哈工大全媒體（梁英爽 陳政/文 張志鵬/圖）健康的身體需要維持血糖和血脂在生理范圍保持穩(wěn)態(tài)（Homeostasis），如果穩(wěn)態(tài)被打破，比如吃太多或肥胖，外加遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素就可能導(dǎo)致高血糖、高血脂癥、代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）等代謝性疾病的發(fā)生。目前，中國有超30%的成年人患有代謝綜合征，研究如何維持代謝穩(wěn)態(tài)以及穩(wěn)態(tài)失調(diào)導(dǎo)致代謝性疾病發(fā)生的機(jī)制非常重要。

近日，哈工大生命科學(xué)中心陳政課題組在糖脂代謝穩(wěn)態(tài)整合調(diào)控和代謝性疾病發(fā)病機(jī)制方面取得重要進(jìn)展。2月28日，研究成果以《肝臟ALKBH5通過GCGR和mTORC1信號(hào)獨(dú)立調(diào)控糖和脂穩(wěn)態(tài)》（Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independentlythrough GCGR and mTORC1 signaling）為題問鼎《科學(xué)》（Science）。

陳政課題組從RNA結(jié)合蛋白角度研究認(rèn)識(shí)代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控和代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證據(jù)提示某些RNA結(jié)合蛋白可以響應(yīng)激素和營養(yǎng)狀態(tài)變化調(diào)控糖代謝或脂代謝穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)代謝性疾病發(fā)生。課題組命名這些RNA結(jié)合蛋白為代謝相關(guān)RNA結(jié)合蛋白（Metabolism-relatedRNA-binding proteins），并提出新觀點(diǎn)，即某些代謝相關(guān)RNA結(jié)合蛋白能夠整合調(diào)控糖脂代謝穩(wěn)態(tài)，從而影響代謝性疾病的發(fā)生。

為篩選出潛在的整合調(diào)控糖脂代謝穩(wěn)態(tài)的代謝相關(guān)RNA結(jié)合蛋白，課題組建立了具有創(chuàng)新性的篩選策略，篩選出既含有PKA識(shí)別motif（RRXS/T）、又可被胰高血糖素-cAMP-PKA磷酸化、并在代謝性疾病模型db/db BKS小鼠肝臟中顯著上調(diào)的RNA結(jié)合蛋白，從而鑒定出具有潛在糖脂代謝整合調(diào)控功能的代謝相關(guān)肝臟RNA結(jié)合蛋白 ALKBH5（mRNA m6A去甲基化酶）。

課題組發(fā)現(xiàn)ALKBH5在肥胖糖尿病小鼠和病人肝臟中異常高表達(dá)，而且它響應(yīng)胰高血糖素-PKA信號(hào)，在S362發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致其從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞漿，結(jié)合Gcgr mRNA m6A修飾區(qū)域，引起m6A去甲基化，穩(wěn)定Gcgr mRNA，維持GCGR信號(hào)通路和糖代謝穩(wěn)態(tài)。S362位點(diǎn)磷酸化和去甲基化酶活在維持GCGR信號(hào)通路和糖代謝穩(wěn)態(tài)中至關(guān)重要。小鼠肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞特異Alkbh5基因敲除（Alkbh5-HKO）或S362A突變降低了GCGR表達(dá)和下游信號(hào)通路，出現(xiàn)相對低的血糖，并抵抗高脂誘導(dǎo)的高血糖和糖耐量損傷。同時(shí)，Alkbh5-HKO抵抗高脂誘導(dǎo)的代謝相關(guān)脂肪性肝病、高脂血癥和肝損傷，主要原因是PI3K-AKT-mTORC1-SREBP信號(hào)通路、脂質(zhì)合成相關(guān)蛋白（SCD1和FASN）和自由脂肪酸攝取相關(guān)蛋白CD36均明顯下調(diào)。課題組通過對32個(gè)可以激活PI3K的受體酪氨酸激酶（Receptortyrosine kinase, RTKs）進(jìn)行分析，確定EGFR表達(dá)和磷酸化的降低是Alkbh5-HKO導(dǎo)致PI3K-mTORC1信號(hào)通路下降的主要原因。在Alkbh5-HKO小鼠肝臟中回補(bǔ)EGFR，可以逆轉(zhuǎn)降低的PI3K-mTORC1信號(hào)通路，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)緩解的代謝相關(guān)脂肪性肝病和血脂表型。分子機(jī)制方面，ALKBH5以不依賴去甲基化酶活，而依賴兩個(gè)loop Q145-G152 andC231-E242特異結(jié)合Egfr增強(qiáng)子DNA，促進(jìn)Egfr轉(zhuǎn)錄，調(diào)控EGFR-PI3K-mTORC1信號(hào)通路和脂代謝穩(wěn)態(tài)。這些數(shù)據(jù)揭示ALKBH5以兩種獨(dú)立機(jī)制調(diào)控GCGR和EGFR-mTORC1信號(hào)通路，進(jìn)而整合調(diào)控糖脂代謝穩(wěn)態(tài)。

為研究肝臟ALKBH5是否可以作為治療代謝性疾病藥物靶點(diǎn)，課題組使用靶向肝臟Alkbh5 mRNA的AAV-shRNA或GalNAc偶聯(lián)修飾siRNA，發(fā)現(xiàn)它們均能很好地降低肝臟ALKBH5水平，可有效降低糖尿病小鼠（db/db小鼠）的高血糖和高脂血癥，還能緩解代謝相關(guān)脂肪性肝病。這表明，肝臟ALKBH5可能成為未來治療代謝性疾病的新藥物靶點(diǎn)。

陳政研究員為論文通訊作者。哈工大博士研究生丁凱欣、張志鵬和韓正濱副教授為論文并列第一作者。陳政課題組成員石磊、李新志、劉玉桐和李振智參與部分研究工作。研究中的蛋白質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)得到趙沖沖、王志強(qiáng)和趙一夔的幫助，蛋白結(jié)構(gòu)分析得到何元政和李明暉研究員的支持。該研究得到廣東省科學(xué)院微生物研究所謝黎煒研究員、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)崔逸峰主治醫(yī)師、北京大學(xué)陳曉偉實(shí)驗(yàn)室和復(fù)旦大學(xué)黃河實(shí)驗(yàn)室的大力支持。

該研究獲哈工大“雙一流”經(jīng)費(fèi)等項(xiàng)目資助。

哈工大生命科學(xué)中心成立于2016年，采用與國際接軌的管理和運(yùn)行機(jī)制，致力于在生命科學(xué)領(lǐng)域開展原創(chuàng)性基礎(chǔ)研究，培養(yǎng)拔尖創(chuàng)新人才。多年來，哈工大生命科學(xué)中心發(fā)揚(yáng)“甘坐冷板凳”、肯下苦功夫的作風(fēng)，始終堅(jiān)持以重大科學(xué)問題為導(dǎo)向，不追逐熱點(diǎn)、不盲目跟風(fēng)，在生命科學(xué)的基礎(chǔ)領(lǐng)域深耕，聚焦免疫學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)及生物技術(shù)等核心領(lǐng)域，開展了一系列具有國際影響力的研究工作，取得了豐碩成果。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp4120

責(zé)任編輯：梁英爽

審核：宋玲 李守斌

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