編譯：微科盟如風(fēng)，編輯：微科盟木木夕、江舜堯。

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導(dǎo)讀    

人類腸道微生物組主要是通過糞便樣本進(jìn)行研究的，這是對(duì)胃腸道微生物群落的組成和功能的重要實(shí)踐。然而，這種對(duì)糞便物質(zhì)的依賴限制了對(duì)胃腸道其他部位（原位）微生物動(dòng)力學(xué)的研究，而且糞便樣本不能隨時(shí)獲得，這也妨礙了更精細(xì)的時(shí)間尺度（如小時(shí)）的分析。在我們的研究中，我們利用結(jié)腸經(jīng)內(nèi)鏡腸內(nèi)插管技術(shù)（一種最初為糞便微生物群移植而開發(fā)的技術(shù)），每天兩次對(duì)回盲腸微生物群進(jìn)行采樣；然后對(duì)這些樣本進(jìn)行宏基因組和宏轉(zhuǎn)錄組分析。共收集了5名健康志愿者的43份回盲腸和28份尿液和糞便樣本。我們發(fā)現(xiàn)，5名志愿者的回盲腸和糞便微生物組在宏基因組分析中是相似的，但它們的活性基因（宏轉(zhuǎn)錄組）卻是高度不同的。兩種微生物組在瀉藥暴露后都受到干擾；隨著時(shí)間的推移，它們與前處理狀態(tài)的差異減小，從而證明了腸道微生物群的一種先天屬性——恢復(fù)力，盡管它們沒有在我們的觀察時(shí)間窗內(nèi)完全恢復(fù)。在日間和夜間對(duì)回盲部微生物群進(jìn)行采樣，發(fā)現(xiàn)一系列細(xì)菌種類和功能通路中存在著晝夜節(jié)律，特別是與短鏈脂肪酸產(chǎn)生有關(guān)的細(xì)菌（如痤瘡丙酸桿菌Propionibacterium acnes）和輔酶a生物合成II。自相關(guān)分析和波動(dòng)分解進(jìn)一步表明了菌群特征日波動(dòng)的顯著周期性。糞便和尿液樣本中的代謝組學(xué)圖譜分析反映了腸道微生物組的擾動(dòng)和恢復(fù)，表明腸道微生物組對(duì)參與宿主健康的許多關(guān)鍵代謝物的重要貢獻(xiàn)。這項(xiàng)研究為人類腸道微生物群及其內(nèi)在彈性和晝夜節(jié)律，以及這些動(dòng)態(tài)變化對(duì)宿主的潛在后果提供了新的見解。

論文ID

原名：Reconstruction and dynamics of the human intestinal microbiome observed In Situ

譯名：人體腸道菌群重建和動(dòng)態(tài)變化的原位觀察

期刊：Engineering

IF：7.553

發(fā)表時(shí)間：2021.5.6

通訊作者：張發(fā)明&王軍

通訊作者單位：南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化疾病醫(yī)學(xué)中心、南京醫(yī)科大學(xué)整體整合腸病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室&中國科學(xué)院微生物研究所、中國科學(xué)院大學(xué)

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

結(jié)果

我們對(duì)5名健康志愿者進(jìn)行了滲透性瀉藥治療、結(jié)腸鏡檢查和結(jié)腸TET操作。在瀉藥治療前和在TET保持原位時(shí)每天收集糞便樣本（圖1）。每天上午10點(diǎn)和晚上10點(diǎn)采集回盲液2次，用生理鹽水沖洗，并使用注射器通過TET采集。從5名志愿者的28份糞便樣本和43份回盲部樣本中提取宏基因組DNA和RNA，在Illumina NovaSeq平臺(tái)上進(jìn)行宏基因組和宏轉(zhuǎn)錄組測序分析。同時(shí)我們還采集了每個(gè)志愿者的尿液樣本，并與同一采樣時(shí)間的糞便樣本一起進(jìn)行代謝組學(xué)分析。

