微納技術(shù)指與特征尺度在微米和納米范圍上的結(jié)構(gòu)和器件相關(guān)的技術(shù)，這些肉眼看不見的結(jié)構(gòu)和器件在現(xiàn)代前沿科技中無處不在（如圖1中所示）。日常生活中離不開的手機(jī)就是微納技術(shù)的集大成者，從液晶或OLED平板顯示屏，閃存等內(nèi)部電子芯片，到陀螺儀等微機(jī)電傳感器（MEMS），高密度印刷電路板（PCB）等，它們的生產(chǎn)與制造都必須依賴微納加工技術(shù)。

圖1. 微米和納米結(jié)構(gòu)、器件與應(yīng)用

我系程鑫課題組研究方向主攻微納加工技術(shù)，其中包括超高精度（亞5納米）表面圖形化技術(shù)、適用于產(chǎn)業(yè)化的大面積低成本納米加工技術(shù)、微納3D打印技術(shù)等。課題組同時(shí)開發(fā)微納加工在半導(dǎo)體器件、納米光學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程等多個(gè)領(lǐng)域中的應(yīng)用。近年來，課題組特別在微流控芯片領(lǐng)域開展了大量創(chuàng)新性研究工作，并取得了一系列成果，相關(guān)技術(shù)已申請中國和PCT專利，部分技術(shù)已獲美國、中國發(fā)明專利授權(quán)。

納結(jié)構(gòu)的加工通常采用微電子工藝中的微納制造技術(shù)，從大的結(jié)構(gòu)或材料出發(fā)，“自上而下”（top down）地逐漸產(chǎn)生更加微小的圖案。比如平板顯示技術(shù)中的像素點(diǎn)通常在幾十到幾百微米的范圍；智能手機(jī)中感知方向的微機(jī)電陀螺儀特征尺寸在幾十到幾百微米的范圍；DVD，Blue-Ray等表面信息存儲(chǔ)單元尺寸通常在幾百個(gè)納米左右；而最新的CPU和DRAM芯片中，最小尺度在十到二十納米之間。

除傳統(tǒng)電子信息行業(yè)，因人體細(xì)胞或DNA、蛋白質(zhì)分子的大小就在微米或納米區(qū)間，微納加工技術(shù)被越來越廣泛地應(yīng)用到生命科學(xué)研究和生物醫(yī)學(xué)工程研究中。比如現(xiàn)代基因測序得益于微納加工技術(shù)，測序分析的速度和通量得到成千上萬倍的提高，使得快速和低成本的基因測序成為可能。隨著生命科學(xué)單細(xì)胞或單分子層面的研究越來越多，微納加工將在最前沿的生命科學(xué)研究中發(fā)揮不可替代的重要作用。

2017年5月，國家科技部發(fā)布《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》，加快推進(jìn)生物技術(shù)與生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展?！兑?guī)劃》提到，要重視發(fā)展蛋白質(zhì)測序技術(shù)、新型質(zhì)譜和微流控芯片技術(shù)；發(fā)展單細(xì)胞分離、基因組擴(kuò)增、轉(zhuǎn)錄組擴(kuò)增和單細(xì)胞基因組分析技術(shù)等一系列生物技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)的發(fā)展。微流控芯片技術(shù)應(yīng)用廣泛，未來在推動(dòng)以上領(lǐng)域的研究中，具有重要意義。

微流控芯片技術(shù)（Lab on a chip）是一種以微機(jī)電技術(shù)為基礎(chǔ)，以微流道網(wǎng)絡(luò)為結(jié)構(gòu)特征，輔助以微泵、微閥等微流控功能單元，通過對(duì)微流體的操縱和控制，目標(biāo)是把化學(xué)和生物等領(lǐng)域中所涉及的采樣、稀釋、進(jìn)樣、反應(yīng)、分離、檢測等基本操作單元集成到很小的芯片上，實(shí)現(xiàn)常規(guī)化學(xué)或生物實(shí)驗(yàn)室的功能。

由于微流控芯片可將多種單元技術(shù)在整體可控的微小平臺(tái)上進(jìn)行靈活組合及規(guī)模集成，它可以在幾分鐘甚至更短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行上百個(gè)樣品的同時(shí)分析，并且可以在線實(shí)現(xiàn)樣品預(yù)處理及分析全過程，從而實(shí)現(xiàn)高度集成化和自動(dòng)化。微流控芯片有著體積輕巧、使用樣品及試劑量少、反應(yīng)速度快、高通量平行處理、應(yīng)用成本低等優(yōu)點(diǎn)，近年來已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)跨生物、化學(xué)、醫(yī)學(xué)、流體、電子、材料、機(jī)械等多學(xué)科的新研究領(lǐng)域。

