編者按：胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）藥物是治療糖尿病和肥胖癥的研發(fā)熱點(diǎn)之一，目前全球已有超過(guò)80款相關(guān)藥物或藥物組合進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，其中多肽療法仍是主流。作為醫(yī)藥創(chuàng)新賦能者，藥明康德旗下WuXi TIDES圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺(tái)，提供多種類(lèi)型的多肽，包括線性、環(huán)狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯(lián)藥物的合成服務(wù)，支持從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開(kāi)發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的各個(gè)階段，助力合作伙伴更高效地為患者提供新一代GLP-1療法。今年，多項(xiàng)研究進(jìn)一步揭示了GLP-1在減重等領(lǐng)域的作用機(jī)制，并且挖掘出具有全新靶點(diǎn)的潛力多肽分子。

GLP-1減重機(jī)制新突破

以司美格魯肽（Semaglutide）為代表的GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）是目前治療肥胖和2型糖尿病的重要藥物，其通過(guò)抑制食欲和調(diào)節(jié)代謝發(fā)揮減重作用。過(guò)往研究已知背側(cè)迷走復(fù)合體（DVC）是GLP-1受體信號(hào)的關(guān)鍵腦區(qū)，而近期《細(xì)胞-代謝》的研究進(jìn)一步找到了受影響的神經(jīng)元亞群——表達(dá)腺苷酸環(huán)化酶激活多肽1（Adcyap1）的神經(jīng)元。當(dāng)孤束核Adcyap1+神經(jīng)元被激活，小鼠的食物攝入顯著減少，這些變化主要促進(jìn)了脂肪減少，而不是瘦體重的流失。這些神經(jīng)元通過(guò)極后區(qū)中的GLP-1R神經(jīng)元間接激活，進(jìn)一步調(diào)控下游與飽腹感相關(guān)的腦區(qū)。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)靶向Adcyap1+神經(jīng)元的抗肥胖療法提供了新思路，有望在減少副作用的同時(shí)增強(qiáng)治療效果。

在司美格魯肽獲批之后，葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑替爾泊肽（tirzepatide）是另一款備受矚目的潛在療法。替爾泊肽旨在通過(guò)同時(shí)激活兩條腸促胰島素通路從而改善血糖控制，在3期臨床試驗(yàn)中顯示出顯著的減重效果。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了替爾泊肽用于肥胖或超重的成人長(zhǎng)期體重管理。

圖片來(lái)源：123RF

不久前，一篇《細(xì)胞-代謝》論文揭示了替爾泊肽在肥胖個(gè)體中誘導(dǎo)減重的潛在機(jī)制。在熱量限制的肥胖小鼠中，長(zhǎng)期的替爾泊肽治療可以提升能量消耗并有效抑制能量攝入，從而實(shí)現(xiàn)減重。同時(shí)，治療組的小鼠呼吸交換比降低，表明脂肪氧化得到了增強(qiáng)。在肥胖人群臨床試驗(yàn)中，替爾泊肽同樣增加了脂肪氧化率，并在自由進(jìn)食測(cè)試餐中降低了食欲和熱量攝入總量。根據(jù)這些臨床前及臨床結(jié)果，替爾泊肽的減重作用主要來(lái)自食欲抑制和脂肪利用增加。

此外，一篇發(fā)表于《自然-代謝》的論文揭示了替爾泊肽減重效果顯著的原因。該研究發(fā)現(xiàn)盡管GIP受體激動(dòng)劑和拮抗劑都能產(chǎn)生減肥效應(yīng)，但兩者的調(diào)控方式完全不同：GIP受體激動(dòng)劑通過(guò)大腦中的GABA神經(jīng)元直接發(fā)揮作用，完全不需要依賴GLP-1信號(hào)通路；而GIP受體拮抗劑則必須依賴GLP-1信號(hào)才能起效。而替爾泊肽作為GIP/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑，實(shí)際上通過(guò)兩條完全不同的通路觸發(fā)了減重效果，實(shí)現(xiàn)“雙管齊下”的效果，因此帶來(lái)更加可觀的減肥收益。

解鎖GLP-1藥物應(yīng)用新場(chǎng)景

GLP-1RA因其顯著的減重效果成為代謝性疾病領(lǐng)域的焦點(diǎn)，但這類(lèi)藥物的臨床價(jià)值遠(yuǎn)不止于體重管理。從心血管保護(hù)、神經(jīng)退行性疾病干預(yù)到改善外周血管功能，GLP-1RA通過(guò)多器官、多通路的調(diào)控機(jī)制展現(xiàn)出廣泛的治療潛力。今年上半年，就有多篇論文展示了其減重外突破性進(jìn)展。

發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》的一項(xiàng)研究對(duì)超過(guò)21萬(wàn)名開(kāi)始使用GLP-1RA的糖尿病患者進(jìn)行了全面分析，結(jié)果顯示使用GLP-1RA與神經(jīng)認(rèn)知疾病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，同時(shí)減少了癲癇發(fā)作、凝血功能障礙和呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，GLP-1RA顯著降低了心肌梗死、中風(fēng)和心力衰竭的發(fā)生率，提示在心血管高危人群中具有應(yīng)用價(jià)值。