圖1 . 樣品采集、測序和分析流程圖1 糞便和回盲部微生物群的組成和功能不同對(duì)固定的（基于DNA的）和活躍的（基于RNA的）微生物群落的分析顯示了它們?cè)谂判沟募S便樣本和回盲部樣本的獨(dú)特特征。在滲透性瀉藥處理前采集的糞便樣本中，固定群落主要以Alistipes putredinis、Bacteroides stercoris、Prevotella stercorea、Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides massiliensis等種為主。然而，這些微生物物種/屬并不總是在RNA讀數(shù)中占多數(shù)；相反，在基于RNA的調(diào)查中，Ruminococcus torques、Methanobrevibacter、Subdoligranulum、Faecalibacterium prausnitzii和Ruminococcus obeum等物種更為突出（圖2a）。這一觀察結(jié)果通過功能通路分析得到了擴(kuò)展。宏基因組DNA中最豐富的途徑是腺苷核糖核苷酸從頭開始的生物合成、尿苷單磷酸（UMP）生物合成、尿苷二磷酸（UDP）-N-乙酰尿酰五肽生物合成II（含賴氨酸）。UDP-N-乙酰胞壁酰-五肽生物合成 I （含中氨基庚磺酸）, 以及肽聚糖生物合成I（含中氨基庚酸）（圖?2a）。腺苷核糖核苷酸從頭開始的生物合成仍然是宏轉(zhuǎn)錄組中豐度最高的，但糖酵解IV和III、淀粉降解V和糖異生I也出現(xiàn)在RNA讀數(shù)最高的途徑中（圖2a）。我們?cè)谠诨孛げ繕颖竞徒Y(jié)腸鏡檢查后糞便樣本中觀察到了類似的區(qū)別。基于DNA的微生物組成或功能分析，雖然被廣泛使用，但并不代表微生物群落在活動(dòng)方面的實(shí)際狀態(tài)。在基于DNA的分析中，許多豐富的分類群在RNA轉(zhuǎn)錄方面不太活躍，而許多在宏轉(zhuǎn)錄組分析中高表達(dá)的代謝途徑在宏基因組（DNA）讀數(shù)中表達(dá)非常低（圖2b和2c）。對(duì)于許多細(xì)菌物種以及代謝途徑來說，情況也是相反的。 

圖 2. 糞便和回盲部微生物組的組成和功能不同。（a）物種和功能途徑水平的相對(duì)豐度概述（不同顏色代表不同物種或途徑）。宏基因組與宏轉(zhuǎn)錄組衍生物種的比較（b）組成和（c）功能。（d）-（g）糞便和回盲樣本在物種組成和功能途徑方面的差異。     原位收集的回盲部微生物組與糞便微生物組相比，在分類學(xué)和功能途徑上存在本質(zhì)差異，這些差異主要體現(xiàn)在主動(dòng)轉(zhuǎn)錄基因（宏轉(zhuǎn)錄組）上。在 DNA 水平上，回盲樣本和糞便樣本之間的物種組成和途徑非常相似，沒有顯著差異（圖 2d-2g）。然而，在轉(zhuǎn)錄組水平上，糞便和回盲樣本顯示出了顯著差異。在功能途徑方面，腺苷核糖核苷酸從頭生物合成、糖酵解IV和III以及鳥苷核糖核苷酸從頭生物合成在糞便微生物組RNA中富集，表明代謝活動(dòng)很高，而糖異生I、β-D-葡萄糖醛酸和D-葡萄糖醛酸降解的超級(jí)途徑、硫氨基酸生物合成的超級(jí)途徑、tRNA加工和二磷酸脫氧胸苷（dTDP）-N-乙酰硫胺生物合成可能是回盲樣本中最活躍的部分。 2 滲透性瀉藥治療后糞便微生物組的動(dòng)態(tài)重建經(jīng)過滲透性瀉藥的強(qiáng)烈擾動(dòng)，每個(gè)志愿者（H1、H2、H3、H4和H5）的糞便微生物在結(jié)腸鏡檢查后的幾天內(nèi)顯示出動(dòng)態(tài)恢復(fù)或重建過程。瀉藥治療后最早的糞便樣本與治療前的樣本相比，在DNA和RNA水平上都顯示出細(xì)菌組成的差異。在基于DNA的分析中，與治療前糞便樣本中的Alistipes putredinis、Bacteroides stercoris、Prevotella stercorea、Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides massiliensis相比，緩瀉后最早的糞便樣本中的主要類群是Bacteroides plebeius、Bacteroides massiliensis（圖3a）。這一發(fā)現(xiàn)表明，在被沖刷的過程中，不同物種對(duì)瀉藥的敏感性不同，或者在瀉藥治療和下一次排便之間的短時(shí)間內(nèi)，存在生長或恢復(fù)性變化。根據(jù)RNA分析活躍菌種表明，糞便樣本中最活躍的物種從瀉藥治療前的Ruminococcus torques、Methanobrevibacter_unclassified、Subdoligranulum_unclassified、Faecalibacterium prausnitzii立即轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熀蟮腜arabacteroides_unclassified,Ruminococcus torques, Collinsella_unclassified, Collinsella aerofaciens和Dorea longicatena（圖3a）。在基于DNA和RNA的分析中，瀉藥也引起了代謝途徑豐度的變化。在停止瀉藥后，最豐富的途徑立即轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘蘸颂呛塑账岬膹念^生物合成、UDP-N-乙酰月桂酰五肽的生物合成II（含賴氨酸）、奎因生物合成、DNA中的鳥苷核糖核苷酸從頭生物合成和S-腺苷-L-蛋氨酸循環(huán)I，以及RNA中的腺苷核糖核苷酸從頭生物合成、鳥苷核糖核苷酸從頭生物合成、糖酵解IV和III以及淀粉降解V（圖3a）。 

