)的生物體系或酶系中，在適宜的條件下進行培養(yǎng)，使得底物與體系中的酶發(fā)生相互作用，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變，其實質(zhì)是酶催化反應。生物催化反應具條件溫和、高效及高選性（化學、區(qū)域及立體選擇性）等特點，被認為是一種資源節(jié)約型、環(huán)境友好型技術。 在過去的幾十年中，生物催化技術已經(jīng)發(fā)展成為工業(yè)合成大宗化學品、醫(yī)藥中間體、活性藥物等物質(zhì)的重要工具，并有望在醫(yī)藥、精細化工等領域取代傳統(tǒng)化學合成途徑而成為主要的合成手段。 1 生物催化在藥物合成中的應用 1.1利用生物催化對外消旋化合物進行拆分 采用生物催化方法對手性化合物的拆分主要是利用酶或微生物對外消旋化合物中的一種對映體進行選擇性催化以達到拆分的目的。徐毅等利用篩選的具有環(huán)氧水解酶活力的酵母菌凍干細胞催化拆分消旋的縮水甘油萘基醚合成S-普萘洛爾，篩選到的沙雷氏桿菌在水一有機溶劑兩相系統(tǒng)中直接催化轉(zhuǎn)化高濃度的手性環(huán)氧酯底物經(jīng)簡單處理即可獲得光學純度99％的地爾硫卓手性前體；Sugai等用酯酶對合成昆蟲信息素、α-維生素E、D3及前列腺素似物的重要中間體叔-α -苯氧酸酯進行促酯化反應，得到了2種不同的異構(gòu)體；Solodenko等以青霉素酰化酶將與天然氨基酸極相似的具磷一碳鍵的胺基-烷基-磷酸鹽的苯醋的衍生物進行拆分，得到 了2個同時具有酶抑制劑及植物生長調(diào)節(jié)劑功能的異構(gòu)體。 1.2 不對稱合成反應 不對稱合成反應是將化學合成的前體轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)復雜的手性醇、酮、醛、胺、酯、酰胺等衍生物，也可將含硫、磷、氮、鹵素及金屬的前體轉(zhuǎn)化為手性化合物。在不對稱合成中引入生物催化技術愈來愈受到重視，涉及氧化還原酶、合成酶、裂解酶、水解酶、羥化酶、環(huán)氧化酶、醛縮酶等，取得了許多成就，也展示了手性化合物制備的良好前景。如以固定化大腸桿菌細胞轉(zhuǎn)化延胡索酸生產(chǎn)￡一天冬氨酸已經(jīng)是成熟技術，甾體類化合物的不對稱合成也是較早的研究對象。如穩(wěn)居2010年全球最暢銷品牌藥首位的立普妥，其化學制備方法要從手性池開始，制備出手性中間產(chǎn)物，再在嚴格條件下經(jīng)過側(cè)鏈添加、羥基保護和脫氫等多個步驟制得。而采用生物催化方法，用脫氧核糖-5-磷酸醛縮酶來催化連續(xù)的醇醛縮合反應，利用氨基醛和乙醛反應形成氨基內(nèi)酯，隨后通過常規(guī)氧化、保護和酯化形成他汀側(cè)鏈。這一生物催化反應可具有較高的產(chǎn)量(200 g／L·d)及較高收率(90％一95％)，最重要的是具有極好的立體控制效果，ee值和de值可分別達到98％和97％。 最近有人用不同來源的乙醇脫氫酶分別對對乙烯苯乙酮進行不對稱還原，同時使用NADPH輔酶循環(huán)系統(tǒng)，分別得到了(S)一和(尺)一對乙烯苯乙醇，這2種不同構(gòu)型的異構(gòu)體在苯乙烯存在下發(fā)生聚合，得到平均相對分子質(zhì)量為5000～6000的多聚物，這種多聚物又可以在脂肪酶催化下和醋酸乙烯發(fā)生轉(zhuǎn)移反應，在此過程中，多聚物中僅(R)一部位可以發(fā)生轉(zhuǎn)移反應(如圖1)，產(chǎn)生的新的多聚物是性能參數(shù)優(yōu)良的新型材料。 ADH=乙醇脫氫酶；CALB=南極假絲酵母酯酶B 圖1 芳香酮的不對稱還原反應及制備酶 反應材料的光學活性單體 2 生物催化劑的優(yōu)化 2.1定點突變 定點突變指通過分析研究蛋白質(zhì)的三維空間結(jié)構(gòu)，弄清結(jié)構(gòu)與功能之間的關系后，改變蛋白質(zhì)分子中個別氨基酸殘基，產(chǎn)生具有新性狀的蛋白質(zhì)。由于生物催化劑的本質(zhì)是酶，因此通過定點突變可以改變它的作用機制、底物特異性、輔酶特異性、立體專一性以及穩(wěn)定性。已經(jīng)成功地利用定點突變提高酶的熱穩(wěn)定性的例子有很多。Declerck等通過定點突變將淀粉酶肽鏈上的天(門)冬酰胺殘基敲除，結(jié)果改造過的淀粉酶熱穩(wěn)定性大大提高。Pichia stipitis中的木糖醇脫氫酶(PsxDH)是木糖醇發(fā)酵生成乙醇的關鍵酶。Annalum等在PsxDH中引入一個鋅結(jié)合環(huán)，然后再對鋅結(jié)合環(huán)進行定點突變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，突變體比野生型的熱變性溫度高10．8℃，半衰期溫度高20．8℃。關于酶或蛋白質(zhì)的熱穩(wěn)定性機制還沒有完全清楚。但最近一些研究表明，蛋白質(zhì)對熱的耐受性強可能與結(jié)構(gòu)中脯氨酸、精氨酸、酪氨酸含量高，谷氨酸、半胱氨酸、絲氨酸含量低有關，此外還可能與非剛性殘基、鹽鍵和氫的存在狀態(tài)有關。與熱穩(wěn)定性相比，通過定點突變來改變酶立體選擇性的成功例子相對較少，因為突變酶的立體選擇性很難預測，

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