除此之外，上半年還有多項(xiàng)研究解釋了GLP-1RA在心血管疾病與神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的保護(hù)作用?！蹲匀?衰老》的一篇論文借助阿爾茨海默病小鼠模型發(fā)現(xiàn)了GLP-1RA改善阿爾茨海默病病理的機(jī)制。研究顯示，GLP-1RA治療可以增強(qiáng)小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)抗炎表型，并通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路來(lái)減少淀粉樣蛋白的生成。同時(shí)，研究者還發(fā)現(xiàn)當(dāng)阿爾茨海默病患者腦脊液中淀粉樣蛋白過(guò)多時(shí)，血液中GLP-1水平往往非常低，這也間接提示了補(bǔ)充GLP-1RA的合理性。

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另一項(xiàng)《自然-醫(yī)學(xué)》研究對(duì)接受司美格魯肽的肥胖患者進(jìn)行了系統(tǒng)性的循環(huán)蛋白分析。分析結(jié)果顯示，司美格魯肽顯著下調(diào)了炎癥相關(guān)蛋白和致動(dòng)脈粥樣硬化蛋白，同時(shí)上調(diào)了脂聯(lián)素等有益代謝因子。同時(shí)，司美格魯肽使肥胖患者的血清蛋白譜更接近低心血管風(fēng)險(xiǎn)人群。這些結(jié)果說(shuō)明在減重之外，司美格魯肽具有直接的抗炎和器官保護(hù)作用。此外，《自然-醫(yī)學(xué)》一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)司美格魯肽與胰島素聯(lián)合治療時(shí)，可以提升糖尿病患者的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間。這些結(jié)論都表明GLP-1療法不僅只是局限在減重，而是對(duì)多種疾病具有潛在健康益處。

多肽分子的新機(jī)遇

除了GLP-1療法本身，科學(xué)家也在平行尋找不依賴GLP-1受體的新型減重靶點(diǎn)。這種針對(duì)不同通路的多肽聯(lián)合療法可能會(huì)進(jìn)一步提升減重效果并減輕副作用。

例如，《自然》雜志上的一項(xiàng)研究通過(guò)計(jì)算預(yù)測(cè)模型，系統(tǒng)分析了2600多種激素前體蛋白水解片段，從中篩選出具有潛在生物活性的多肽——BRINP2相關(guān)肽（BRP）。BRP并不依賴GLP-1信號(hào)通路發(fā)揮作用，而是通過(guò)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如孤束核）的FOS信號(hào)，顯著減少攝食并增加脂肪氧化。此外，BRP與GLP-1RA聯(lián)用可進(jìn)一步增強(qiáng)減重效果，提示其可能作為聯(lián)合療法的候選分子。

另一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的研究介紹了一種腸道激素PYY肽，它通過(guò)激活下丘腦的Y2受體抑制食欲。研究通過(guò)對(duì)PYY進(jìn)行氨基酸替換獲得了新分子PYY1875，延長(zhǎng)了其在體內(nèi)的半衰期。在高脂飲食肥胖小鼠中，PYY1875與GLP-RA聯(lián)用產(chǎn)生的減重效果比GLP-1RA單藥提高50%。PYY1875通過(guò)激活孤束核Y2受體神經(jīng)元，增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳入信號(hào)，與GLP-1的中樞作用形成互補(bǔ)。目前該研究已經(jīng)推動(dòng)至1期臨床試驗(yàn)，并展現(xiàn)出良好的安全性。

將不同功能的載荷與多肽偶聯(lián)，所構(gòu)成的多肽藥物偶聯(lián)物也成為產(chǎn)業(yè)興起的新熱點(diǎn)，目前已有超過(guò)30款多肽偶聯(lián)藥物入臨床開(kāi)發(fā)階段。如今，科學(xué)界也在持續(xù)探索多肽偶聯(lián)藥物的作用機(jī)制與潛在應(yīng)用。

例如，近期的一項(xiàng)《自然-代謝》研究就揭示了一種能阻斷GIP受體、同時(shí)激活GLP-1受體的多肽-抗體偶聯(lián)物實(shí)現(xiàn)體重減輕和代謝改善的神經(jīng)機(jī)制。GIP受體和GLP-1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，并調(diào)節(jié)食物攝入。研究指出，這種多肽-抗體偶聯(lián)物通過(guò)室周器官激活參與食欲調(diào)節(jié)的下游腦區(qū)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)GIP受體和GLP-1受體的信號(hào)傳導(dǎo)共同參與時(shí)，才能充分發(fā)揮減重作用。這項(xiàng)研究也表明，靶向大腦室周器官中的受體可能成為一種有前景的肥胖治療策略。

在快速發(fā)展的多肽偶聯(lián)藥物領(lǐng)域，WuXi TIDES也早有布局，配備有包括寡核苷酸、多肽、單體、配體、連接子、脂質(zhì)等在內(nèi)的“一站式”技術(shù)平臺(tái)，擁有豐富的化學(xué)合成經(jīng)驗(yàn)，可以滿足來(lái)自不同客戶、不同分子類(lèi)型、不同偶聯(lián)位置、不同載荷的差異化需求，全面助力合作伙伴更好地實(shí)現(xiàn)新藥研發(fā)夢(mèng)想。

展望未來(lái)，我們或許正站在了GLP-1療法廣闊圖景的起點(diǎn)。當(dāng)新型多肽靶點(diǎn)、聯(lián)合療法與規(guī)?；a(chǎn)能形成合力，我們將有望迎來(lái)一個(gè)代謝疾病可防可控、慢性病治療全面革新的時(shí)代。在這條探索之路上，產(chǎn)學(xué)研的協(xié)同創(chuàng)新，正讓“治愈”相關(guān)疾病的愿景一步步照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

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