圖3.接觸滲透性瀉藥后糞便和回盲樣本的組成和功能的動(dòng)態(tài)重建。（a）滲透前的糞便微生物組在物種和功能途徑水平上與瀉藥治療后的早期不同。（b-i）每個(gè)個(gè)體在使用滲透性瀉藥（PostF, PostI）后的（b-e）糞便和（f-i）回盲腸樣本與干擾前的糞便樣本（PreF）的Bray-Curtis差異。
     在隨后的幾天里，五分之四的志愿者的糞便宏基因組和宏轉(zhuǎn)錄組顯示出恢復(fù)趨勢(shì)，這可以通過宏基因組和宏轉(zhuǎn)錄組與原始概況的差異隨時(shí)間減少的趨勢(shì)來證明，特別是在物種方面（圖3b-3e）。然而，與Bray-Curtis不相似性相比，RNA 的恢復(fù)率沒有顯著改善。這一發(fā)現(xiàn)可能是由于RNA的變化較大，RNA恢復(fù)有一定的滯后，這導(dǎo)致恢復(fù)不像在DNA中觀察到的那樣明顯（圖?3b-3e）。PCoA 和成分分析均表明，微生物組成員之間的相互作用，以及宿主的生理因素，可能有助于微生物組在擾動(dòng)后的恢復(fù)，并可能賦予微生物群落個(gè)性化的復(fù)原能力。    由于在沒有結(jié)腸清潔和TET管存在殘留的情況下，無法分析回盲部微生物組，因此使用回盲內(nèi)容物樣本測量微生物組的恢復(fù)情況可能不可行。然而，回盲部微生物組的動(dòng)態(tài)變化很突出。此外，較短的采樣間隔意味著可以用比糞便樣本更精細(xì)的時(shí)間間隔研究回盲部微生物組的動(dòng)態(tài)。盡管在同一人和同一天的不同樣本類型（即回盲內(nèi)容物和糞便樣本）中觀察到了成分和功能的區(qū)別，但回盲腸微生物組在很大程度上反映了糞便微生物組的動(dòng)態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)表明，回盲微生物群的變化最終導(dǎo)致了在糞便樣本中觀察到的動(dòng)態(tài)（圖?3f-3i）。通過DNA和RNA分析確定的主要物種，以及主要的代謝途徑，在回盲樣本和排泄的糞便樣本中顯示出類似的變化。主要物種的例子包括宏基因組讀數(shù)中的Bacteroides plebeius、Bacteroides stercoris和Faecalibacterium prausnitzii，以及宏轉(zhuǎn)錄組讀數(shù)中的Collinsella aerofaciens和Ruminococcus torques。每個(gè)志愿者的回盲樣本和使用瀉藥前排泄的糞便樣本之間的相對(duì)差異顯示，五分之三個(gè)體的宏基因組/宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)指標(biāo)呈下降趨勢(shì)，反映了瀉藥治療后收集的糞便樣本的情況（圖3f-3i）。因此，可以假設(shè)回盲微生物組也恢復(fù)到與瀉藥治療前類似的分類學(xué)/功能組成，從而顯示出其自身對(duì)擾動(dòng)的恢復(fù)能力。 3 回盲腸中的細(xì)菌組成和功能通路顯示出晝夜節(jié)律以12小時(shí)為間隔收集人體回盲部微生物樣本的能力為原位研究腸道微生物組（GI）的晝夜節(jié)律提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)。我們?cè)诿刻焐衔?0點(diǎn)和晚上10點(diǎn)通過TET管收集回盲樣本，并在DNA和RNA水平上研究物種組成和代謝途徑的動(dòng)態(tài)變化。首先，根據(jù)宏基因組和宏轉(zhuǎn)錄組分析中對(duì)不同細(xì)菌物種的分類估計(jì)，整體群落結(jié)構(gòu)在白天收集的樣本和晚上收集的樣本之間具有可檢測的差異（圖4a-4d）。此外，不同的物種在每個(gè)志愿者的DNA豐度方面顯示出有規(guī)律的波動(dòng)，其中一些由兩個(gè)或兩個(gè)以上個(gè)體共享，包括副血鏈球菌Streptococcus parasanguinis、長鏈球菌Dorea longicatena、痤瘡丙酸桿菌Propionibacterium acnes、乳狀瘤胃球菌Ruminococcus lactaris、毛螺菌科細(xì)菌_5_1_63FAA Lachnospiraceae bacterium_5_1_63FAA和溶血性嗜血桿菌Haemophilus haemolyticus。雖然基于DNA的豐度估計(jì)顯示了不同分類群的細(xì)胞數(shù)量變化，但基于RNA的分析表明，許多細(xì)菌物種在整體基因表達(dá)（或轉(zhuǎn)錄活動(dòng)）方面具有晝夜節(jié)律。 