細(xì)胞是生命體的基本形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能單位，生物的生殖發(fā)育、遺傳、神經(jīng)活動(dòng)、疾病等重大生命現(xiàn)象的研究都要以細(xì)胞為基礎(chǔ)。傳統(tǒng)的細(xì)胞分析得到的往往是大量細(xì)胞的平均結(jié)果，忽視或掩蓋了單細(xì)胞間的個(gè)體差異。單細(xì)胞水平的研究能得到更加豐富準(zhǔn)確的信息，眾多研究成果顯示單細(xì)胞水平的分析對(duì)于分子生物學(xué)和代謝組學(xué)的研究意義重大。單細(xì)胞分析對(duì)于疾病的診斷和治療也具有十分重要的意義。

程鑫課題組建立了實(shí)現(xiàn)高通量的單細(xì)胞捕捉和配對(duì)的介電電泳(dielectrophoresis, DEP)微流控芯片平臺(tái)（圖2）。DEP芯片系統(tǒng)可以根據(jù)不同的功能需求進(jìn)行“定制化”的設(shè)計(jì)以及利用微納加工進(jìn)行制備。在單細(xì)胞捕捉和配對(duì)的操控中，DEP芯片通過改變施加電壓的頻率等條件, 能夠控制細(xì)胞受正介電電泳力作用向高電場或者受負(fù)介電電泳力作用向低電場運(yùn)動(dòng), 從而將群細(xì)胞分離，并將不同種類的單細(xì)胞配對(duì)到微腔陣列中，實(shí)現(xiàn)高通量單細(xì)胞的捕捉和配對(duì)。目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了高達(dá)80%以上的單細(xì)胞捕捉效率和70%以上的細(xì)胞配對(duì)效率。這項(xiàng)單細(xì)胞捕捉技術(shù)可以有效應(yīng)用于單細(xì)胞測序、精準(zhǔn)細(xì)胞融合、細(xì)胞-細(xì)胞相互作用等多種生命科學(xué)和生物醫(yī)藥工程研究中。

圖2. （a）課題組研發(fā)的用于單細(xì)胞捕捉及配對(duì)的微流控芯片，（b, c）芯片內(nèi)部的單元結(jié)構(gòu)和（d）單細(xì)胞“捕捉配對(duì)”結(jié)果

癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病，其中高達(dá)90%的癌癥致死原因是由癌癥的轉(zhuǎn)移引起的。組織活檢是癌癥診斷的傳統(tǒng)方法，有取樣困難、傷害大、操作復(fù)雜等缺點(diǎn)。而液體活檢技術(shù)通過提取人體血液或體液，對(duì)其中的腫瘤細(xì)胞、游離DNA或RNA等進(jìn)行分析，具有靈敏、快速、創(chuàng)傷小等特點(diǎn)，是新型腫瘤診斷技術(shù)的重要發(fā)展趨勢。其中對(duì)血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells - CTCs）進(jìn)行分離、富集、計(jì)數(shù)與分析是液體活檢癌癥診斷的重要技術(shù)手段。循環(huán)腫瘤細(xì)胞是從腫瘤原發(fā)病灶處脫落，進(jìn)入人體外周循環(huán)血的各類腫瘤細(xì)胞的統(tǒng)稱，是腫瘤開始轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，因此對(duì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的捕獲與檢測對(duì)于癌癥早期診斷、預(yù)后分析、個(gè)性化醫(yī)療、腫瘤單細(xì)胞測序等研究方向具有重要意義。目前循環(huán)腫瘤細(xì)胞液體活檢技術(shù)已在結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌診斷方面開展臨床應(yīng)用,應(yīng)用價(jià)值和市場前景巨大。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞在血液中的含量極為稀少，血液中血細(xì)胞與循環(huán)腫瘤細(xì)胞的濃度之比大于106，而癌癥早期患者每毫升血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的個(gè)數(shù)在10個(gè)以下,如何有效地分離與富集循環(huán)腫瘤細(xì)胞是當(dāng)前研究的重點(diǎn)和挑戰(zhàn)。與深圳一家醫(yī)療科技公司合作，程鑫課題組近期開發(fā)出一種多層微流控芯片，并在芯片的基礎(chǔ)上開發(fā)了循環(huán)腫瘤細(xì)胞分離系統(tǒng)（圖3）。該系統(tǒng)具有腫瘤細(xì)胞提取效率高、通量大、成本低等特點(diǎn)，并可在芯片內(nèi)實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞分離、提取、染色等多種操作。微流控芯片通過與氣壓泵、多向開關(guān)、流量計(jì)、控制器等裝置連接，可實(shí)現(xiàn)基于計(jì)算機(jī)編程的自動(dòng)化操作。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該系統(tǒng)從血液中分離循環(huán)腫瘤細(xì)胞，提取效率達(dá)80%以上，10毫升血液樣本可在90分鐘內(nèi)處理完成。

圖3. （a）課題組研發(fā)的用于循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）分選-計(jì)數(shù)的微流控芯片，（b）微流控芯片內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖，（c）芯片橫截面的掃描電子顯微鏡照片和（d）循環(huán)腫瘤細(xì)胞自動(dòng)化分離系統(tǒng)

隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的發(fā)展，微流控芯片和芯片實(shí)驗(yàn)室技術(shù)受到了越來越廣泛的關(guān)注。由于該領(lǐng)域各類生物分析的需求十分繁雜，微流控芯片和芯片實(shí)驗(yàn)室的定制化設(shè)計(jì)與制造的重要性愈發(fā)凸顯。而這種定制化設(shè)計(jì)制造的復(fù)雜性高，已成為微流控芯片推廣應(yīng)用的瓶頸。

程鑫課題組開發(fā)了一種可在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域普遍適用的數(shù)字微流控液滴中央處理器芯片平臺(tái)（圖4）（central fluid processing unit - CFPU）。利用電潤濕（electro-wetting）現(xiàn)象，有源矩陣（active-matrix）電路可以在不干涉其它液滴的情況下，通過下置電極對(duì)大型陣列中的任一液滴進(jìn)行定位，從根本上實(shí)現(xiàn)了對(duì)液滴的靈活操控，為微流控生物芯片在功能和易用性方面帶來許多突破。首先，液滴流體中央處理器芯片可作為一個(gè)通用的生物分析和生物合成平臺(tái)。改變液滴中的成分，芯片上可完成完全不同的應(yīng)用。通過有選擇地定位陣列中的電極，液滴中央處理器芯片可隨時(shí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)構(gòu)建，以完成預(yù)設(shè)應(yīng)用程序內(nèi)的特定任務(wù)，具備了非常好的通用性。其次，芯片有同時(shí)處理大量并行化學(xué)和生物反應(yīng)的能力。在有源矩陣電路的驅(qū)動(dòng)下，可以同時(shí)控制多個(gè)液滴。有源矩陣電路可輕易擴(kuò)展至數(shù)千行和列的規(guī)模，即可直接操控成千上萬個(gè)液滴。這對(duì)于大規(guī)模且復(fù)雜的生物分析任務(wù)來說，可極大的降低實(shí)驗(yàn)的人力和時(shí)間成本。

利用可靠性極強(qiáng)的有源矩陣電路技術(shù)和微流控?cái)?shù)字液滴結(jié)合, 課題組與大連化物所合作，構(gòu)建了數(shù)字液滴中央處理器芯片和由相應(yīng)硬件和軟件組成的外圍電子控制系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)多個(gè)微小液滴并行連續(xù)的精準(zhǔn)操控。芯片所具備的靈活性、簡單易用性和可重復(fù)使用性等性能，可在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)療等生物醫(yī)學(xué)研究和應(yīng)用中提供強(qiáng)大的樣本前處理能力。

圖4. 課題組與大連化物所聯(lián)合開發(fā)的數(shù)字微流控中央處理器芯片

藥物注射是醫(yī)療過程中最常用的治療手段。藥物注射器械也是醫(yī)院里最為廣泛使用的設(shè)備之一。隨著用藥種類和注射精度的要求不斷提高，對(duì)藥物注射器械也提出了更高的要求。同時(shí)，注射器械的小型化，甚至微型化，可為患者提供更為便利的體驗(yàn)，大大推廣注射器械的使用范圍。為實(shí)現(xiàn)更為精準(zhǔn)和有效的治療，注射器械的智能化也越來越受到重視。由于具備微小和輕便的特征，智能微型可穿戴注射泵芯片特別適用于野外或戰(zhàn)場等條件艱苦環(huán)境下對(duì)傷員或患者的救治。

程鑫課題組近期開發(fā)成功硬幣大小的微流控泵芯片，并在泵芯片的基礎(chǔ)上和上海一家健康科技企業(yè)聯(lián)合開發(fā)智能微型藥物注射器械（圖5）。通過采用先進(jìn)的微流控泵芯片設(shè)計(jì)，結(jié)合智能電路控制系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)火柴盒大小的微型智能化藥物注射系統(tǒng)。整個(gè)注射器械重量不超過20克，超輕便，可貼附于患者或傷者的手臂或身上，特別適合長時(shí)間持續(xù)使用，不影響使用者的日?；顒?dòng)。通過藍(lán)牙與手持終端設(shè)備相連，實(shí)現(xiàn)了定制化的藥物注射模式，達(dá)到精準(zhǔn)和高效的治療效果。因微流控泵芯片注射系統(tǒng)特別適用于長時(shí)間緩慢注射激素和止痛劑等體內(nèi)快速代謝的藥物，它的成功開發(fā)將在糖尿病等慢性病治療或疼痛管理中發(fā)揮重要的作用。這類超輕便注射器械同樣適用于醫(yī)院或家庭使用，具備軍民兩用的特點(diǎn)，有技術(shù)推廣潛力。通過雙方合作，課題組已完成胰島素泵工程樣機(jī)，體積是市場上主流胰島素泵體積的二分之一，且規(guī)?；a(chǎn)成本大大低于市場主流胰島素泵，相信它會(huì)有很好的應(yīng)用前景。

圖5. （a）抽液工作狀態(tài)中的微流控泵芯片，（b）泵芯片驅(qū)動(dòng)電路板原型，（c）超級(jí)便攜式胰島素注射泵和（d）組合泵

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