首頁(yè) 資訊營(yíng)養(yǎng)與健康所發(fā)現(xiàn)SMARCA5蛋白促進(jìn)急性髓系白血病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

營(yíng)養(yǎng)與健康所發(fā)現(xiàn)SMARCA5蛋白促進(jìn)急性髓系白血病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月08日 06:59

5月21日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）上在線發(fā)表了題為SMARCA5?reprograms AKR1B1-mediated fructose metabolism to control leukemogenesis的研究論文。該研究篩選并鑒定出染色質(zhì)重塑蛋白SMARCA5介導(dǎo)急性髓系白血?。ˋML）異常染色質(zhì)可及性的產(chǎn)生，進(jìn)而通過招募DDX5/SP1促進(jìn)醛酮還原酶AKR1B1的表達(dá)以重編程內(nèi)源性果糖代謝，促進(jìn)AML的發(fā)生發(fā)展。這一成果為AML的臨床治療提供了新的干預(yù)策略。

AML是惡性程度最高的白血病亞型之一，以未分化髓系祖細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增為特征。AML臨床治療以化療為主，缺乏有效的靶向治療策略，導(dǎo)致AML病人臨床現(xiàn)狀不樂觀。因此，亟需揭示AML的發(fā)病機(jī)制并開發(fā)新型的治療策略。

為了揭示AML中異常染色質(zhì)開放性產(chǎn)生的調(diào)控分子，科研人員利用CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)重塑蛋白SMARCA5是介導(dǎo)AML中異常染色質(zhì)開放性的關(guān)鍵蛋白；綜合利用數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘、臨床病人樣本分析、條件性敲除小鼠構(gòu)建等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，SMARCA5在AML病人中高表達(dá)且與預(yù)后不良相關(guān)，SMARCA5在功能上能夠維持白血病干細(xì)胞的自我更新以促進(jìn)AML的發(fā)生發(fā)展。

為了進(jìn)一步探討SMARCA5在AML中參與的調(diào)控機(jī)制，該研究綜合利用RNA-seq、ATAC-seq、 CUT&Tag、代謝組學(xué)及代謝流等組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，SMARCA5能夠直接結(jié)合在內(nèi)源性果糖代謝關(guān)鍵酶AKR1B1的啟動(dòng)子區(qū)域，并通過其介導(dǎo)的染色質(zhì)可及性的開放招募DDX5/SP1促進(jìn)AKR1B1的表達(dá)，繼而重編程內(nèi)源性果糖代謝途徑，促進(jìn)AML的發(fā)生發(fā)展。此外，研究使用AML小鼠、AML病人細(xì)胞及AML病人來(lái)源的PDX小鼠等模型，驗(yàn)證了AKR1B1抑制劑對(duì)AML的治療產(chǎn)生效果，這對(duì)AML的臨床治療具有積極的指導(dǎo)意義和轉(zhuǎn)化前景。

該研究揭示了AML中異常染色質(zhì)可及性產(chǎn)生的分子機(jī)制及作用后果，建立了AML中異常的表觀遺傳狀態(tài)與代謝重編程之間的調(diào)控關(guān)系，深化了科學(xué)家對(duì)AML發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知，為AML的臨床治療提供了潛在的治療策略。

研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和上海市科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃等的資助，并獲得營(yíng)養(yǎng)與健康所所級(jí)公共技術(shù)中心的支持。

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