圖 4. 回盲樣本中腸道微生物群的功能通路和細(xì)菌種類的晝夜節(jié)律。（a-d）PCoA 顯示回盲樣本中腸道微生物群的種類和功能的晝夜差異。（e-f）代謝途徑和（g-h）具有晝夜波動(dòng)的物種通過監(jiān)測其相對(duì)豐度的變化來確定。 我們進(jìn)行進(jìn)一步篩選，主要是在轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中確定具有顯著晝夜節(jié)律的通路。該分析再次揭示了代謝途徑的特異性波動(dòng)模式，在每個(gè)志愿者中發(fā)現(xiàn)了4 - 41條這樣的途徑（圖?4e-4h）。在這些途徑中，嘌呤核堿降解I、輔酶A生物合成II、L-賴氨酸生物合成I和III、5-氨基咪唑核糖核苷酸生物合成I、蔗糖降解III（蔗糖轉(zhuǎn)化酶）以及L-賴氨酸、L-蘇氨酸和L-蛋氨酸生物合成II的超級(jí)途徑被兩個(gè)或更多的志愿者個(gè)體共享，而其余途徑只限于一個(gè)人。相比之下，宏基因組數(shù)據(jù)中相應(yīng)的代謝途徑?jīng)]有顯示出明顯的波動(dòng)模式，這表明這些途徑的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)是晝夜模式的基礎(chǔ)，而不是宏基因組中基因拷貝的增加或減少。一類普遍的代謝途徑與短鏈脂肪酸（SCFAs）的生產(chǎn)有關(guān)，包括丙酮酸發(fā)酵成乙酸和乳酸II，以及乙酰-CoA發(fā)酵成丁酸II，還有宏轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中的乙炔降解。這些代謝途徑一般在白天比較活躍，而在夜間不那么活躍。時(shí)間序列滯后自相關(guān)檢驗(yàn)證明了晝夜節(jié)律的重要性；我們?cè)贒NA和RNA中分別檢測到17條和15條具有明顯晝夜節(jié)律的代謝途徑。這些代謝途徑大多與輔酶A的生物合成有關(guān)（十分之七），輔酶A有助于SCFAs的生物合成。此外，與SCFA生物合成功能相關(guān)的物種也有顯著變化，如痤瘡丙酸桿菌Propionibacterium acnes。 

圖5.具有最顯著晝夜波動(dòng)的代謝途徑。選取在Box-Pierce和Ljung-Box檢驗(yàn)中p值最顯著的10條代謝途徑（分別對(duì)應(yīng)DNA和RNA中的H1、H2、H3、H4和H5）作為例子，（a-e）宏基因組和（f-j）宏轉(zhuǎn)錄組。      此外，我們把晝夜節(jié)律波動(dòng)分解為晝夜變化和長期趨勢(shì)，并觀察到晝夜振蕩和趨勢(shì)之間的密切振幅。此外，長期趨勢(shì)似乎是恢復(fù)性的，而晝夜振蕩表明回盲微生物組的周期性（圖5）。用傅里葉函數(shù)計(jì)算的帶有外部回歸因子的ARIMA模型的預(yù)測結(jié)果也表明，這些代謝途徑和物種的相對(duì)豐度顯示出良好的未來晝夜節(jié)律，但沒有恢復(fù)的趨勢(shì)。 4 結(jié)腸鏡檢查后，糞便和尿液代謝組與微生物組組成恢復(fù)為了進(jìn)一步證明腸道微生物組的紊亂和恢復(fù)對(duì)宿主的潛在影響，我們對(duì)瀉藥治療前收集的糞便和尿液代謝組，以及結(jié)腸鏡檢查后獲得的糞便樣本進(jìn)行了調(diào)查。首先，與瀉藥治療前的樣本相比，結(jié)腸鏡檢查后的糞便代謝組顯示出明顯的差異。由于滲透性瀉藥的作用，代謝物的豐度明顯下降，尤其是瓜氨酸、N-乙酰-L-蛋氨酸、L-谷氨酸、N-乙酰谷氨酸、別鵝脫氧膽酸、亞油酸、油酸、5-羥基吲哚乙酸、泛酸、黃嘌呤、羥基嘌呤醇、4-三甲基氨基丁酸和石膽酸（VIP > 1, FDR< 0. 05）。糞便樣本中的代謝組在結(jié)腸鏡檢查后進(jìn)行了動(dòng)態(tài)重建，并與微生物組的恢復(fù)密切相關(guān)，導(dǎo)致與干擾前的糞便樣本的代謝組相對(duì)相似（圖6）。然而，不同程度上，活性物種的組成（由宏轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)決定）與代謝組變化的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)?？傊?，在滲透性瀉藥治療期間，糞便代謝物也被擾亂，并在停止治療后與腸道微生物組一起重建；因此，重建可能影響宿主的代謝。 

圖6.接觸滲透性瀉藥后糞便和尿液樣本中代謝物的動(dòng)態(tài)重建。（a）每個(gè)個(gè)體（H1、H2、H3、H4和H5）在每個(gè)采樣時(shí)間內(nèi)相對(duì)豐度最高的10種主要代謝物的條形圖，包括滲透前（Pre）和滲透后（Post）收集的糞便和尿液樣品。（b）每個(gè)個(gè)體的滲透性瀉藥后（Post）的糞便或尿液樣品與干擾前（Pre）的樣品相比的Bray-Curtis異同度。 微生物組也促進(jìn)了尿液代謝組組成和重建的變化，盡管程度比糞便代謝組要小。隨著腸道微生物的耗盡，尿液代謝組中減少的代謝物較少，最突出的代謝物只有近乎顯著的減少（7-甲基黃嘌呤，VIP>0，p=0.087）。與糞便樣本相比，結(jié)腸鏡檢查后收集的尿液樣本的代謝組顯示了較少但仍可檢測到的恢復(fù)，反映了腸道微生物組的轉(zhuǎn)變。對(duì)糞便中表現(xiàn)出減少的代謝物的進(jìn)一步富集分析表明，微生物衍生的代謝物在許多生理和病理狀況中的潛在重要性。MetaboAnalyst分析顯示，這些代謝物的變化與許多代謝綜合征，包括Hartnup病和短腸病，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇和精神分裂癥有明顯的關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)再次證實(shí)，腸-腦軸的運(yùn)作主要是通過各種微生物代謝物進(jìn)行的。富集結(jié)果還包括受晝夜變化影響的代謝物。由于一些代謝物在很大程度上依賴于腸道微生物的存在，可以認(rèn)為腸道微生物組的晝夜變化是代謝物本身晝夜變化的基礎(chǔ)。 

討論

在本研究中，我們利用最初為結(jié)腸輸送糞便微生物或藥物而設(shè)計(jì)的結(jié)腸TET技術(shù)，在瀉藥治療后在原位持續(xù)收集糞便樣本和回盲部樣本。對(duì)收集的樣本進(jìn)行了宏基因組、宏轉(zhuǎn)錄組和代謝組的組合分析，以描述人類腸道微生物組的組成、功能和多層動(dòng)態(tài)特征。該研究還揭示了微生物組組成和功能重建的個(gè)體性，總體上顯示了腸道微生物組內(nèi)部復(fù)原力的共同特征。對(duì)回盲部微生物組進(jìn)行原位采樣的能力，以及在頻繁的固定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行采樣的能力，首次提供了對(duì)人類腸道微生物組的晝夜模式或晝夜節(jié)律的獨(dú)特見解。根據(jù)特定的細(xì)菌群和代謝途徑，可以得出結(jié)論，且這種節(jié)律發(fā)生在整個(gè)群落水平。當(dāng)在DNA（“固定”）和RNA（“活躍”）水平上檢查時(shí)，細(xì)菌種類和代謝途徑都會(huì)有不同的模式。在排泄出的糞便樣本中，一系列的細(xì)菌物種，包括Ruminococcus、Subdoligranulum和Faecalibacterium屬的成員，在轉(zhuǎn)錄和潛在的代謝方面都非?；钴S。這些細(xì)菌是丁酸鹽的生產(chǎn)者，我們已知丁酸鹽在代謝和免疫方面，特別是在一些代謝紊亂以及自身免疫性疾病的情況下，對(duì)宿主至關(guān)重要。最主要的代謝途徑是腺苷核苷酸的從頭生物合成，這與三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生有關(guān)，因此與DNA和RNA的能量循環(huán)有關(guān)。除此途徑外，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中高度活躍的所有其他代謝途徑都與營養(yǎng)物質(zhì)的代謝有關(guān)（如葡萄糖代謝），而與細(xì)胞結(jié)構(gòu)有關(guān)的途徑（如細(xì)胞壁的成分）在DNA樣本中最為豐富。這一發(fā)現(xiàn)表明，在針對(duì)微生物生理活動(dòng)的不同部分的途徑中，存在著異質(zhì)性的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。在用瀉藥清潔結(jié)腸后，糞便微生物組首先在組成和功能上顯示出巨大的變化；然而，與治療前的微生物組相比，這些區(qū)別在后來的時(shí)間點(diǎn)逐漸減少?？紤]到與糞便樣本同時(shí)采集的回盲樣本之間的緊密聯(lián)系，可以得出結(jié)論，回盲微生物組也在動(dòng)態(tài)地重建。這種重建具有高度個(gè)體特異性的特點(diǎn)，即不同的細(xì)菌種類/代謝途徑在每個(gè)個(gè)體中恢復(fù)到比較相似的豐度。然而，微生物組的重建也顯示了微生物復(fù)原力的共同特征，即它們?cè)诳傮w上變得與瀉藥治療前的微生物組越來越相似。許多研究報(bào)告了腸道微生物組在急性干擾后的長期穩(wěn)定性和復(fù)原力，包括飲食干預(yù)、藥物治療等。服用一劑瀉藥后微生物組的變化為這種復(fù)原力提供了另一個(gè)證明，這種復(fù)原力是建立在微生物物種的內(nèi)部相互作用上的。每天兩次定期的回盲部采樣為人體消化道微生物組的晝夜模式提供了有趣的見解。在回盲部樣本的宏轉(zhuǎn)錄組分析中，產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌再次構(gòu)成了顯示出強(qiáng)烈晝夜模式特征的大多數(shù)物種。這可能是對(duì)食物攝入和/或胃腸道內(nèi)宿主生理變化的反應(yīng)。與SCFAs產(chǎn)生有關(guān)的代謝途徑屬于最突出的晝夜模式，這些SCFAs已被認(rèn)為是影響宿主晝夜節(jié)律的關(guān)鍵因素。最近報(bào)道指出，宿主腸道上皮細(xì)胞的晝夜節(jié)律可受MyD88依賴的組蛋白去乙?；?（HDAC3）基因表達(dá)變化的影響，而且已知HDAC的活性也受SCFAs的影響。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了菌群在白天或夜間的復(fù)制動(dòng)態(tài)和代謝活動(dòng)，而且還可能為腸道微生物群-宿主串聯(lián)這一途徑提供最終的微生物線索。與之前在小鼠身上進(jìn)行的一項(xiàng)研究相比，本研究中的志愿者在結(jié)腸鏡檢查前只接受了一劑結(jié)腸清潔瀉藥。因此，腸道微生物組顯示出了恢復(fù)狀態(tài)，而不是長期的菌群失調(diào)——這一發(fā)現(xiàn)與臨床觀察結(jié)果一致，即結(jié)腸鏡檢查一般不與消化系統(tǒng)的長期不良影響有關(guān)。在目前的研究中，由于TET管脫落后，相應(yīng)的回盲腸采樣不再可行，因此沒有收集足夠長時(shí)間的糞便樣本來確定腸道微生物組是否完全恢復(fù)。如果使用2-4個(gè)夾子進(jìn)行內(nèi)鏡固定，結(jié)腸TET管在結(jié)腸內(nèi)停留的時(shí)間一般為1-2周。對(duì)回盲腸樣本代謝組的分析也有局限性，因?yàn)榛孛つc樣本是水洗過的，稀釋程度無法確定，這使得代謝物的量化很困難。最后，宿主的反應(yīng)只能通過糞便和尿液樣本的代謝組來推斷；盡管如此，還是觀察到了與微生物組相似的恢復(fù)情況，這一發(fā)現(xiàn)再次證實(shí)了腸道微生物組對(duì)代謝物的貢獻(xiàn)。此外，大部分微生物衍生的代謝物可能是重要的代謝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的基礎(chǔ)，再次證實(shí)了腸道微生物組對(duì)宿主代謝和腸腦軸的貢獻(xiàn)。然而對(duì)宿主反應(yīng)的更直接測量，包括宿主腸道上皮基因的表達(dá)，在人類中還無法實(shí)現(xiàn)，只能在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中進(jìn)行研究。 

結(jié)論

總之，本研究以比以往觀察更精細(xì)的時(shí)間頻率，調(diào)查了瀉藥干預(yù)后的腸道微生物組重建和回盲部微生物組在原位的相應(yīng)重建特征。首次提供了人類回盲部微生物組在組成和功能層面上的晝夜模式的直接證據(jù)。在多組學(xué)水平上對(duì)糞便和回盲腸微生物組動(dòng)態(tài)的理解，有助于理解腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)本身，以及它如何潛在地影響宿主的生理過程，包括晝夜節(jié)律。

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